根據歐盟2010與2011年出版的報告，歐洲國家正面臨一系列的重大社會性挑戰，包括經濟成長、就業指標、國家競爭力、社會凝聚、多元社會所帶來的文化與教育衝擊、永續性、環境保護、人口變遷、移民與融合、生活品質，乃至全球性的互賴互動等課題。

為了因應這些重大挑戰，「穿領域」（trans-disciplinarity，另譯「跨科際」）的概念與實踐，在21世紀逐日受到各國政府的重視，例如歐盟和英國的研究贊助單位近年來都不斷在推動「知識轉移（Knowledge Transfer）」，也就是講求橫跨數個研究領域，並在研究流程中──無論是作業前、中、後期──必須加強國際與社會面向的思考及校園內外的互動，以期深化學術研究對社會的貢獻與影響力；在教學方面，威爾斯的老牌大學亞伯（University of Aberystwyth）也創設了「食物與水安全（Food and Water Security）」碩士課程，結合國際政治、生物、環境及地理學家共同授課。此ㄧ思潮及行動恰與台灣教育部在2012年透過【科學人文跨科際】計畫所積極推動的工作互相印證，該計畫總辦公室標榜：

「跨科際的理念重在強調面對及時、重大、或關鍵的社會或國際議題及問題，必須由不同的觀點、社群成員、專業學門及跨領域研究來共同探究、認識問題及彼此的角色，共謀處理或解決之道。……跨科際教育正是針對此訴求進行人才培育。……人文、科學的跨科際教育，可以議題或問題解決導向的實作課程及行動研究實施人才培育，同時打造面對在地及全球性重要課題或問題的實習平台。」

此外，國科會自2006年起提倡的【台灣科普傳播事業催生計畫】，顯然也充滿了「知識轉移」的精神，結合產官學的能量，致力提升全民科學素養，希望在台灣打造出一個欣欣向榮的科學傳播產業，進而邁向國際市場。

無論是【科學人文跨科際】或是【台灣科普傳播事業催生計畫】，都和前英國首相布朗（Gordon Brown）的呼籲有諸多謀合之處，他說：「今天我們所面對的許多挑戰都是國際性的問題──無論氣候變遷或對抗疾病──全球性的問題需要全球性的對策……，因此我們必須在國際性的政策制定與外交斡旋中，為科學創造新的定位，將科學放在進步性國際議程的核心位置。」

布朗的政策性談話在國際外交領域激發了「科學外交」的熱烈討論，在英國媒體圈裡則帶來了一陣「科學傳播」的熱潮，首先是英國科學界的權威組織皇家學會（The Royal Society），在2010年初提出一份紅皮書，指出「科學外交」雖仍屬抽象、流動性的概念，卻可幫助科學（science）、技術（technology）和創新研發（innovation）在三個政策領域裡發揮有效的功能：第一、為國際政策目標的制訂提出相關的科學建言（亦即科學在外交中所扮演的角色，science in diplomacy）；第二、促進國際性的科學合作（亦即為科學而外交，diplomacy for science）；第三、透過在科學領域裡的跨國合作，改善國與國之間的國際關係（亦即為外交而科學，science for diplomacy）。

其次，當諾貝爾得主奈爾斯（Paul Nurse）在2010年底接任皇家學會會長後，他也開始鼓吹「科學傳播」的重要性，積極鼓勵科學家學習和外界溝通的技巧，甚至親自現身說法，為英國廣播公司BBC的招牌科學節目系列【地平線】(Horizon)，製作了一個探討科學與社會關係的專題，從氣候科學在國際政治與美國社會引發的爭議切入，試圖了解為什麼現代人對科學及科學家的信任度似乎每況愈下？又有什麼解決方案可供參考？

奈爾斯表示，氣候變遷不僅對環境生態，也對政治、經濟和社會都有重大影響，因此氣候科學會製造出兩極化的公眾輿論，可謂預料中事，但當無數高質量的科學證據一再向我捫揭示全球暖化現象及環境的變遷，可是卻仍有將近一半的美國民眾與超過三分之一的英國人不願相信氣候科學家的研究方法，甚至質疑他們的學術操守時，我們便不得不開始正視氣候科學和社會大眾之間那道難以跨越的鴻溝。奈爾斯認為，氣候變遷是在為人類將來的冒險做預測，但經濟成長卻是每個人立即面對的切身問題，因此當政治人物或是一個社會群體選擇忽略未來的難關，以便繼續執行既定決策並維持生活現狀時，他們自然會從其他角度來解讀、進而挑戰科學事實，以便將他們的決定合理化。換句話說，科學和社會之間的差距，往往不只是科學知識，更是教育和觀念溝通的問題。

奈爾斯的論述不僅肯定了「知識轉移」的價值，也再度證實了科學／人文／社會之間的息息相關，以及傳播／溝通在現代社會架構下所扮演的關鍵性角色，足見台灣從在地出發衍生而來的「跨科際」想法，實與英國和歐洲的國際脈動若合符節，而BBC和英國學術贊助單位AHRC共同合作產製節目的做法，也和國科會的【台灣科普傳播事業催生計畫】有不少雷同的地方。

BBC和AHRC的合作迄今已進入第三屆，起步可以說比台灣的【傳播事業催生計畫】晚得多，規模也比較小，但成效卻頗有可觀，著眼點是要每年找出十位新時代的思想家，把他們創新的研究和先進的思考推廣給社會大眾，讓獲獎的學者們有機會和BBC發展他們的節目構想（但是否製播節目的決定權，最終仍掌握在BBC手上），此外，這些獲獎者也將能定期獲邀上不同的節目接受訪問。

舉例來說，今年的獲獎人之一狄倫（Sarah Dillon）是當代文學博士，她的研究計畫【科學家讀些什麼？】，想要了解小說對科學家的日常工作究竟有無影響，結果發現有些科學家認為讀小說能幫他們寫出比較好的研究報告，或使他們對社會議題與質性研究產生較高的同理心，另外也有科學家坦承從小說虛構的科學家角色受到啟發，或從科幻小說裡獲得某些實驗靈感；亞洲歷史學家哈爾汀（Christopher Harding）從印度和日本的實證資料中，檢驗宗教和心理學的關係，特別是冥想、靜坐在心理治療上的應用；國際政治學家史坦菲爾德（Rebecca Steinfeld），則把研究焦點放在以色列的生殖學政治上，探討猶太人對避孕和體外人工受精的態度，以及背後的各種政治與政策意涵。這些獲獎的專家學者們，首先將在BBC第三廣播電台的【晚波】（Night Waves）系列節目中分別發表他們的論點，並會在該電台每年十月舉辦的【自由思想節】（Free Thinking Festival of Ideas）活動中，與現場觀眾做即席問答，同時獲獎人們也將有機會在BBC把他們的構想製成小短片，且討論發展電視節目的可行性。

綜上所述，我認為台灣與國際在「穿領域／跨科際科學傳播」的理念與實踐上，顯然有著密切的接軌，使進一步的比較性研究成為可能，也更具有截長補短的意義，一方面來自台灣的經驗與素材將能更加充實此一研究領域的文化視野與實證數據，二方面參照歐盟與英國的模式，或許也將使我們更進一步看見自己的盲點，從而找到突破的契機。

參考資料： 

• European Association of Research and Technology Organizations (EARTO) (January 2011), “EARTO Position on the Next Generation of European Union Research and Innovation Programmes”.
• European Commission C(2010)4900 of 19 July 2010, “FP7 Cooperation Work Programme: Socio-Economic Sciences and the Humanities”
• Paul Nurse (26 January 2011), Horizon: Science under Attack. BBC2 (documentary)
• Matthew Reisz (6 June 2013), “Fresh crop of thinkers take great notions to the nation”, Times Higher Education, p.16
• The Royal Society (January 2010), New Frontiers in Science Diplomacy: Navigating the Changing Balance of Power, The Royal Society Report
• 關尚仁、楊麗玲，《科學傳播發展研究二：科學傳播在台灣》，台灣科普傳播事業催生計畫統籌與協調中心，2011年
• 科學人文跨科際計畫總辦公室，〈計畫介紹〉，跨科際對話平台。
• 蔡明燁，〈國際性科學傳播與軟實力〉，2012年1月17日
• 蔡明燁，〈英國大學的知識轉移與社會影響力〉，2012年4月20日

原刊載於東西交叉口 及 跨科際閱讀

本文轉載自中央研究院研之有物，泛科學為宣傳推廣執行單位。

• 採訪撰文／寒波
• 美術設計／林洵安

為何新冠病毒突變之後傳染力更強？

COVID-19 至今仍深深影響全人類，新冠病毒持續演化，例如曾經造成臺灣大規模社區感染的 Alpha 變異株、傳染力更強的 Delta 變異株，近期出現的 Omicron 變異株等，它們逃避免疫系統的能力都不一樣，關鍵就在不同的棘蛋白（spike protein）結構。「研之有物」專訪中央研究院生物化學研究所徐尚德副研究員，他的團隊陸續解析各種新冠病毒變異株的棘蛋白結構，不但能釐清新的突變帶來的威脅，後續也可作為研發人造抗體的指引。

解析新型冠狀病毒棘蛋白

COVID-19 的病原體是一種冠狀病毒，和 SARS 病毒是近親，正式命名為 SARS-CoV-2，中文常稱作新型冠狀病毒。為了知道病毒如何感染人體細胞，以及如何逃避免疫系統的辨識，我們需要進一步瞭解冠狀病毒表面的棘蛋白結構。

結構為什麼重要？因為結構會影響蛋白質功能。蛋白質是由不同的氨基酸所組成的長鏈，實際作用時會摺疊形成特別立體結構，而冠狀病毒的蛋白質中，又以棘蛋白最為關鍵。

徐尚德強調，棘蛋白是冠狀病毒暴露在表面的蛋白質之一，絕大多數被感染者的免疫系統所產生的抗體都是辨識棘蛋白。因此現今臨床使用的蛋白質次單元疫苗、腺病毒疫苗以及 mRNA 疫苗，都是以棘蛋白為基礎來研發。

Cryo-EM 讓蛋白質結構無所遁形

工欲善其事，必先利其器。解析蛋白質結構的方法很多，早期的 X 光晶體繞射（X-ray diffraction），就像將影片定格截圖，但不一定為蛋白質實際作用的狀態。

再來是核磁共振（Nuclear Magnetic Resonanc，簡稱 NMR），這是徐尚德留學深造時的專業，可以重現蛋白質在水溶液中的結構及動態，更接近實際作用的形態，可惜不適合分子量較大的分子。

目前結構生物學最具潛力的新技術是：冷凍電子顯微鏡（Cryogenic Electron Microscopy，簡稱 Cryo-EM），Cryo-EM 可以拍出原子尺度下高解析度的三維結構，此技術於 2017 年獲得諾貝爾化學獎。中研院則於 2018 年開始添購 Cryo-EM 設備，而 Cryo-EM 正是徐尚德用來解析棘蛋白結構的主要利器！

在 COVID-19 疫情爆發初期（2020 年 1 月），徐尚德就率先啟動新冠病毒的結構分析，當時他的研究團隊剛好已分析過感染貓科動物的冠狀病毒，對於解析棘蛋白結構有一定經驗，可說是贏得先機。

具體來說，如何用 Cryo-EM 解析新冠病毒的棘蛋白結構？

首先要大量培養新冠病毒、再分離、純化得到棘蛋白。接下來，將大量蛋白質樣本鋪成薄薄一層液體，之後以 -190℃ 急速冷凍，讓蛋白質分子保持凍結前的形態，最後用程式重建棘蛋白的三維影像。徐尚德譬喻，就像一匹馬在高速移動時，連續拍攝許多照片，再將照片疊加起來，重建馬的形狀。

棘蛋白的體積已經算大，假如又與其他蛋白質結合，體積將會更大。能解析如此龐大結構為 Cryo-EM 一大優點，但是也會創造很大的資料量。徐尚德強調，用 Cryo-EM 分析蛋白質結構不只做實驗，也要協調資料處理等疑難雜症。

關鍵 D614G 突變，讓新冠病毒棘蛋白穩定性大增

儘管已有貓冠狀病毒的經驗，徐尚德研究團隊初期仍經歷一陣摸索，一大困難在於，做實驗時發現不少棘蛋白壞掉，不再保持原本的結構。

這是因為一般取得蛋白質樣本後會置於 4°C 冷藏，但 4°C 其實不適合保存棘蛋白。接著徐尚德細心觀察到，具備 D614G 突變的棘蛋白，保存期限竟然比沒突變的棘蛋白要長，可以從 1 天增加到至少 1 週。

什麼是 D614G 突變呢？武漢爆發 COVID-19 疫情的初版新冠病毒，其棘蛋白全長超過 1200 個胺基酸，D614G 突變的意思就是：第 614 號氨基酸由天門冬胺酸（aspartic acid，縮寫為 D）變成甘胺酸（glycine，縮寫為 G）。

D614G 突變誕生後，存在感持續上升，2020 年 6 月時已經成為全世界的主流，隨後新冠病毒 Alpha、Delta 等變異株，皆建立於 D614G 的基礎上。

儘管序列僅有微小差異，許多證據指出 D614G 突變會增加新冠病毒的傳染力。有趣的是，它也能大幅增加棘蛋白在體外的穩定性。因此在研究用途上，變種病毒的棘蛋白反而容易保存，徐尚德更指出，對抗變種病毒的蛋白質次單元疫苗（subunit vaccine）穩定性也會增加。

新冠病毒棘蛋白的「三隻爪子」：受器結合區域

徐尚德參與的一系列新冠病毒結構研究，除了棘蛋白本身，還包含棘蛋白與細胞受器 ACE2 的結合、棘蛋白和人造抗體的結合。

既然要解析結構，儀器「解析度」能看清楚多小的尺度就很重要！蛋白質結構學的常見單位是 Å（10^-10 公尺），原子與原子間的距離約為 2 Å，Cryo-EM 的極限將近 1 Å，不過棘蛋白大約到 3 Å 便足以重建立體結構。

冠狀病毒如何感染宿主細胞，和結構又有什麼關係？棘蛋白位於冠狀病毒的表面，直接接觸宿主細胞受器 ACE2 的部分，稱為受器結合區域（receptor binding domain，簡稱 RBD），結構可能展現「向上」（RBD-up）或是「向下」（RBD-down）的狀態。向下，RBD 便不會接觸宿主細胞的受器，缺乏感染能力，；向上，RBD 方能結合受器，引發後續入侵。

新冠病毒表面的棘蛋白有「三隻爪子」（3 RBD），RBD 有可能同時向上（3 RBD-up），也可能只有 1～2 個向上，結構會影響病毒的感染能力。更詳細地說，棘蛋白某些胺基酸位置的差異，會影響結構的開放與封閉程度。

棘蛋白向上或向下是動態的，假如能保持穩定性，延長向上的時間，也有助於新冠病毒的感染。這正是徐尚德一系列研究下來，實際觀察到不同品系的變化。

一網打盡所有高關注變異株的結構變化

和武漢最初的新冠病毒相比，D614G 突變帶來什麼改變呢？簡單說：棘蛋白向上的比例增加了，導致整個結構變得更加開放，增加新冠病毒對宿主受器的親合力（affinity）。

以 D614G 為基礎，接下來又獨立衍生出數款品系，皆具備多個突變，傳染力、抵抗力更強 。影響最大的是首先於英國現身的 Alpha（B.1.1.7）、南非的 Beta（B.1.351）、巴西的 Gamma（P.1），以及更晚幾個月後，於印度誕生的 Kappa（B.167.1）與 Delta（B.167.2）。Alpha 一度於世界廣傳，導致包括臺灣在內的嚴重疫情，不過隨後不敵優勢更大的 Delta。

對於上述品系，徐尚德率隊一網打盡。 Alpha 的棘蛋白結構解析已經發表於 《自然－結構與分子生物學》（Nature Structural & Molecular Biology）期刊，其餘新冠病毒變異株的論文仍在等待審查，目前能在預印網站 bioRxiv 看到，該研究一次報告 38 個 Cryo-EM 結構，刷新紀錄。

Alpha 變異株的 RBD 向上結構穩定

一度入侵台灣造成社區大規模感染的 Alpha 株有何優勢？其棘蛋白除了 D614G，還多出 8 處胺基酸突變，徐尚德發現 N501Y（天門冬酰胺變成酪胺酸）、A570D（丙胺酸變成天門冬胺酸）的影響相當關鍵。

直覺地想，棘蛋白的外層結構才會與受器接觸影響傳染力，立體結構中第 570 號胺基酸的位置比較裡面，乍看並不要緊。但是徐尚德敏銳地捕捉到，A570D 突變會改變局部的空間關係，令「RBD 向上」的結構更加穩定。徐尚德形容為「腳踏板」（pedal-bin）── A570D 突變的效果就像踩著垃圾桶的腳踏板，讓桶蓋（也就是 RBD）穩定保持開啟。

事實上，棘蛋白總體向上的比例，Alpha 還比單純的 D614G 突變株更少，不過 A570D 增進的穩定性似乎優勢更大。研究團隊製作缺乏 A570D 突變的人造模擬病毒，嘗試體外感染人類細胞，發現感染力明顯減少，證實 A570D 突變頗有貢獻。

Alpha 變異株的棘蛋白親近宿主細胞，干擾抗體作用

另一個重要突變是 N501Y，不只 Alpha 有，Beta 等許多品系也有，Delta 則無。N501Y 在眾多品系獨立誕生，似乎為趨同演化所致。N501Y 能為病毒帶來哪些優勢？

第 501 號胺基酸位於棘蛋白表面，會直接與宿主受器 ACE2 結合。此一位置變成酪胺酸（tyrosine，縮寫為 Y）後，和受器的 Y41 兩個酪胺酸之間，容易形成苯環和苯環的「π–π stacking」鍵結，從而大幅提升棘蛋白對細胞的親合力。

另一方面，N501Y 突變也會干擾抗體的作用。中研院細胞與個體生物學研究所的吳漢忠特聘研究員，率隊研發一批針對棘蛋白的人造抗體，測試發現有一款抗體 chAb25 對 D614G 突變株相當有效，但是對 Alpha 株無能為力。徐尚德由結構分析發現：N501Y 改變了棘蛋白表面的形狀，讓抗體 chAb25 無法附著。

好消息是，另外有兩款抗體 chAb15、chAb45，依然能有效對抗 Alpha 病毒，不受 N501Y 影響。這兩款抗體會附著在棘蛋白 RBD 的邊緣，避免棘蛋白和宿主細胞接觸。而且抗體 chAb15、chAb45 會各占一方，可以同時使用，多面協同打擊病毒。

棘蛋白結構不只胺基酸，還要注意表面的醣

有了 Alpha 的經驗，接下來分析 Beta、Gamma、Kappa、Delta 便順手很多。這批新冠病毒的棘蛋白變化多端，但是「RBD 向上」的整體比例皆超過 Alpha 和 D614G 突變株，可見適應上各有巧妙。徐尚德也發現，要釐清棘蛋白的結構，不能只關心蛋白質，還要考慮棘蛋白表面的醣基化（glycosylation）修飾。

蛋白質在完工後，某些胺基酸還能加上各種醣基。病毒蛋白質表面的醣基可以作為防護罩，干擾抗體和免疫系統的辨識。醣基化修飾就像替病毒訂作一套迷彩外衣，不同變異株的情況都不一樣，假如醣基化的位置和數量，由於突變而改變，便有可能影響立體結構，有助於它們閃躲抗體。例如和武漢原版新冠病毒相比，Delta 株棘蛋白少了一個醣化修飾，Gamma 株棘蛋白則多了兩處醣化。

還好從結構看來，並沒有任何突變組合能完美逃避抗體。例如由美國的雷傑納榮製藥公司（Regeneron）製作並通過緊急使用授權的抗體；以及中研院吳漢忠率隊研發，有望投入實用的多款人造抗體，對變異品系依然有效。這場人類與病毒的長期抗戰中，同時使用多款抗體的「雞尾酒」療法，仍然是可行的醫療方案。

回顧將近兩年來的研究之路，徐尚德表示：時間壓力真的非常大！COVID-19 疫情爆發後，全世界投入相關研究的專家眾多，只要稍有遲疑，便會落在競爭者後頭。但是即使跑在最前端的研究者，也只能苦苦追趕病毒演化的速度，一篇論文還在審查時，現實世界的疫情已經邁向全新局面。

人類要贏得勝利，必需全方面認識病毒，而結構無疑是相當重要的一環。