記憶負荷越重 吃的口味越重

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

黃瓜 CONCOMBRE

黃瓜可以只做成冷盤沙拉，也能在鹽水、英式醃菜中展現出多種滋味，甚至可以煮成配菜。它的滋味比看起來的要複雜許多：很明顯它有綠質及強烈的葉綠素滋味，但也有碘和奶油味。沒有交集的兩個世界，讓這種蔬菜能往兩種滋味方向去發揮！

正確切削黃瓜：善用皮與苦味的微妙平衡

黃瓜外皮呈綠色並略帶苦味，想當然爾也有葉綠素滋味⋯⋯我們去皮不是為了美觀，而是要除掉這種苦味。又或者，我們可以刻意保留全部或部分黃瓜皮，對這有點侵略性的味道做進一步運用。經過斟酌的苦味能帶來無可否認的餘韻，也讓這種蔬菜含水量相當高的芳香特性變得複雜。薄荷、蒔蘿、青蘋果等「綠色」食材會凸顯出黃瓜的清新。

籽肉的碘香秘密：黃瓜與海鮮、乳製品是絕配

為何把黃瓜的果肉跟籽吃進嘴裡時，能感受到碘味和奶油味呢？答案是因為醛類^*1，存在於麵包皮和多種油裡。出乎意料的是，黃瓜能跟海藻、牡蠣、麵包和奶油做組合。為了發揮這些香氣，我們不妨將乳酸化合物（芒果、荔枝等）搭配帶乳香的乳狀食物（如希臘優格，這解釋了希臘沙拉醬﹝Tzatziki﹞^*2 之所以成功的原因。或是藍紋乳酪、昂貝爾藍紋乳酪﹝Fourme d’Ambert﹞、馬斯卡彭乳酪也可以），以及一些像孔德里約（Condrieu）這樣帶奶油香味的酒。有了黃瓜內部的果肉跟籽，這些組合就保證成功。

*1：主要為 (E,z)-2,6- 壬烯醛、2-壬烯醛（non-2-énal）。

*2：譯注：以希臘優格和黃瓜碎粒為主要材料的沙拉。

來試試吧！甘納許巧克力黃瓜

• 準備甘納許：煮滾 300 毫升的水，加入 1 克洋菜粉，離火並倒進 150 克的黑巧克力碎片攪打混合，再倒進容器裡約 1 公分高度，隨後放進冰箱至少一小時。
• 準備黃瓜：將黃瓜（用果汁機）榨成汁。提取 150 毫升，取其中一半與 1 克洋菜粉和一茶匙糖一起煮沸。離火，將剩下的另一半加進去，放涼後小心地倒在巧克力甘納許上（約 0.5 公分高），然後放進冰箱。
• 擺盤：切成固定長度（約 6 公分長，1.5 公分寬）。可和黑巧克力圓脆片（Tuiles）一起食用。

不同變化：富含葉綠素的活力蔬果汁

選擇未處理過的小黃瓜，連皮榨汁，增強青綠及微苦滋味。這種富含葉綠素的果汁可以調味油醋汁、雞尾酒（琴酒等）和西班牙冷湯。可以將果汁冷凍在冰塊盒裡供多次使用。

——本文摘自 拉斐爾．歐蒙（Raphaël Haumont）、提耶里．馬克思（Thierry
Marx），《料理滋味創意地圖：法國材料物理化學專家聯手米其林主廚，15種香調、80種常見蔬果食材的氣味因子，探索 1,500 種創新風味搭配！》，2024 年 8 月，積木文化，未經同意請勿轉載。

水蜜桃配杏桃、草莓配覆盆子、香草配巧克力或巧克力配椰子，這些經典搭配你覺得如何？那榛果配巧克力、開心果配覆盆子、檸檬配羅勒呢？面對上述搭配，手作職人和食品加工製造商只會發表「大家還沒有準備好吃別的東西」、「如果我們做點不一樣的東西，銷售量就會不好」之類的意見。真的是這樣嗎？這個美麗的世界裡明明存在著幾百種不同的氣味，為何美食界就只滿足於那幾十種呢？當我們瞭解每一種蔬果、每一塊巧克力、每一樣香料都含有幾百種味道和氣味分子後，就會明白，我們錯過的可是不計其數的搭配可能！

氣味分子的秘密：從香草到薄荷的驚人連結

食物配對（foodpairing）是以化學為依據的食材搭配研究，其核心想法是把「擁有越多共同分子」的食物搭配在一起。此理論奠定在紮實的生理面根基上：人們感知到的味道，是透過味覺接收器的化學活化作用進而做出的解讀，若兩種食物的分子組成類似，就會對接收器產生相似的作用。

實際作法如下。首先，我們利用分子分離技術（例如：層析法、光譜測定法等）針對「人對滋味的感知」進行系統分析，進而獲得食物的「分子身分證」。這部分的困難之處，在於要檢測出微量存在的分子，不過數據資料庫也隨著分析設備的進步而擴增當中。

在比較來自印度洋和大溪地的香莢蘭（planifolia）或中美洲的大花香莢蘭（pompona）時，所有香草莢都呈現出很強的「香草醛」（vanilline）訊號。然而，把香草概括成香草醛——更糟的是，把香草醛概括成一種產業用的廉價合成分子「乙基香草醛」（éthylvanillne）——實在過於簡化。事實上，香草家族彼此間所有味道與氣味（甜、水果、花卉、酚類、煙草、甘草、茴香等香氣）的微妙之處，都是由低強度分子訊號所產生的；這些訊號有時很難被偵測或鑑定出來，但卻蘊藏著濃郁芳香，以及「波本香草」、「大溪地香草」等的專屬標記。

許多研究結果使我們能確定大部分食物中的活性分子，像是維生素、礦物鹽和微量元素、味道分子、氣味分子、糖、蛋白質、脂肪物質等。全球研究者也分析了烹煮帶來的影響。我們根據這些研究成果，集各式香氣分子特色繪製圖譜，並以此為基礎開創出新搭配。

我們也從香水、化粧品和葡萄酒領域中擷取靈感。在香水產業，順 -3- 己烯醇（cis-3-hexen-1-ol，又稱葉醇）已被認為是葉綠素新鮮度的標記，而 1,5- 環二烯（1,5-octadiene）則是下層植被和蘑菇的標記；我們將它們歸類進幾項風味類別裡（果香、綠質、脂肪等），定出了「參考分子」。

其他還有像是羅勒、藍莓、黑醋栗或百香果中都存在桉油醇（1,8-cinéol）與辛醇（1-octanol），而黑醋栗、草莓、芭樂、百香果和哈密瓜則都含有丁酸乙酯。草莓－羅勒－黑醋栗、草莓－百香果、黑醋栗－黑莓－羅勒或哈密瓜－百香果－芭樂的組合，就是出於這種「自然而然」的前提。有些食物也扮演著「媒合者」的角色，以薄荷為例：如果說巧克力跟薄荷、黃瓜與薄荷都搭得起來，那麼何不試試巧克力配黃瓜？我們已經試過囉，結果非常搭！（請見第82頁）

我們能在料理中做什麼呢？

說得清楚些：食物配對並不是要去預測新的「食譜」，而是新的「搭配可能」。雖然無法保證這些新組合真的都適合品嘗，但絕對值得一試，而廚師也得發揮他所有的技藝，把可能的組合變成美味佳餚。前面也提到，我們感受到的味覺解讀主要來自食物分子與接受器的結合，卻並非僅止於此。嘴唇、舌頭、上顎等在整體感知中也扮演重要角色，最後則是在味覺上是否產生情緒感受。因此，廚師在食物質地上所下的功夫，得和對滋味的用心一樣多，多方嘗試如鬆脆、柔軟、鮮嫩、凝膠狀、融化的、冷的、溫的、熱的等不同條件。

這本書裡提供所謂的「三元素組合」，但你可以自由將其中兩兩一組做搭配，或藉由其他調性接近的食材讓組合更多元。例如，當提到蒔蘿（又稱小茴香）時，你可以用茴香、茴芹（又稱大茴香）、孜然或所有其他具綠質／茴香味的產品代替。在三元素組合裡，我們常提供兩種主要食材，以及第三種可以被當成調味品或「加分潤飾」的選項；後者會讓餐點滋味演變出新方向。如果食物在配對上可以透過相似性發揮，做到酸味＋酸味、綠蔬＋綠蔬、油脂香氣＋油脂香氣等組合，那麼在烹飪時，藉由把具揮發性及更為濃郁的香氣搭在一起，重新取得平衡便很重要。

味覺上的私密性：蔬果結構與被隔絕的香氣

準備食物、切割食物、選擇某個部位來食用及烹煮⋯⋯這些不僅只是料理美學的問題，有時確實是出於味道才做出的選擇，而且還希望能加強某一種芳香氣味，將它從另一種氣味中隔絕出來。藍莓、無花果或小蕪菁從上到下／從中間到外圍都有一種「獨特」味道，黃瓜或韭蔥就沒有這種特性。韭蔥的綠色部位（綠質草本香）和白色部位（綠質豆科植蔬氣息）非常不同，黃瓜的皮（綠質草本香）和果肉（柑橘香）也不一樣，而果肉本身更不同於黃瓜的「籽」（碘味）。

我們選擇藉由揭開這些食物的各種芳香面向來剖析這些食物，讓你可以在滋味上搭配出最佳組合，並且創造前所未有的協調感。

遠離韭蔥佐油醋汁，讓我們試一試白色部位的韭蔥佐開心果油，或是以綠色部位的韭蔥配百香果吧！

——本文摘自 拉斐爾．歐蒙（Raphaël Haumont）、提耶里．馬克思（Thierry
Marx），《料理滋味創意地圖：法國材料物理化學專家聯手米其林主廚，15種香調、80種常見蔬果食材的氣味因子，探索 1,500 種創新風味搭配！》，2024 年 8 月，積木文化，未經同意請勿轉載。