安慰劑效應不存在嗎？

有人在討論大麻合法化，那迷幻蘑菇呢？

迷幻蘑菇這個吃了會 chill 的酷東西在國內歸屬於第二級毒品，但全世界用這玩意兒的人可不少。

它不只會出現在墨西哥的通靈體驗，神經科學家也認為它可以用來研究大腦；精神科醫師想看看它對精神疾病的療效；甚至連專門查禁毒品的 CIA，都曾經想要「利用利用」這個好東西！ 迷幻蘑菇有多神奇？裡頭的「裸蓋菇素」除了讓你 chill，還有哪些神奇效果？

人類使用迷幻蘑菇已經九千年了？

九千年前就有人在吃迷幻蘑菇？

有歷史學家認為，這類致幻菇早在距今九千年前，就已經是北非原住民愛不釋手的好物，他們甚至還把菇菇們刻到岩畫裡。中美洲則有阿茲特克人當嗑菇代表，嗑的是一種名叫⋯⋯teonanácatl 的東西。我也不會念，反正大概是「眾神之肉」的意思。如今我們知道，當時他們使用的就是墨西哥裸蓋菇。當時人們認為用了它，就可以和神明溝通無礙了。

1950 年有人驗證了這件事，真菌學家高登・沃森為了更瞭解墨西哥裸蓋菇的神奇之處，來到墨西哥南部的瓦哈卡州，見證馬薩特克民族的薩滿儀式。之後，沃森的好友亞伯特・霍夫曼從這些墨西哥帶回的菇中，成功萃取出「裸蓋菇素」和「脫磷酸裸蓋菇素」。他們將藥丸送回瓦哈卡，交到了負責執行秘密儀式的巫師莎賓娜手中。¹ 看到莎賓娜親自服下這顆「仙丹」後回報的體驗，霍夫曼等人大喊「警察杯杯就是它」（逼）——看來古老儀式的通靈效果，八九不離十就是裸蓋菇素在那邊作怪。

不只通靈巫師，連 CIA 也想好好利用迷幻蘑菇！

裸蓋菇素的研究引起了美國中央情報局 CIA 的注意，不過不是因為什麼違法亂紀的問題，而是他們⋯⋯也想「瞭解更多」！1950年代 CIA 有項名為 MK-Ultra ² 的精神控制計畫，希望找到一些可以作為吐真劑、審訊和行為操縱工具的潛力藥物。他們的實驗藥物包括裸蓋菇素、迷幻藥 LSD、嗎啡、海洛因、一種萃取自仙人掌的致幻劑麥斯卡林等，並在監獄、醫院、學校，甚至從巧立名目的慈善基金會裡招募試驗對象。³

結果不試不知道，一試嚇一跳，裸蓋菇素的幻境令許多人為之瘋狂。據傳，曾參與這項實驗的美國歌手羅伯特・亨特曾經這樣點評這個奇幻旅程：「看在上帝的份上，請允許我保持精神錯亂吧。」雖然如此，MK-Ultra 計畫後來還是受到負評居多，畢竟這當中許多藥物都有危害健康的可能性，違反了法律裡的知情同意權之外，也踩了人道底線。

除了被強迫食用，很多人也「自願」嗑菇？

1960 年代的哈佛大學心理學家蒂莫西・利禮，就在經歷過致幻菇帶來的深刻體驗後，馬上回到哈佛建立「裸蓋菇素計畫」，利用實驗室製作的裸蓋菇素，與團隊夥伴在美國麻州一棟豪宅的客廳裡集體嗑菇。

利禮不只邀請當時主要的宗教研究者休斯頓・史密斯，以及英國作家奧爾德斯・赫胥黎加入，還前後找來了超過兩百位的受試學生。後來有大半的參與者認為，這不僅是一趟愉快的旅程，還改善了他們的生活。而且，利禮自己也嗑了一些裸蓋菇素，對此他曾解釋，研究者得跟受試者處在相同的精神狀態中，才能在實驗發生的那一刻，理解對方經歷了什麼。嗯⋯⋯真是個好藉口？但有部分人士擔心「研究致幻劑」和「促進娛樂用途」之間的界限被模糊了，也高聲疾呼研究計畫可能變相成為某種群嗑派對⋯⋯欸不是，根本就是啊！後來他與團隊中的學者夥伴，也確實陸續遭到解雇。⁴

所以，裸蓋菇素到底真的對身心靈有好處，還是只是讓你 chill 的迷幻藥？別急，先讓我們看看如果接觸到迷幻藥，我們的身體會產生哪些變化。

迷幻蘑菇是毒還是藥？

迷幻藥物有哪些？

除了裸蓋菇素以外，一般所說的致幻劑或迷幻藥物，還有麥角酸二乙醯胺 LSD、仙人掌毒鹼、搖頭丸 MDMA 或大麻等等，它們都能讓人產生幻覺、改變意識、扭曲知覺和情緒。⁵ 這些具有精神活性的物質，能夠穿越血腦屏障、直接作用在中樞神經系統上，改變大腦神經的傳導。⁶

人們會迷戀致幻劑，通常來自於使用後思想和情緒因而改變的效果，或是體驗到情感與精神上不可名狀的愉悅。於是有些人服用這類藥物，便是為了改善心理狀態，或是緩解疼痛和壓力。

那麼，吃下裸蓋菇素會有什麼反應呢？

這玩意吃了之後，除了造成精神層面的影響，不少研究都指出在生理方面會導致血壓上升、心率加快、瞳孔放大、視覺扭曲等方面的可能變化，也曾有調查發現，近四分之一的體驗者出現嘔吐和噁心等症狀。緊隨其後的，則是放鬆、暈眩、欣快感和視覺增強等知覺扭曲。美國國家藥物濫用研究所 NIDA 的官方資料則是提到，服用這類致幻劑，人們的行為可能會產生快速波動，比方說從激動好鬥到鎮靜放鬆。聽起來要麼嗨嗨的，要麼就是有點 chill，沒什麼不得了的，但如果劑量沒有把控好，或因為身體條件等因素，也可能會發生心律失常、癲癇、肌肉強直或急性腎功能衰竭等問題 ⁷。

為什麼裸蓋菇素能有迷幻的效果？

事實上造成迷幻感的主角並不是裸蓋菇素本人。當裸蓋菇素進到體內，會經過去磷酸化反應後形成「脫磷酸裸蓋菇素」。這個脫磷酸裸蓋菇素能和大腦皮質錐體細胞上的血清素受體 5-HT_2A 結合 ⁸，進而阻斷大腦前額葉皮質處、包含預設模式網路在內的諸多神經傳導。這邊提到的預設模式網路指的是一個存在於大腦內的網路，連接了許多區塊。與「自我意識、自我參照、內省」的腦部活動有關，通常在你放空、陷入回憶時，沒有明確任務時，這片網路就會自動開啟。而當你開始處理有目標的重要任務時，這個網路又會關閉。這樣你就知道這個網路為什麼會被稱為「預設模式」。

預設模式網路過度活躍，可能會導致焦慮。反過來說，當裸蓋菇素降低預設模式網路的活性，就會關閉這種自我反思的內省行為，人們的自我邊界變得模糊，導致一種「自我溶解」的感覺，放大對周圍世界和他人的開放性和連結感。這種自我意識的減弱，可以促使人們突破固有的思考模式和行為模式，使他們能夠從更廣泛、更整體的視角來看待自己和世界！

沒錯，有看過 EVA 一定馬上發現，這不就是人類補完計畫嗎！碇源堂你還造什麼使徒，直接把裸蓋菇素發下去啊！

迷幻蘑菇的好處？

迷幻蘑菇能帶來好處嗎？

看到這裡，是不是覺得裸蓋菇素除了帶領人類進入超現實的世界，還有⋯⋯通靈之外，似乎沒什麼太大的用處？

事實上，最近幾年陸續有證據指出，在醫療監督下對病患施予裸蓋菇素，用來治療某些精神疾病是有潛力的。比方說，它能改善強迫症患者在情緒、社交、工作與生活品質上的表現 ⁹，也能減輕憂鬱症狀長達兩週的時間 ¹⁰，甚至對「重度或難治型憂鬱症」也有用。

迷幻蘑菇甚至能反過來解決患者對其他物質的濫用問題。在以裸蓋菇素輔助的心理治療中，酒精成癮患者大量飲酒的天數明顯下降。¹¹ 至於菸癮，接受兩到三次中度至高劑量的裸蓋菇素後，老菸槍們居然能戒除菸癮長達十六個月以上。¹² 更驚人的是，不只有菸酒，服用中高劑量的裸蓋菇素，竟然也有機會減少大麻、鴉片類藥物和興奮劑的用量。¹³

欸等等，迷幻蘑菇為什麼對戒菸、戒酒有幫助？

研究發現，施用裸蓋菇素也能降低情緒中心杏仁核的活性，促使情緒穩定。更能提升大腦神經可塑性，讓神經網路功能性連接能力變得更強。¹⁴ 這意味著什麼呢？答案可能就是「靈活」這兩個字。

明明嗑了迷幻藥的人看起來就超鏘（ㄎㄧㄤ），到底關靈活什麼事？大腦某些高階網路的功能異常，是促成物質濫用的元兇。¹⁵ 像是執行網路，是由背外側前額葉皮質和頂下迴組成、與「操縱外部資訊」有關，還有警覺網路，是以前額葉皮質和前腦島作為關鍵連接點，負責處理外部刺激和內部訊號、分配注意力資源。¹⁶

過去有研究發現，裸蓋菇素的使用，能降低這些網路過度活躍的問題，輔助治療物質濫用和憂鬱症。由於這些網路往往有著豐富的 5-HT 受器，加入裸蓋菇素能和這些受器作用，讓大腦任務之間的切換變得更靈活、更不受既有框架的約束。

迷幻蘑菇還能治療許多疾病？

除了精神上的難題，嗑菇還能解決一些生理症狀。主要是疼痛方面的困擾。

例如一旦發作，會出現比一般頭痛更難受，痛到想把頭給砍下來的「叢發性頭痛」。這個叢發性頭痛相當特別，它的痛點通常集中在一側眼眶周圍或顳側，也就是太陽穴附近，還常常伴隨同側眼結膜充血、流鼻水、流淚等等的症狀。而且有別於偏頭痛，叢發性頭痛在休息的時候會顯得更痛，甚至大多數就像設了鬧鐘一樣，會定時發作。¹⁷ 目前在一個小小的試驗中，研究者就發現，服用裸蓋菇素可以大幅降低這種頭痛的發作頻率。¹⁸

聽起來，迷幻蘑菇還有很多用途等著我們去探索。

而且除了今天提到的故事，還有很多更 ㄎㄧㄤ 的迷幻蘑菇研究故事我們來不及講。例如第一個萃取出裸蓋菇素的霍夫曼，竟然也是 LSD 的發明人。

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註腳

1. A Brief History of Magic Mushrooms – How Magic Mushrooms Work | HowStuffWorks ↩︎
2. MKUltra – Wikipedia ↩︎
3. The CIA’s Secret Quest For Mind Control: Torture, LSD And A ‘Poisoner In Chief’ : NPR ↩︎
4. Harvard Psilocybin Project – Wikipedia ↩︎
5. Hallucinogen – Wikipedia ↩︎
6. Psychoactive drug – Wikipedia ↩︎
7. Psilocybin – Wikipedia ↩︎
8. Vollenweider FX, Smallridge JW. Classic Psychedelic Drugs: Update on Biological Mechanisms. Pharmacopsychiatry. 2022;55(3):121-138. doi:10.1055/a-1721-2914 ↩︎
9. Single-dose psilocybin for treatment-resistant obsessive-compulsive disorder: A case report – PMC (nih.gov) ↩︎
10. Single-dose psilocybin-assisted therapy in major depressive disorder: a placebo-controlled, double-blind, randomised clinical trial – eClinicalMedicine (thelancet.com) ↩︎
11. Percentage of Heavy Drinking Days Following Psilocybin-Assisted Psychotherapy vs Placebo in the Treatment of Adult Patients With Alcohol Use Disorder: A Randomized Clinical Trial | Substance Use and Addiction Medicine | JAMA Psychiatry | JAMA Network ↩︎
12. Long-term Follow-up of Psilocybin-facilitated Smoking Cessation – PMC (nih.gov) ↩︎
13. Frontiers | Persisting Reductions in Cannabis, Opioid, and Stimulant Misuse After Naturalistic Psychedelic Use: An Online Survey (frontiersin.org) ↩︎
14. Emotions and brain function are altered up to one month after a single high dose of psilocybin | Scientific Reports (nature.com) ↩︎
15. Functional and Structural Alteration of Default Mode, Executive Control, and Salience Networks in Alcohol Use Disorder – PMC (nih.gov) ↩︎
16. Increased global integration in the brain after psilocybin therapy for depression | Nature Medicine ↩︎
17. 醫生，我頭痛的想撞牆啊！ 談「叢發性頭痛」 (kmuh.org.tw) ↩︎
18. Can Psilocybin Treat Cluster Headache? | American Migraine Foundation ↩︎

參考資料

• 《真菌大未來》
• https://science.howstuffworks.com/mag…
• https://www.npr.org/2020/11/20/937009…
• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35079…
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/arti…
• https://www.thelancet.com/journals/ec…
• https://jamanetwork.com/journals/jama…
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• https://www.frontiersin.org/journals/…
• https://www.nature.com/articles/s4159…
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• https://www.nature.com/articles/s4159…
• https://americanmigrainefoundation.or…
• https://www.tandfonline.com/doi/full/…
• https://rapm.bmj.com/content/45/7/486

• 作者：墨爾 David S. Moore、諾茨 William I. Notz
• 譯者：鄭惟厚、吳欣蓓

實驗法中「隨機化」的必要性

隨機化比較實驗是統計學裡面最重要的概念之一。它的設計是要讓我們能夠得到釐清因果關係的結論。我們先來弄清楚隨機化比較實驗的邏輯：

• 用隨機化的方法將受試者分組，所分出的各組在實施處理之前，應該各方面都類似。
• 之所以用「比較」的設計，是要確保除了實驗上的處理外，其他所有因素都會同樣作用在所有的組身上。
• 因此，反應變數的差異必定是處理的效應所致。

我們用隨機方法選組，以避免人為指派時可能發生的系統性偏差。例如在鐮形血球貧血症的研究中，醫師有可能下意識就把最嚴重的病人指派到羥基脲組，指望這個正在試驗的藥能對他們有幫助。那樣就會使實驗有偏差，不利於羥基脲。

從受試者中取簡單隨機樣本來當作第一組，會使得每個人被選入第一組或第二組的機會相等。我們可以預期兩組在各方面都接近，例如年齡、病情嚴重程度、抽不抽菸等。舉例來說，隨機性通常會使兩組中的吸菸人數差不多，即使我們並不知道哪些受試者吸菸。

新藥研究上不隨機分組帶來的後果：安慰劑效應

如果實驗不採取隨機方式，潛藏變數會有什麼影響呢？安慰劑效應就是潛藏變數，只有受試者接受治療後才會出現。如果實驗組別是在當年不同時間進行治療，所以有些組別是在流感季節治療，有些則不是，那麼潛藏變數就是有些組別暴露在流感的程度較多。

在比較實驗設計中，我們會試著確保這些潛藏變數對全部的組別都有相似的作用。例如為了確保全部的組別都有安慰劑效應，他們會接受相同的治療，全部的組別會在相同的時間接受相同的治療，所以暴露在流感的程度也相同。

要是告訴你，醫學研究者對於隨機化比較實驗接受得很慢，應該不會讓你驚訝，因為許多醫師認為一項新療法對病人是否有用，他們「只要看看」就知道。但事實才不是這樣。有很多醫療方法只經過單軌實驗後就普遍使用，但是後來有人起疑，進行了隨機化比較實驗後，卻發覺其效用充其量不過是安慰劑罷了，這種例子已經不勝枚舉。

曾有人在醫學文獻裡搜尋，經過適當的比較實驗研究過的療法，以及只經過「歷史對照組」實驗的療法。用歷史對照組做的研究不是把新療法的結果和控制組比，而是和過去類似的病人在治療後的效果做比較。結果，納入研究的 56 種療法當中，用歷史對照組來比較時，有 44 種療法顯示出有效。然而在經過使用合適的隨機化比較實驗後，只有 10 種通過安慰劑測試。即使有跟過去的病人比，醫師的判斷仍過於樂觀。

目前來說，法律已有規定，新藥必須用隨機化比較實驗來證明其安全性及有效性。但是對於其他醫療處置，比如手術，就沒有這項規定。上網搜尋「comparisons with historical controls」（以歷史對照組來比較）這個關鍵字，可以找到最近針對曾使用歷史對照組試驗的其他醫療處置，所做的研究。

對於隨機化實驗有一件重要的事必須注意。和隨機樣本一樣，隨機化實驗照樣要受機遇法則的「管轄」。就像抽一個選民的簡單隨機樣本時，有可能運氣不好，抽到的幾乎都是相同政治傾向一樣，隨機指派受試者時，也可能運氣不好，把抽菸的人幾乎全放在同一組。

我們知道，如果抽選很大的隨機樣本，樣本的組成和母體近似的機會就很大。同樣的道理，如果我們用很多受試者，加上利用隨機指派方式分組，也就有可能與實際情況非常吻合。受試者較多，表示實驗處理組的機遇變異會比較小，因此實驗結果的機遇變異也比較小。「用足夠多的受試者」和「同時比較數個處理」以及「隨機化」，同為「統計實驗設計」的基本原則。

——本文摘自《統計，讓數字說話》，2023 年 1 月，天下文化出版，未經同意請勿轉載。

即使沒有現代的醫療知識，古人也能進行截肢這類外科手術，不過手術很成功，但是病人死掉的狀況也不意外。一項考古研究宣稱發現已知最早的截肢手術，地點位於東南亞的婆羅洲雨林，年代距今 3.1 萬年。那麼久以前的原始人，真的有能力截肢嗎？

請注意，本文包含人類遺骸的圖像。

3.1 萬年前手術成功，而且病人活著？

之前知道最早的截肢手術年代是 7000 年前，法國新石器時代的 Buthiers-Boulancourt 遺址。

這項研究調查的地點是一處名喚 Liang Tebo 的石灰岩洞，位於婆羅洲東部。考古學家在這兒尋獲一位長眠者 TB1，估計於 3.1 萬年前去世。此時處於舊石器時代，一小群一小群人們不長期定居，沒有農業，以採集、狩獵維生。

考古學家由埋葬狀況判斷，排場儘管簡陋，應該為他人有意識的體面墓葬，骨頭保存相當完整。估計去世時 20 歲左右，憑藉骨盆無法判斷性別，他的身高不矮，可能是男生或高個子的女生。

經歷好幾萬年的歲月，遺骸少掉一些部位也很合理。然而，這位就是少掉左小腿中段以下的骨頭。考古學家仔細分析後，判斷他經歷過小腿的截肢（amputation）手術，之後至少又經過 6 到 9 年，直到去世。

考古學家根據什麼理由判斷他是截肢，而不是一般的斷腿呢？主因是他的小腿骨斷面非常平整，不像是事故摔斷，也沒有感染的跡象，表示腿骨離開身體後沒有造成嚴重的病變。

他左小腿保留的脛骨（tibia）和腓骨（fibula）尺寸比右邊小，明顯有生長落差。推論他在 10 歲多時由於未知原因，被身邊的人用某種利器將左邊小腿骨切斷，而且照護得宜，又生活至少 6 年，去世時受到妥善埋葬。

如果上述推論正確，這位 3.1 萬年前的東南亞人，就是世上截肢手術最早的成功紀錄。

東南亞的史前黑傑克

執行手術的工具不明，肯定不是金屬，可能是黑曜石或某種石材，或是鋒利的貝殼或骨製器具，甚至是加工處理過的竹子，都可能用於切斷骨骼，或是在手術中使用。

截肢不是簡單的小手術，當時的婆羅洲人懂得截肢手術需要的消毒、麻醉、止痛嗎？

即使是身強體壯的（十幾歲）原始人，完全沒有藥物輔助下，要在截肢後全身而退，連明顯感染都沒有，想來不太可能。當地環境一定找得到可供藥用的植物，雖然缺乏直接證據，不過可以假設施術者懂得這些知識。

手塚治虫創作的角色「怪醫黑傑克」開刀出神入化，黑傑克也成為動手術的代名詞。婆羅洲的史前黑傑克是如何習得開刀技能呢？

我自己的想法是，古早人處理動物時，可以獲得不少練習機會，對於骨、肉、血想必不會陌生。在決定截肢的時候，操刀者應該自認有成功的機會，有信心又技術熟練地下刀，否則不會有如此漂亮的手術結果。

• 延伸閱讀：短篇  非洲之外最早，4.8 萬年前的斯里蘭卡弓箭手

光憑極為零星的考古調查，無法估計當時的截肢狀況，不清楚這位是成功的特例，或是大批犧牲者中唯一的幸運兒。只能確定當時的婆羅洲人，不只已經有相關的醫療知識，還有團隊照顧的精神。

考古沒有發現，不等於真的沒有，也要考慮到遺骸保存的狀況。成功的截肢手術會在四肢留下痕跡，但是舊石器時代的遺骸，四肢骨頭保存往往不全，考古上難以辨識。我猜舊石器時代應該有更多截肢的成功案例，大部分卻無法被我們知曉。

之前研究得知東南亞的婆羅洲、蘇拉威西這塊區域，超過 4 萬年前便有壁畫等藝術創作。史前黑傑克與截肢者所屬的人群，應該和藝術家有關連。醫療、藝術，果然皆為高端的人類技能。

延伸閱讀

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• 短篇  4.55 萬年前蘇拉威西，世界最早動物繪畫，是豬豬
• 莫維斯線與竹子假說：東方真的比較落後嗎？
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參考資料

1. Maloney, T. R., Dilkes-Hall, I. E., Vlok, M., Oktaviana, A. A., Setiawan, P., Priyatno, A. A. D., … & Aubert, M. (2022). Surgical amputation of a limb 31,000 years ago in Borneo. Nature, 609(7927), 547-551.
2. Earliest known surgery was of a child in Borneo 31,000 years ago
3. Prehistoric child’s amputation is oldest surgery of its kind
4. World’s oldest amputation: Foot removed 31,000 years ago—without modern antibiotics or painkillers
5. Buquet-Marcon, C., Philippe, C., & Anaick, S. (2007). The oldest amputation on a Neolithic human skeleton in France. Nature Precedings, 1-1.

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。