兩百年前的達爾文與沙塵暴

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

• 文／林芸寬、張愷丰、張庭瑀、郭亮均、林詠真 

最新研究：寵物與新生兒健康的密切關聯

現代家庭飼養寵物的比例逐年上升，貓狗已成為人類最親密的夥伴。農業部最新（2023）的資料發現，臺灣飼養貓狗的比例上升，家犬較上一期（2021）增加 19%；家貓較上一期增加 50%。然而，許多新手父母常擔心，飼養貓狗可能會影響新生兒的健康，像是引發呼吸道過敏等疾病，但近期的科學研究提供了相對令人安心的解答。 

科學家發現，飼養貓狗也許有益家庭中新生兒的健康。最新研究證實，家中貓狗不僅能增添樂趣，更能減少新生兒感染呼吸道疾病的機率。早在 2012 年，就有芬蘭研究團隊追蹤鄉村地區 397 名新生兒，自出生到一歲的健康狀況，發現有飼養貓狗家庭中的新生兒，較少感染呼吸道疾病。研究詳實記錄貓狗與新生兒的互動頻率，及其對新生兒健康的影響。

腸道菌相的力量：微生物如何提升寶寶免疫力

今（2024）年聖路易華盛頓大學兒科團隊發表在《Pediatrics》的最新研究，分析新生兒的就醫紀錄，並透過對父母的訪談，探討「親餵母乳」、「家中飼養貓狗」、「新生兒醫療需求」三者間的關係。研究發現，親餵母乳且家中有飼養貓狗的新生兒，出生六個月內對醫療服務的需求相對較低。華盛頓大學團隊推測，這可能是貓狗身上的微生物 ，增加了環境中微生物多樣性，並影響新生兒的免疫力。 

環境中微生物多樣性，與新生兒免疫力的關係為何？至今仍是未解的問題，但根據現有的研究，這很可能與新生兒體內「腸道菌相」的差異有關。「腸道菌相」是胃腸道中的微生物群落，由細菌、病毒和真菌組成，它們在我們的免疫系統發展中扮演了重要角色，特別是在生命的早期階段，對腸道的健康和功能有著深遠的影響。

為何養狗的新生兒感染率更低？

2023 年的一項研究，進一步探討環境中微生物多樣性與新生兒免疫力之間的關係，揭示腸道菌相的多樣性在在影響了新生兒的健康。研究顯示，家中飼養狗的新生兒，其腸道中的梭桿菌、科林氏菌和瘤胃球菌等菌群明顯較多，這些菌種的豐富性有助於免疫系統的發育，也可能有助於減少新生兒過敏與氣喘的風險。

有趣的是，這份研究也提到，對於喝配方奶的新生兒而言，其腸道菌相的組成與養狗有關，「與狗接觸」可能成為他們獲取環境微生物的替代途徑，補充因缺乏母乳餵養而缺少的微生物，從而幫助免疫系統的發展。

目前研究雖無法直接證實接觸貓狗可以增強免疫力，但可以確定的是，接觸貓狗的小孩，腸道內的微生物多樣性高，也比較不容易生病，新手父母可以不用太擔心養狗對小孩發育的影響。同時，與狗接觸還能改變嬰兒腸道中的微生物組成，這或許有助於減少呼吸道疾病的發生風險。

資料來源： 

1. https://www.moa.gov.tw/theme_data.php?theme=news&sub_theme=agri&id=9418
2. https://publications.aap.org/pediatrics/article/130/2/211/29895/Respiratory-Tra ct-Illnesses-During-the-First-Year
3. https://www.nature.com/articles/s41390-024-03200-9
4. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/cea.14303

菇類採集

在新冠肺炎（COVID-19）大流行後，馬斯洛「需求層次理論」裡的食品與安全在眾目睽睽下被抽離出來，變成後疫情時代最重要的兩個元素。對食物的焦慮點燃人們大腦中所有生存意志，於是大家開始恐慌性地購買，讓原本就已經脆弱、易受攻擊的現代糧食系統更岌岌可危。

值得慶幸的是，我們的祖先以前就經歷過這一切，留下來的經驗值得借鏡。菇類採集的興趣在艱難時期達到顛峰，這反映了人類本能上對未來產生的恐懼。¹ 無論是否有意，我們意識到需要找回擁有食物的主導權，循著古老能力的引導來找尋、準備我們自己的食物，如此才能應付食物短缺所產生的焦慮。

我們看見越來越多人以城市採集者的身分對野生菇類有了新的品味，進而找到安全感並與大自然建立起連結。這並不是說菇類採集將成為主要的生存方式，而是找回重新獲得自給自足能力的安全感。此外，菇類採集的快感就足以讓任何人不斷回歸嘗試。

在這個數位時代，菇類採集是讓我們能與自然重新連結的獨特活動。我們早已遺忘，身體和本能，就是遺傳自世世代代與自然和諧相處的菇類採集者。走出現代牢籠、進入大自然從而獲得的心理和心靈滋養不容小不容小覷。森林和其他自然空間提醒著我們，這裡還存在另一個宇宙，且和那些由金錢、商業、政治與媒體統治的宇宙同樣重要（或更重要）。

只有願意撥開遮蓋的落葉並專注尋找，才能體認到菇類的多樣性和廣泛分布。一趟森林之旅能讓人與廣大的生態系統重新建立連結，另一方面也提醒我們，自己永遠屬於生命之網的一部分，從未被排除在外。

腐爛的樹幹不再讓人看了難受，而是一個充滿機遇的地方：多孔菌（Bracket Fungi）──這個外觀看起來像貨架的木材分解者，就在腐爛的樹幹上茁壯成長，規模雖小卻很常見。此外，枯葉中、倒下的樹上、草地裡或牛糞上，也都是菇類生長的地方。

菇類採集是一種社會的「反學習」（遺忘先前所學）。你不是被動地吸收資訊，而是主動且專注地在森林的每個角落尋找真菌。不過度採集、只拿自身所需，把剩下的留給別人。你不再感覺遲鈍，而是磨練出注意的技巧，只注意菇類、泥土的香氣，以及醒目的形狀、質地和顏色。

菇類採集喚醒身體的感官感受，讓心靈與身體重新建立連結。這是一種可以從中瞭解自然世界的感人冥想，每次的發現都振奮人心，運氣好的話還可以帶一些免費、美味又營養的食物回家。祝您採集愉快。

計畫

菇類採集就像在生活中摸索一樣，很難照既定計畫執行，而且以前的經歷完全派不上用場。最好的方法就是放棄「非採集到什麼不可」的念頭，持開放心態走出戶外執行這項工作。菇類採集不僅是享受找到菇的滿足感，更重要的是體驗走過鬆脆的樹葉、聞著森林潮濕的有機氣味，並與手持手杖和柳條筐的友善採菇人相遇的過程。

你很快就會明白為什麼真菌會有「神秘的生物界」的稱號。真菌無所不在但又難以捉摸，採集過程幾乎就像玩捉迷藏，只不過你根本不確定自己在找什麼，甚至根本不知道要找的東西是否存在。但還是要有信心，只要循著樹木走、翻動一下原木、看看有落葉的地方，這個過程就會為你指路。一點點的計畫，將大大增加你獲得健康收益的機會。所以，讓我們開始吧。

去哪裡找？

林地和草原，是你將開始探索的兩個主要所在。林地底層提供真菌所需的有機物質，也為樹木提供菌根關係。橡樹、松樹、山毛櫸和白樺樹都是長期的菌根夥伴，所以循著樹種，就離找到目標菇類更近了。

草原上也會有大量菇類，但由於這裡的樹木多樣性和環境條件不足，所以菇類種類會比林地少許多。如果這些地點選項對你來說都太遠了，那麼可以試著在自家花園或在地公園綠地當中尋找看看。這些也都是尋菇的好地方。

澳洲新南威爾斯州奧伯倫

澳洲可以說是真菌天堂。與其他大陸隔絕的歷史、不斷變化的氣候以及營養豐富的森林，讓澳洲真菌擁有廣大的多樣性。澳洲新南威爾斯州（New South Wales）的奧伯倫（Oberon）就有一座超過四萬公頃的松樹林，是採集菇類的最佳地點之一。

在那裡，有廣受歡迎的可食用菌松乳菇（又稱紅松菌），據說這種真菌的菌絲體附著在一棵歐洲進口樹的根部，而意外被引進澳洲。 1821 年，英國真菌學家塞繆爾・弗里德里克・格雷（Samuel Frederick Gray）將這種胡蘿蔔色的菇命名為美味乳菇（Lactarius deliciosus），這的確名符其實，因為「Deliciosus」在拉丁語中意為「美味」。如果想要在奧伯倫找到這些菇類，秋天時就要開始計劃，在隔年二月下旬至五月的產季到訪。

英國漢普郡新森林國家公園

在英國，漢普郡的新森林國家公園（Hampshire’s New Forest）距離倫敦有九十分鐘的火車車程。它由林地和草原組成，當中有種類繁多的植物群、動物群和真菌可供遊客觀賞，甚至還有野生馬匹在園區裡四處遊蕩。

這片森林擁有兩千五百多種真菌，其中包括會散發惡臭的臭角菌（Phallus impudicus），它的外觀和結構就如圖鑑中描述般，與男性生殖器相似且不常見。還有喜好生長於橡樹上，外觀像架子一樣層層堆疊的硫色絢孔菌（Laetiporus sulphureus ，又稱林中雞）。該國家公園不允許遊客採收這裡的菇，所以請把時間花在搜尋、鑑別與欣賞真菌上。如果幸運的話，該地區可能會有採集團體可以加入，但能做的也僅限於採集圖像鑑別菇類，而非採集食用。

美國紐約市中央公園

甚至紐約市的中央公園也有採集菇類的可能性。雖然在 1850 年代公園建造之時並未刻意引進菇類物種，但這個占地八百四十英畝的公園現已登錄了四百多種菇類，足以證明真菌孢子的影響之深遠。

加里・林科夫（Gary Lincoff）是一位自學成才、被稱作「菇類吹笛人」² 的真菌學家，他住在中央公園附近，並以紐約真菌學會的名義會定期舉辦菇類採集活動。林科夫是該學會的早期成員之一，該學會於 1962 年由前衛作曲家約翰・凱吉（John Cage）重新恢復運作。凱吉也是一位自學成才的業餘真菌學家，並靠自己的能力成為專家。

進行菇類採集時，找瞭解特定物種及其棲息地的在地專家結伴同行，總是有幫助的。如果你需要一個採集嚮導，求助於所在地的真菌學會會是一個正確方向。

何時去找？

在適當的環境條件下（例如溫度、光照、濕度和二氧化碳濃度），菌絲體全年皆可生長。某些物種對環境條件較敏感，但平均理想溫度介於 15~24 ℃ 之間，通常是正要進入冬季或冬季剛過期間，因此秋季和春季會是為採集菇類作計畫的好季節。

當菌絲體從周圍吸收水分時，會產生一股破裂性的力量，讓細胞充滿水分並開始出菇。這就是菇類通常會出現在雨後和一年中最潮濕月份的原因。牢記這些條件，就可以引導你找到寶藏。但也要記得，因為菇類受溫度變化模式和降雨量的影響很大，所以每年採菇的旺季時間會略有不同。

註解

1. Sonya Sachdeva, Marla R Emery and Patrick T Hurley, ‘Depiction of wild food foraging practices in the media: Impact of the great recession’, Society & Natural Resources, vol. 31, issue 8, 2018, <doi.org/10.1080/08941920.2 018.1450914>. ↩︎
2. 譯注：民間傳說人物。吹笛人消除了哈梅林鎮的所有老鼠，但鎮上官員拒絕給予承諾的報酬，於是他就吹奏著美麗的音樂，把所有孩子帶出哈梅林鎮。 ↩︎

——本文摘自《真菌大未來：不斷改變世界樣貌的全能生物，從食品、醫藥、建築、環保到迷幻》，2023 年 12 月，積木文化出版，未經同意請勿轉載。