睡中有醒：睡夢中或可保有自我意識的「清明夢」

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

• 作者／照護線上編輯部
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「曾經遇過一位唸國二的男生，身高僅約 150 公分，不過他來就診的原因是常常感到胸口悶痛。」張若偉中醫師表示，「經過診察後，我發現他有胃食道逆流的問題。」

因為孩子不太會表達，所以問題也就一直沒有解決。張若偉中醫師說，當時幫他從調整腸胃功能下手，經過調養後不但胸口悶痛改善了，身高也慢慢進步，目前已達 165 公分，讓家長又驚又喜。

轉骨期「三大關鍵」：營養、運動習慣、睡眠品質

影響小朋友身高與體格發育的因素，大致可以分為先天因素與後天因素。張若偉中醫師說，其中，遺傳是最重要的先天因素，也就是從父母繼承來的基因。至於後天因素，則包括營養、運動習慣、睡眠品質等。若孩子有一些先天性疾病，或在發育過程中出現內分泌異常，也可能對身高產生影響。

值得一提的是，後天因素中有一項是每個人都能掌握的關鍵，那就是「睡眠」。張若偉中醫師強調，睡眠對於身高非常重要，因為入睡之後，腦下垂體會分泌生長激素，而生長激素正是促進骨骼與身體發育的重要因子。因此，充足且良好的睡眠會大大提升孩子長高的機會。

建議要在晚上十點前就寢，並能睡滿 8 個小時。張若偉中醫師說，如果因為學業壓力、玩遊戲、滑手機而經常熬夜，影響睡眠品質，可能對身高發育造成不利影響。

如果孩子有鼻子過敏、氣喘、異位性皮膚炎等問題，都可能破壞睡眠品質，進而影響身高發育。張若偉中醫師提醒，如果有相關問題，通常需要及早處理，有助提升孩子的發育潛力。

盡早發現，盡早治療

青春期是非常重要的成長期，身高快速增加，因此我們特別強調「轉骨」的重要性。張若偉中醫師說，男生的青春期大概從 11 歲開始，女生的青春期大概從 10 歲開始。男生會逐漸出現喉結、聲音變粗等，女生會出現乳房發育與月經來潮等。

家長一定要密切觀察孩子的發育狀況，如果 6 歲以上的男生或女生，一年長高不到 4 公分，或身高落在兒童生長曲線圖中第三百分位以下就要帶孩子去兒童內分泌科就診，進行評估與諮詢。及早尋求醫療專業評估，就有機會更好地把握孩子的黃金成長期。若拖到骨頭的生長板癒合，便無法繼續長高。

對於孩子的轉骨發育，中藥與針灸可以提供輔助，張若偉中醫師說，中藥材含有成長所需的營養成分如鈣、磷、鋅、鐵、蛋白質等，在發育時期也常使用幫助補腎、健脾益氣、活血行氣、促進骨骼發育的藥材。

補腎類藥材：包括杜仲、肉蓯蓉、菟絲子、巴戟天等。

健脾益氣的藥材：包括黃耆、茯苓、黨參、白朮等。

活血行氣的藥材：包括當歸、川芎、丹參、川七、柴胡等。

促進鈣質吸收的藥材：包括補骨脂、龍骨、牡蠣、阿膠等。

幫助骨骼細胞分裂的藥材：包括熟地、赤芍、續斷、木瓜等。

轉骨期黃金關鍵！中藥 ＋ 針灸助攻骨骼發育

在針灸方面，會以大腿、小腿的穴道為主，例如足三里、三陰焦、太衝、湧泉、承山、委中等。張若偉中醫師說，一般是每週針灸 1-2 次，若不敢接受針灸，可以利用原子筆的鈍端按摩刺激，並搭配中藥服用。

在飲食調養方面，需要特別注意幾個關鍵營養素的攝取。張若偉中醫師說，首先，蛋白質的攝取非常重要，因為蛋白質是身體成長與組織修復的基本原料。此外，鈣、鋅、鐵等礦物質，對於骨骼成長也有幫助，這些都會影響孩子的整體發育與身高成長。

「建議以天然食物為主來營養來源，在日常飲食中獲得營養，對身體而言會更自然、穩定。」

張若偉中醫師說，「雞蛋、豆腐、瘦肉、魚肉是優質蛋白的來源；牛奶、優格、起司皆富含鈣質，幫助骨骼發展；小魚乾、海藻含有豐富鈣與碘。口味上盡量以清淡為主，避免過多的糖、調味與油炸。均衡飲食對於孩子的生長發育非常重要！」

在日常生活方面，建議維持正常作息、不要熬夜，在晚上十點前就寢，睡足 8 個小時。張若偉中醫師說，規律運動有助於成長發育，如游泳、慢跑等，能夠促進血液循環，也能安全地刺激骨骼發育。要盡量避免運動傷害，或過度訓練，以免傷及骨骼發育區域，而影響骨骼正常生長。

筆記重點整理

• 影響小朋友身高與體格發育的因素，大致可以分為先天因素與後天因素。其中，遺傳是最重要的先天因素，至於後天因素，則包括營養、運動習慣、睡眠品質等。
• 青春期是非常重要的成長期，身高快速增加。男生的青春期大概從 11 歲開始，女生的青春期大概從10歲開始。男生會逐漸出現喉結、聲音變粗等，女生會出現乳房發育與月經來潮等。
• 家長一定要密切觀察孩子的發育狀況，如果 6 歲以上的男生或女生，一年長高不到 4 公分，或身高落在兒童生長曲線圖中第三百分位以下就要帶孩子去兒童內分泌科就診，進行評估與諮詢。及早尋求醫療專業評估，就有機會更好地把握孩子的黃金成長期。若等到骨頭的生長板癒合，便無法繼續長高。
• 對於孩子的轉骨發育中藥與針灸可以提供輔助，中藥材含有成長所需的營養成分如鈣、磷、鋅、鐵、蛋白質等，在發育時期也常使用幫助補腎、健脾益氣、活血行氣、促進骨骼發育的藥材。在針灸方面，會以大腿、小腿的穴道為主，例如足三里、三陰焦、太衝、湧泉、承山、委中等。
• 在日常生活方面，建議維持正常作息、不要熬夜，在晚上十點前就寢，睡足 8 個小時。規律運動有助於成長發育，如游泳、慢跑等，能夠促進血液循環，也能安全地刺激骨骼發育。

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清醒開顱揭開夢的產地

我在手術室進行清醒開顱手術時，會使用像筆一樣的設備，直接以微電流刺激測試患者的大腦。那暴露在外、皺摺起伏的大腦表面閃爍著乳白色的微光，布滿了動脈與靜脈。而患者意識清醒、機敏，但感覺不到疼痛，因為腦部沒有痛覺受器，但會對電流刺激產生反應。每個人的大腦都是獨一無二的，有些區域一旦被觸碰，就會受到刺激活化。有時，我觸碰一處，患者會說出童年記憶；刺激另一處時，患者會聞到檸檬的味道；再碰另一處，患者也許會感到悲傷、尷尬，甚至是慾望。

清醒開顱手術的目的，是為了找出不受微電流影響的精確位置，如此一來，我便可從此處安全地下刀，切開表面組織以觸及下方的腫瘤。若微電流刺激未產生任何反應，我便清楚割除此處不會造成任何功能受損。

進行清醒開顱手術時，我以幾毫米的距離有條不紊地逐一刺激患者腦部最外層的大腦皮質（cerebral cortex），這會為患者帶來奇異且深刻的體驗，有時感覺甚至強烈到患者要求我停手，此時，我便必須暫停手術。儘管大腦皮質只有薄薄一層，厚度不超過六毫米，卻主導了我們大半的個人能力，包含語言、感知、記憶和思想。那嘶嘶作響、微弱的電流，能引發患者各種反應，例如聽見聲音、回憶起創傷事件、體驗深刻的情感──甚至做夢。

事實上，惡夢可透過電刺激（electrical stimulation）誘發，只要將電極探頭從大腦表面某個隆起處移開，惡夢就會終止；一旦用電極刺激同一處，惡夢就會再度出現。現今認為，反覆出現的惡夢是自行維持的神經元電活動循環，重現我們恐懼的經歷。

夢境背後的生理奧秘

無庸置疑地，我的專業回答了人類其中一項最原始的疑問：夢從何而來？對此，我可以斷言，夢境源自於我們的大腦，尤其是腦部的電活動（electrical activity）。

從古至今，夢真正的起源一直令人困惑，我們也缺乏基本的了解。在人類歷史的長河中，夢多半意味著來自神靈、魔鬼或祖先的訊息，或是靈魂夜半出竅所搜集到的資訊。我們頭顱內看似毫無活動的一坨組織，是人最難以想像的夢的來源。大家普遍認為，人入睡時，頭腦處於休眠狀態，只是被動的容器，因此，夢不可能是睡眠的產物。怎麼可能是呢？我們的大腦與外界的訊號隔絕，在此情況下，它如何能成為這種夜間奇觀的來源？夢的起源肯定來自遠比我們自己更偉大、超然的力量。

當然，現今已知，所有意識都源於腦電活動，包含做夢在內。事實證明，做夢的腦和清醒的腦一樣活躍。而且，部分睡眠階段所測到的腦電強度和模式，看來與我們清醒時幾乎並無二致。此外，人在做夢時，某些腦部區域消耗的能量可能超過清醒時，尤其是情緒和視覺中樞。我們清醒時，大腦通常會將情緒和邊緣系統（與情緒、本能、學習記憶有關的大腦區塊）的代謝活動上調或下調 3% 至 4%，但做夢時的腦可將邊緣系統的代謝活動提高至 15%，十分驚人。這表示做夢時，可達到人清醒時生理上難以達到的情緒強度。換言之，你在做夢時，最是「生氣勃勃」。

人在做夢時，大腦活動十分活躍，我們視線清晰、感受深刻，還能自由移動。夢之所以對我們影響深重，是因為我們將夢境的體驗視為真實。從生理上而言，我們在夢裡感受到的快樂與清醒時無異，恐怖、沮喪、性興奮、憤怒和懼怕等情緒亦是如此。同理，我們在夢中的身體經歷感覺也很真實。在夢裡奔跑時，運動皮質（motor cortex）會被啟動，與我們真正在跑步時所使用的腦部區域相同；當我們在夢裡感受到愛撫，就如同人在清醒時一樣，感覺皮質（sensory cortex）會受到刺激；回想自己過往住處的回憶，會使負責視覺感知的枕葉被活化。

有些人聲稱，他們從不做夢。但實際上，幾乎人人都會做夢，只是並不是每個人都會記得自己的夢。人做夢並非出於選擇，而是生存所需。我們睡眠不足時，入睡後最先發生的事就是做夢；倘若睡眠充足，但做夢不足，一睡著後也會立刻開始做夢。即便無法入睡，人也會產生生動的夢。世上有一種罕見且致命的遺傳疾病，名為「致死性家族失眠症」（Fatal Familial Insomnia），罹患此疾的患者幾乎無法睡眠，但對他們而言，做夢的需求十分強烈，以致於白天會出現做夢般的狀態。做夢對人類而言不可或缺。

快速動眼期之外的夢境

過去數十年來，關於夢的研究多半著眼於特定的睡眠階段，即快速動眼期（rapid eye movement，REM）睡眠。研究人員歸納的結論是，我們每晚大約會花兩小時做夢。換算下來，這表示人的一生中，約有十二分之一的時間沉浸在夢中，相當於我們每年有一個月的時間在做夢。夢顯然在我們生活中佔據了重要的地位和時間。而且，這個數據也許大大受到低估。睡眠實驗室的研究者在整晚不同時間點喚醒受試者，而不限於快速動眼睡眠期間；結果發現，人在任何睡眠階段都可能會做夢，這意味著我們一生中，也許有近三分之一的時間都在做夢。

現今，睡眠對健康的重要性受到高度關注，但這些研究發現讓我不禁心想：也許我們真正需要的不是睡眠，而是夢。

——本文摘自《我們為何會做夢：睡夢中的大腦如何激發創造力，以及更好地改善清醒時的生活》，2024 年 11 月，悅知文化出版，未經同意請勿轉載。