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新藥的研發流程概論

科學月刊_96
・2013/04/05 ・6418字 ・閱讀時間約 13 分鐘 ・SR值 619 ・十年級

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新藥研發,由實驗室發掘新成分、評估作用機轉、量化生產、劑型設計、動物毒理試驗、臨床試驗到上市應用於治療,平均費時十年以上,本文介紹研發的過程。

文 / 鄧哲明(台大醫學院藥理學科特聘教授)

醫藥衛生科技可以反應一個國家之現代化水準,過去由於醫藥之環境、政策、與人才等因素,我國生技醫藥產品之自製與研發能力不足。然而二十多年來台灣經濟非常快速成長,也成功的漸漸由勞力密集之加工中小企業轉向高收益之科技製造業。隨著半導體、電子、資訊之成功發展為世界級之高科技產業,政府為了確保未來經濟之永續發展,也將生技醫藥訂定為我國八大重點發展科技之一。行政院自1998 年起也在多次「生物技術產業策略會議」中都再度強調、規劃,並於2009 年提出「生技起飛鑽石行動方案」之發展策略,責成政府相關部會與國內研發機構盡速執行。因此,新藥研發將是我國生物科技產業未來之重點方向。

一個新藥的誕生,由實驗室到產品上市,研發時程長達10~15 年,所耗資金達150~200 億台幣。由於藥物的研發相當複雜,因此本期「新藥開發」專輯的一系列文章中先介紹新藥的研發流程,給讀者一個整體的概念。

藥物發展歷史

人類對於生、老、病、死,不只想了解,也想尋找解決問題的方法。有文字記載之文明古國,都可以發現這些早期之醫藥記載(中國,西元前2800 年;巴比倫,西元前2600 年);古代藥物多取自動植礦物(尤其天然草本),如記載在神農本草經集(上中下品共365 種)、黃帝內經、難經內之藥物;埃及在西元前1500 年也記載藥物700 種,處方800 種。直到1493~1541 年瑞士之科學家帕拉塞爾蘇斯(Paracelsus)才以化學應用於醫學,用汞治療梅毒,並提出藥與毒是因使用劑量不同而異之藥理概念,因此後人稱他為藥理學之祖。

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1803年德國藥師賽特納(Sertürner)由鴉片中分離出白色結晶成分——嗎啡(morphine),開啟天然物純化之先例。1846 年美國青年科學家莫頓(William Morton,當時為醫科二年級學生)第一次使用乙醚於外科麻醉(在美國Boston 公開臨床實驗),使病人能在無痛、無知覺下進行開刀。1897 年德國Bayer 公司之藥理學家霍夫曼(Felix Hoffman)為改善患有風濕性關節炎的父親,因服用水楊酸(salicylic acid,抽取自柳樹)之鈉鹽對胃有刺激性之副作用,加入醋酸製成刺激性較低之乙醯水楊酸(acetylsalicylic acid),成為孝子製藥之佳話,Bayer 公司並取名阿司匹林(Aspirin),於1897 年發售至今115 年歷史,百年來它還應用在消炎、止痛、解熱、抗癌等用途。

阿司匹林之研發歷史

 400 B.C. 希臘名醫 Hyppocrates 採用白楊樹的汁液為痛人止痛、退燒。
 1828 德國Buchner由楊柳樹皮抽出成分水楊苷(salicin)。
 1838 義大利 Raffae Piria 證明 salicin 是一配醣体,並將其分離,水解成 salicylic acid。
 1897 Bayer 公司之 F. Hoffman 將salicylic acid 加入醋酸(acetic acid)合成並純化出 acetylsalicylic acid(取名Aspirin)。
 1904 Aspirin由粉末改為錠劑,服用劑量準確、方便。百年來,使用於風濕痛、止痛、消炎、解熱、抗血栓、抗癌等用途。
 1971 英國John R. Vane 於《Nature》期刊發表Aspirin作用機轉為抑制前列腺素合成,1982榮獲諾貝爾生理暨醫學獎。
 

歷史上,人類生命最大的威脅之一是傳染病,病原菌的感染一直沒有很好的藥物,因此造成傳染、流行與死亡。磺胺藥物於1936 年問世,具有制菌作用,而第一個抗生素——青黴素(penicillin)於1941 年上市,具有殺菌作用。這些藥物較選擇性對抗細菌,但對被感染之宿主(如人與家畜)則副作用較小,因此降低細菌感染引起之疾病,也延長了人類之壽命。而現在已開發國家之十大死因,則多非感染性,而是癌症、心血管及代謝疾病(如高血脂、高血糖),這些疾病的治療也是世界各大藥廠急著解決,研發新藥的方向。

藥物研究與發展

藥物的研究(research, R) 與發展(development, D),雖然都是在研究藥物,但其意義與目的是不同的;前者是較偏向藥物的探索、作用與機轉之研究,是學術創新性;而後者是對具有治療應用價值之藥物進行產業化或商品化之開發,包括藥物的製造、動物的毒性到臨床藥效之觀察等。整體新藥研發(New drug R & D)的流程包括:藥的探索與價值確效、產品開發之臨床前動物試驗、臨床試驗,具有臨床療效後,才能查驗登記並上市。整體研發費時10~15 年,每一段都要花費相當龐大之研發經費,然而新藥研發一旦成功上市,其產值卻也非常龐大(圖二)。

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圖二:新藥研發之流程、時間、經費與價值。IND:試驗用新藥,Investigational new drug;NDA: 新藥查驗登記,New drug application。

以下詳述重要之研發三大階段:

一、藥物探索(Drug discovery)

此階段包括新藥的發掘及其價值確效。現代醫療用藥物的重要來源包括:小分子化合物、蛋白質藥物、植物藥(含中草藥)。目前臨床上使用的藥物仍以化學合成之小分子化合物為主;蛋白質藥物包括抗體、荷爾蒙、疫苗等;而植物藥或中草藥包括傳統複方、單方、萃取植物性新藥。

小分子化合物:一個藥物由發現作用到成為真正有用的新藥,是一件費時費錢的投資,通常一萬個才有一個真正成功上市。一個有藥效之化合物(先導藥物,lead compound),通常需再合成千百個衍生物,評估並比較其活性、毒性、安定性、藥物動力學後,選上數個具有潛力者(候選藥物,candidate )進入下一階段之臨床前試驗。為了加快藥物研發的時程,藥廠或研究機構會有不同的策略,如以組合化學(combinatorial chemistry)來加快合成藥物的數量,並配合高效率篩選機器(high throughput screening)來評選出有效之化合物。有時需借助電腦,了解藥物與生物體結構之相互反應,來設計更具選擇性之衍生物,以提高藥效,降低副作用,並減少實際合成化合物之數量與成本。

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蛋白質藥物:蛋白質是人體重要組成,也有許多生理功能,如荷爾蒙、酵素、各種細胞激素(cytokines)等,因缺少而引起的疾病,可補充該蛋白而得到舒解;例如血友病可補充凝血第八、第九因子。蛋白質藥物具有高度選擇性,但外來之蛋白會因與體內原有分子間的小差異而呈現抗原性,造成副作用。早期蛋白質藥物多靠純化得到,例如治療血栓之血栓溶素(urokinase)是由收集人的尿液經乾燥、分離、純化得到;止血用之纖維蛋白原(fibrinogen) 則由血液純化得來。由於生物科技的進步,目前大部分蛋白質藥物常靠基因生物工程(gene biotechnology),藉由細菌或哺乳類動物細胞的來源製造。

植物藥:中藥大多以複方為主,即處方中會有多種草藥,並強調君、臣、佐、使之中國傳統醫學概念;而歐洲的植物藥則以單一草藥為主。美國為了鼓勵植物藥成為臨床用藥,因此制定植物性新藥規範(Botanic Drug Guidance, 2004), 強調藥效與安全,而藥物的純化與成分鑑定為非要件,可惜近十年來獲美國FDA 通過的成功案例不多。我國也鼓勵由中草藥進行部分純化,以達到去蕪存菁之植物性新藥研發,目前有不少件植物性新藥正在臨床試驗階段,希望是一條走上科學化中草藥的新策略。

藥效篩選與作用機轉探討:藥物的生物活性評估是一件非常複雜的工程,因不同目的而採用離體(in vitro) 到活體(in vivo) 試驗: 酵素、受體(receptor)、G–蛋白、細胞、組織、器官、活體動物到各種疾病動物模式。藥物作用機轉的探討是藥理學家之專長,能了解作用之分子層次,不只有益於合成、改良最適化(optimization)之藥物,且能瞭解藥物之所以有藥理療效、生理反應、副作用及藥物間交互作用之依據。

專利申請:新藥研發既然花費相當大,為了保障這些研發的智慧與技術,都會申請專利。藥物的專利申請,包括新物質(new product)、新製程(new process)及新適應症(new indication)等,藥廠都有不同的策略與申請時程,以便對新藥的智財權作最大的保護,減少他廠仿冒之機會。

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二、臨床前試驗(Pre-clinical toxicological tests)

此階段包括產品原料藥之開發、製程、劑型及動物毒理試驗等。藥物最終目的是要在病人身上證明有效,但為了安全起見,一定要先在動物證明其具有藥效,並且安全。為達此目的,有許多試驗是在人體臨床試驗前必須完成,才能向衛生主管機構申請「試驗用新藥」(investigational new drug, IND),通過審核後再執行臨床試驗。以下簡述IND 所需完成之研發項目。

( 一) 化學、製造與監控(Chemical Manufacture and Control, CMC):含化合物的大量製造、純度分析、物化性質、安定性試驗、劑型設計等。

(二)藥物動力學(Pharmacokinetics, PK):了解藥物如何在體內被吸收、分佈、代謝、排泄,這些資料可提供未來臨床試驗將以何種給藥途徑使用(如口服、針劑、吸入劑等)。

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( 三) 安全性藥理(Safety Pharmacology):為評估對療效以外之作用,需進行動物安全性藥理試驗,以了解可能之副作用,尤其對心血管、呼吸、中樞神經等之影響。

(四)毒理實驗(Toxicology):毒性試驗種類相當多,包括:急性毒性、亞急毒性、慢性毒性、生殖毒性、致癌性、致突變性等。為了加速新藥能及早驗證是否有療效,有些耗時費錢之毒理實驗(如致癌性、生殖毒性)是可容許在臨床試驗一、二期時再執行。

上述這些臨床前試驗的工作,不一定要藥廠本身執行,可以委由具有此專業設備與經驗之委託研究機構或公司,即所謂CRO(Contract Research Organization)代為執行。市場上有種種不同功能與技術之CRO公司,一個藥廠可借助多家CRO 來完成一件新藥之研發,以節省設置那麼多研究機構之經費。而當臨床前試驗執行完畢後,即可收集所有研發相關之實驗結果、文獻等資料向藥物管理機構申請IND,其資料通常包括:藥物來源組成、製造方法與規格、藥理與毒理之各種動物實驗、藥物動力學、臨床試驗計畫書與執行者等。

三、臨床試驗(Clinical trials)

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臨床試驗的執行都應在衛生主管機關核可之醫學中心或醫院執行,而且必須經過人體試驗倫理委員會(Institutional Review Board, IRB)之同意,以保障人體試驗的品質符合優良臨床試驗規範(Good Clinical Practice, GCP)。新藥的臨床試驗通常分成一至四期,其中一至三期是上市前申請「新藥查驗登記」(New drug application, NDA)所需。為了試驗的可信度,利用統計科學來嚴謹評估其臨床療效與安全性。參與臨床試驗的病人分為對照組與試驗組;試驗組給予研究之新藥,而對照組為已上市之藥物作比較,視情況亦可服用無藥效之佐劑當對照(安慰劑)組 。玆將一至四期之情形分別簡述如下:

臨床一期(Phase I)——以健康之志願者為測試對象,通常20~50 人,主要是觀察藥物對人體之安全性與藥理作用。隨著劑量的增加,觀察受試者之耐受程度與症狀,並評估藥物之吸收、分佈、代謝與排泄之藥物動力學,以了解藥品之安全性與治療之劑量。在抗癌新藥之人體試驗,由於使用之新藥毒性較大,會直接以癌症病人為對象。

臨床二期(Phase II)——以小規模之病人,通常50~300 人,評估不同劑量對病人之有效性與安全性,以作為第三期臨床試驗劑量之依據。對照組以上市之藥物作比較,並評估二者之藥效與安全性差異。

臨床三期(Phase III)——擴大第二期之臨床試驗規模,以250~1000 病人為試驗對象,依隨機分配法,將病人分類成試驗組和對照組;並依雙盲(double blind)試驗之準則進行試驗,即醫生與病人均不知那一組之病人吃的藥是真正的新藥,或是老藥或安慰劑。最後經嚴格的統計分折來判斷藥效與安全性,決定新藥是否優於(superior)或不亞於(not inferior)老藥,若新藥合乎上市許可之法規,即可向藥品管理機構申請新藥查驗登記(NDA)。

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臨床四期(Phase IV)——亦名上市後臨床試驗監視期,主要目的是新藥上市後,大規模的病人群使用下,監視通報發現發生率極低之不良反應或嚴重副作用(severe adverse event, SAE)甚或死亡之情形;有些嚴重明確之副作用,將導致政府當局下令停止生產,並下架回收,例如抗關節炎藥物Vioxx 因嚴重的心血管疾病風險被迫於2004 年撤離市場。

藥物的查驗登記與與管理

每個國家對於藥物的管理都有一套制度,從新藥的IND、每一期的臨床試驗、到藥品的查驗登記(NDA)與上市後的監視,都是為了保障人類的健康。美國及台灣的醫藥品主管機構都叫食品藥物管理局(Food and Drug Administration, 分別為FDA 及TFDA),歐盟則成立了歐洲藥物評審調查局(The European Medicine Agency, EMEA)。藥物的審核,是相當嚴謹,食品藥物管理局有各領域專家群,針對藥物之CMC、藥理、藥動、毒理、臨床試驗給予詳細的評審。IND 的審查,是著重在安全比藥效重要,在一至數個月內可完成審查,通過後即可進入臨床一期試驗。NDA 的審查,由於資料龐大,且需在藥效與安全之多方面考慮才准上市,因此審核相當費時。美國FDA 考量許多無藥可治或迫切需求之重症病人,因等待新藥過久而失去機會,因此制定了快速核准制度(Accelerated approval),如愛滋病用藥與罕見疾病用藥等;但必須在執行上市後,建立各項藥物安全之限制設施。

孤兒藥或罕見疾病用藥(Orphan drugs):

依據美國「孤兒藥品法」之界定,罹病人數少於二十萬人之疾病,即屬於罕見疾病(orphan disease)。而我國「罕見疾病及藥物審議委員會」的公告,則是以疾病盛行率萬分之一以下作為我國罕見疾病認定的標準。由於新藥的研發非常昂貴,以利潤取向之藥廠自然對市場不大之先天性疾病不感興趣,政府為照顧這些病人,因此以相當的誘因來鼓勵藥廠研發孤兒藥,這包括減免稅金,並且核准後十年不核淮第二個同類藥物上市(專屬特賣),以相對保障產業權益。

銜接性試驗(Bridging study):

國際醫藥法規協合會(ICH)制訂了評估族群因素對藥品作用的影響之相關內容。我國衛生署規定,若申請新藥查驗登記時,該藥物未在我國執行過臨床試驗者,除依現行規定檢附資料外,應另檢附銜接性試驗計畫書或報告資料送衛生署審查。所謂銜接性試驗乃為提供與國人相關之藥動∕藥效學或療效、安全、用法用量等臨床試驗數據,使國外臨床試驗數據能外推至本國相關族群之試驗。

我國藥物研究機構

我國政府對生技醫藥之研發投資不小,尤其國科會、經濟部、衛生署都有補助藥物研發計畫之經費。國科會負責藥物探索,包括藥物來源之發掘與藥效之基礎研究,以支援上游之藥物研發;經濟部則補助各法人科專之臨床前研究及產業之藥物研發計畫;衛生署推動臨床試驗與研究中心,並責成醫藥品查驗中心(Center of Drug Evaluation, CDE)協助研發相關之法規問題,以加速藥物研發時程(圖三)。

圖三:我國藥物研發之機構與部會分工。

國科會之補助下,學術界對藥物有關(西藥與中草藥)之研究從未間斷;而且為了促進新藥之研發,國科會及生技醫藥國家型科技計畫並推動產學合作之目標導向研究計畫,對國內新藥研發之學習、人才培訓、與研發體系之建立有所貢獻。近年來國內各大專院校更紛紛成立與藥物研究相關之研究所或中心,以推動上游之藥物研究;為了因應藥物之研發重點目標,許多院校也開始重視有關智慧財產及專利權問題。如此學者專家辛苦研發之成果能夠達成商品化,則不只學者有更多研究經費,校方亦有更充裕之運作基金。

經濟部支援有關生技製藥或特化產業之經費主要來自技術處與工業局。配合產業之研發計畫,經濟部所屬之與生技製藥有關之主要研發機構有:生物技術開發中心(生技中心)、工研院生醫與醫材研究所(工研院生醫所)和製藥工業技術發展中心(藥技中心)三個財團法人;生技中心以發展抗癌小分子與蛋白質藥物為主,工研院生醫所則以抗肝炎、肝癌藥物與醫療器材之研發為重點,而藥技中心著重在植物性新藥及劑型設計技術方面。此外,經濟部亦支援核能研究所(核研所)開發核醫相關之診斷顯影劑與放射性抗腫瘤藥物;動物科技研究所(動科所)則發展基因轉殖動物來生產蛋白質藥物(如凝血第九因子)。

衛生署之食品藥物管理局(TFDA) 專司食品、藥品之管理,衛生署亦支援各醫學中心成立卓越臨床研究中心,並推動轉譯醫學研究、培訓臨床試驗醫事人員等。此外,經費來自衛生署之國家衛生研究院(NHRI)亦設立生物技術與藥物研究所,其目標為建立綜合性之新藥研發設備並延攬人才,以期成為本土新藥研發的先導;因此該所籌設有完整之功能性設施:分子生物、傳統藥物合成、組合化學、自動化高速藥物篩選、分子結構模擬、動物體內藥動力學、及動物疾病模型等實驗室;藥物研發重點以抗癌、抗病毒之新藥為主。

結語

新藥的研發時間很長,所需資金龐大,但是新藥一旦開發成功,其附加價值極高,因此世界各國莫不積極投入。我國之基礎、臨床醫學研究與醫療品質具有已開發國家之水準,但新藥自製之能力卻仍薄弱。近年來在政府及國人之努力下,整體新藥研究體系已漸漸成型,也培育了許多優秀之生物醫學研究人才,漸漸有不錯之研究成果產出。期許未來有更多人才的加入,參與及推動新藥的研發,並協助提昇我國生技製藥之研發能量與競爭力。


原刊載於 科學月刊 第四十四卷第二期

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科學月刊_96
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非營利性質的《科學月刊》創刊於1970年,自創刊以來始終致力於科學普及工作;我們相信,提供一份正確而完整的科學知識,就是回饋給讀者最好的品質保證。

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癌症治療方法有哪些?臨床試驗有哪些評估面向?
careonline_96
・2024/04/19 ・2447字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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給 每一位剛踏上抗癌路上的鬥士與戰友

醫學中心的臨床試驗機會多,病友們也存在一些錯誤的迷思,我們需要了解,臨床試驗是依據現今最標準的治療方式進行,參加臨床試驗的對照組,也有機會可以使用到健保沒有給付的藥物。不過,現有的臨床試驗不一定都適合每一位病友,病友們一定要與主治醫師充分討論自己的治療計劃,即使是晚期肺癌,只要隨時掌握疾病的狀況,找到合適的治療方式,便能穩定控制,與癌共存!

台大醫院胸腔科廖唯昱醫師

臨床試驗增加用藥可近性 為病友延長生命

一名年約 82 歲女士,手術後確定是肺癌第三期,後續接受輔助性的化學治療,在追蹤一段時間後復發,由於當時沒有很好的基因檢測與標靶藥物,僅能接受放射線治療、化學治療控制。廖唯昱醫師說,病友面對治療仍相當樂觀,治療一至兩年後,幸運地找到適合的臨床試驗,便開始使用標靶藥物,其中有兩到三年的時間,只需單純使用標靶藥物即可控制病情,病友也因此延長生命到近 90 歲。

臨床試驗是醫療機構依據醫學的理論,於人體施行新的醫療技術、新的藥品或新的醫材。廖唯昱醫師說,最主要的目的是希望找到一個新的、更有效的治療方式,讓病友可以延長生命,甚至達到治癒。對於晚期肺癌病友而言,最佳的治療方式可能是標靶治療、免疫治療,或是化學治療,若是健保有給付,我們會選擇用健保的方式進行第一線治療;若是對病友最有利的治療方式健保未給付,我們即會想辦法協助病友尋找適合的臨床試驗。

罕見基因治療武器有限 先確定驅動基因再找合適的臨床試驗

面對臨床試驗,可以從兩個方面評估,廖唯昱醫師說,若是新發現的基因突變與新研發的藥物,病友可以先觀察第一期臨床試驗中,新藥物可以達到的治療效果,以及可能出現的副作用,等到狀況較成熟後再加入;假如已通過第一期、第二期臨床試驗,並且清楚知道新藥物的成效,即可考慮加入第三期,無論抽到實驗組或對照組,其實對整個治療都有一定的幫助。

此外,對於一些罕見基因型的肺癌,由於治療武器較有限,病友常期望可以加入臨床試驗,廖唯昱醫師說,在加入臨床試驗前,需要先確定肺癌的驅動基因突變,再去尋找適合的臨床試驗。然而,臨床試驗通常會設定一些條件,如藥物可能有已知的副作用,在臨床試驗開始前,便會需要作詳細檢查,確認病友的所有狀況符合條件後,才有機會加入。

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近年來,肺癌治療有大幅進展,標靶治療、免疫治療、化學治療都持續進步。廖唯昱醫師說,即使是晚期肺癌,只要隨時掌握疾病的狀況,找到合適的治療方式,便能穩定控制病情,而且在接受治療的同時,病友可以回復正常的生活,甚至恢復工作,也能保有良好的生活品質。

他的故事 談生活品質

踩穩自己的節奏 癌後體會慢下來哲學

村上春樹的小說《舞舞舞》,不論世界如何紛亂,你要踩穩自己的舞步和節奏。我在 70 歲確診第四期肺癌,剛開始是肋骨痛,那時剛巧有人推壞我的門,花了些時間把門拆下來再裝回去,第二天睡醒,肋骨開始痛,一直誤以為是修門太費力導致疼痛,就近在診所拿止痛藥,吃了七個月,也耽誤了黃金治療期。

我從事鐘錶業,累積非常多客戶,都是靠著口碑、耳傳而來,客戶群裡有很多醫師。那時有四、五位醫師朋友提醒檢查身體,台大醫院廖唯昱醫師是我 20 年的好友,要我去他的門診掛號,我一直推拖,隔了一年多才就醫。或許是身體在抗議,過去熬夜修錶、抽菸是生活的常態,也不太吃東西,一天大概吃一餐,工作與生活都失序。

加入臨床試驗,接受免疫治療兩年與服用標靶藥物四年,目前病況獲得穩定控制。我很幸運,藥物耐受力不錯,除了體重掉 10 公斤,沒有出現副作用,就是容易累,以前可以連續工作 12 小時等結案再離開桌子;現在工作兩個半小時就需要休息,等體力恢復後才能繼續,以前閒不下來,生病後把休息排到行程表中,做個慢下來的人。

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我過去是海陸步兵,曾經四個月背 30 公斤裝備行軍,磨了三年,十年沒有感冒過,因為有練過,體力一直很好,從來不覺得癌症這件事會找上我。客戶常來找我聊天,分享生活及心裡的感受,一個朋友後來也罹肺癌,他把我當模範,看到我不會埋怨也不會負面思考,讓他覺得安心也可以樂觀面對。

工作之餘,我會帶著狗兒子到公園玩,一拿出牽繩,狗狗就興奮得狂跳,台灣土狗體力好、運動量大,常常拉著我跑,增強健康也減少肌肉衰退。選擇適合自己的運動很重要,起床和睡前我會練啞鈴,各 20 分鐘,讓我維持好手力,現在還有 700 隻錶等著我,很多客戶勸我不要再收錶了,其實,「專注心之所向」可以釋放壓力及擁有成就感,反而能好好過生活。

生命自會找到出路!提醒學弟妹,接受已發生的事實,調整生活節奏,緩下腳步了解身體的需要,也不妨把罹癌當成一件事去鍛煉它、面對它,把生活重心放在自己喜歡的事物上,就不會被情緒左右。

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一個新藥的誕生,由實驗室到產品上市,研發時程長達10~15 年,所耗資金達150~200 億台幣。由於藥物的研發相當複雜,因此本期「新藥開發」專輯的一系列文章中先介紹新藥的研發流程,給讀者一個整體的概念。

藥物發展歷史

人類對於生、老、病、死,不只想了解,也想尋找解決問題的方法。有文字記載之文明古國,都可以發現這些早期之醫藥記載(中國,西元前2800 年;巴比倫,西元前2600 年);古代藥物多取自動植礦物(尤其天然草本),如記載在神農本草經集(上中下品共365 種)、黃帝內經、難經內之藥物;埃及在西元前1500 年也記載藥物700 種,處方800 種。直到1493~1541 年瑞士之科學家帕拉塞爾蘇斯(Paracelsus)才以化學應用於醫學,用汞治療梅毒,並提出藥與毒是因使用劑量不同而異之藥理概念,因此後人稱他為藥理學之祖。

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阿司匹林之研發歷史

 400 B.C. 希臘名醫 Hyppocrates 採用白楊樹的汁液為痛人止痛、退燒。
 1828 德國Buchner由楊柳樹皮抽出成分水楊苷(salicin)。
 1838 義大利 Raffae Piria 證明 salicin 是一配醣体,並將其分離,水解成 salicylic acid。
 1897 Bayer 公司之 F. Hoffman 將salicylic acid 加入醋酸(acetic acid)合成並純化出 acetylsalicylic acid(取名Aspirin)。
 1904 Aspirin由粉末改為錠劑,服用劑量準確、方便。百年來,使用於風濕痛、止痛、消炎、解熱、抗血栓、抗癌等用途。
 1971 英國John R. Vane 於《Nature》期刊發表Aspirin作用機轉為抑制前列腺素合成,1982榮獲諾貝爾生理暨醫學獎。
 

歷史上,人類生命最大的威脅之一是傳染病,病原菌的感染一直沒有很好的藥物,因此造成傳染、流行與死亡。磺胺藥物於1936 年問世,具有制菌作用,而第一個抗生素——青黴素(penicillin)於1941 年上市,具有殺菌作用。這些藥物較選擇性對抗細菌,但對被感染之宿主(如人與家畜)則副作用較小,因此降低細菌感染引起之疾病,也延長了人類之壽命。而現在已開發國家之十大死因,則多非感染性,而是癌症、心血管及代謝疾病(如高血脂、高血糖),這些疾病的治療也是世界各大藥廠急著解決,研發新藥的方向。

藥物研究與發展

藥物的研究(research, R) 與發展(development, D),雖然都是在研究藥物,但其意義與目的是不同的;前者是較偏向藥物的探索、作用與機轉之研究,是學術創新性;而後者是對具有治療應用價值之藥物進行產業化或商品化之開發,包括藥物的製造、動物的毒性到臨床藥效之觀察等。整體新藥研發(New drug R & D)的流程包括:藥的探索與價值確效、產品開發之臨床前動物試驗、臨床試驗,具有臨床療效後,才能查驗登記並上市。整體研發費時10~15 年,每一段都要花費相當龐大之研發經費,然而新藥研發一旦成功上市,其產值卻也非常龐大(圖二)。

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圖二:新藥研發之流程、時間、經費與價值。IND:試驗用新藥,Investigational new drug;NDA: 新藥查驗登記,New drug application。

以下詳述重要之研發三大階段:

一、藥物探索(Drug discovery)

此階段包括新藥的發掘及其價值確效。現代醫療用藥物的重要來源包括:小分子化合物、蛋白質藥物、植物藥(含中草藥)。目前臨床上使用的藥物仍以化學合成之小分子化合物為主;蛋白質藥物包括抗體、荷爾蒙、疫苗等;而植物藥或中草藥包括傳統複方、單方、萃取植物性新藥。

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小分子化合物:一個藥物由發現作用到成為真正有用的新藥,是一件費時費錢的投資,通常一萬個才有一個真正成功上市。一個有藥效之化合物(先導藥物,lead compound),通常需再合成千百個衍生物,評估並比較其活性、毒性、安定性、藥物動力學後,選上數個具有潛力者(候選藥物,candidate )進入下一階段之臨床前試驗。為了加快藥物研發的時程,藥廠或研究機構會有不同的策略,如以組合化學(combinatorial chemistry)來加快合成藥物的數量,並配合高效率篩選機器(high throughput screening)來評選出有效之化合物。有時需借助電腦,了解藥物與生物體結構之相互反應,來設計更具選擇性之衍生物,以提高藥效,降低副作用,並減少實際合成化合物之數量與成本。

蛋白質藥物:蛋白質是人體重要組成,也有許多生理功能,如荷爾蒙、酵素、各種細胞激素(cytokines)等,因缺少而引起的疾病,可補充該蛋白而得到舒解;例如血友病可補充凝血第八、第九因子。蛋白質藥物具有高度選擇性,但外來之蛋白會因與體內原有分子間的小差異而呈現抗原性,造成副作用。早期蛋白質藥物多靠純化得到,例如治療血栓之血栓溶素(urokinase)是由收集人的尿液經乾燥、分離、純化得到;止血用之纖維蛋白原(fibrinogen) 則由血液純化得來。由於生物科技的進步,目前大部分蛋白質藥物常靠基因生物工程(gene biotechnology),藉由細菌或哺乳類動物細胞的來源製造。

植物藥:中藥大多以複方為主,即處方中會有多種草藥,並強調君、臣、佐、使之中國傳統醫學概念;而歐洲的植物藥則以單一草藥為主。美國為了鼓勵植物藥成為臨床用藥,因此制定植物性新藥規範(Botanic Drug Guidance, 2004), 強調藥效與安全,而藥物的純化與成分鑑定為非要件,可惜近十年來獲美國FDA 通過的成功案例不多。我國也鼓勵由中草藥進行部分純化,以達到去蕪存菁之植物性新藥研發,目前有不少件植物性新藥正在臨床試驗階段,希望是一條走上科學化中草藥的新策略。

藥效篩選與作用機轉探討:藥物的生物活性評估是一件非常複雜的工程,因不同目的而採用離體(in vitro) 到活體(in vivo) 試驗: 酵素、受體(receptor)、G–蛋白、細胞、組織、器官、活體動物到各種疾病動物模式。藥物作用機轉的探討是藥理學家之專長,能了解作用之分子層次,不只有益於合成、改良最適化(optimization)之藥物,且能瞭解藥物之所以有藥理療效、生理反應、副作用及藥物間交互作用之依據。

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專利申請:新藥研發既然花費相當大,為了保障這些研發的智慧與技術,都會申請專利。藥物的專利申請,包括新物質(new product)、新製程(new process)及新適應症(new indication)等,藥廠都有不同的策略與申請時程,以便對新藥的智財權作最大的保護,減少他廠仿冒之機會。

二、臨床前試驗(Pre-clinical toxicological tests)

此階段包括產品原料藥之開發、製程、劑型及動物毒理試驗等。藥物最終目的是要在病人身上證明有效,但為了安全起見,一定要先在動物證明其具有藥效,並且安全。為達此目的,有許多試驗是在人體臨床試驗前必須完成,才能向衛生主管機構申請「試驗用新藥」(investigational new drug, IND),通過審核後再執行臨床試驗。以下簡述IND 所需完成之研發項目。

( 一) 化學、製造與監控(Chemical Manufacture and Control, CMC):含化合物的大量製造、純度分析、物化性質、安定性試驗、劑型設計等。

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(二)藥物動力學(Pharmacokinetics, PK):了解藥物如何在體內被吸收、分佈、代謝、排泄,這些資料可提供未來臨床試驗將以何種給藥途徑使用(如口服、針劑、吸入劑等)。

( 三) 安全性藥理(Safety Pharmacology):為評估對療效以外之作用,需進行動物安全性藥理試驗,以了解可能之副作用,尤其對心血管、呼吸、中樞神經等之影響。

(四)毒理實驗(Toxicology):毒性試驗種類相當多,包括:急性毒性、亞急毒性、慢性毒性、生殖毒性、致癌性、致突變性等。為了加速新藥能及早驗證是否有療效,有些耗時費錢之毒理實驗(如致癌性、生殖毒性)是可容許在臨床試驗一、二期時再執行。

上述這些臨床前試驗的工作,不一定要藥廠本身執行,可以委由具有此專業設備與經驗之委託研究機構或公司,即所謂CRO(Contract Research Organization)代為執行。市場上有種種不同功能與技術之CRO公司,一個藥廠可借助多家CRO 來完成一件新藥之研發,以節省設置那麼多研究機構之經費。而當臨床前試驗執行完畢後,即可收集所有研發相關之實驗結果、文獻等資料向藥物管理機構申請IND,其資料通常包括:藥物來源組成、製造方法與規格、藥理與毒理之各種動物實驗、藥物動力學、臨床試驗計畫書與執行者等。

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三、臨床試驗(Clinical trials)

臨床試驗的執行都應在衛生主管機關核可之醫學中心或醫院執行,而且必須經過人體試驗倫理委員會(Institutional Review Board, IRB)之同意,以保障人體試驗的品質符合優良臨床試驗規範(Good Clinical Practice, GCP)。新藥的臨床試驗通常分成一至四期,其中一至三期是上市前申請「新藥查驗登記」(New drug application, NDA)所需。為了試驗的可信度,利用統計科學來嚴謹評估其臨床療效與安全性。參與臨床試驗的病人分為對照組與試驗組;試驗組給予研究之新藥,而對照組為已上市之藥物作比較,視情況亦可服用無藥效之佐劑當對照(安慰劑)組 。玆將一至四期之情形分別簡述如下:

臨床一期(Phase I)——以健康之志願者為測試對象,通常20~50 人,主要是觀察藥物對人體之安全性與藥理作用。隨著劑量的增加,觀察受試者之耐受程度與症狀,並評估藥物之吸收、分佈、代謝與排泄之藥物動力學,以了解藥品之安全性與治療之劑量。在抗癌新藥之人體試驗,由於使用之新藥毒性較大,會直接以癌症病人為對象。

臨床二期(Phase II)——以小規模之病人,通常50~300 人,評估不同劑量對病人之有效性與安全性,以作為第三期臨床試驗劑量之依據。對照組以上市之藥物作比較,並評估二者之藥效與安全性差異。

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臨床三期(Phase III)——擴大第二期之臨床試驗規模,以250~1000 病人為試驗對象,依隨機分配法,將病人分類成試驗組和對照組;並依雙盲(double blind)試驗之準則進行試驗,即醫生與病人均不知那一組之病人吃的藥是真正的新藥,或是老藥或安慰劑。最後經嚴格的統計分折來判斷藥效與安全性,決定新藥是否優於(superior)或不亞於(not inferior)老藥,若新藥合乎上市許可之法規,即可向藥品管理機構申請新藥查驗登記(NDA)。

臨床四期(Phase IV)——亦名上市後臨床試驗監視期,主要目的是新藥上市後,大規模的病人群使用下,監視通報發現發生率極低之不良反應或嚴重副作用(severe adverse event, SAE)甚或死亡之情形;有些嚴重明確之副作用,將導致政府當局下令停止生產,並下架回收,例如抗關節炎藥物Vioxx 因嚴重的心血管疾病風險被迫於2004 年撤離市場。

藥物的查驗登記與與管理

每個國家對於藥物的管理都有一套制度,從新藥的IND、每一期的臨床試驗、到藥品的查驗登記(NDA)與上市後的監視,都是為了保障人類的健康。美國及台灣的醫藥品主管機構都叫食品藥物管理局(Food and Drug Administration, 分別為FDA 及TFDA),歐盟則成立了歐洲藥物評審調查局(The European Medicine Agency, EMEA)。藥物的審核,是相當嚴謹,食品藥物管理局有各領域專家群,針對藥物之CMC、藥理、藥動、毒理、臨床試驗給予詳細的評審。IND 的審查,是著重在安全比藥效重要,在一至數個月內可完成審查,通過後即可進入臨床一期試驗。NDA 的審查,由於資料龐大,且需在藥效與安全之多方面考慮才准上市,因此審核相當費時。美國FDA 考量許多無藥可治或迫切需求之重症病人,因等待新藥過久而失去機會,因此制定了快速核准制度(Accelerated approval),如愛滋病用藥與罕見疾病用藥等;但必須在執行上市後,建立各項藥物安全之限制設施。

孤兒藥或罕見疾病用藥(Orphan drugs):

依據美國「孤兒藥品法」之界定,罹病人數少於二十萬人之疾病,即屬於罕見疾病(orphan disease)。而我國「罕見疾病及藥物審議委員會」的公告,則是以疾病盛行率萬分之一以下作為我國罕見疾病認定的標準。由於新藥的研發非常昂貴,以利潤取向之藥廠自然對市場不大之先天性疾病不感興趣,政府為照顧這些病人,因此以相當的誘因來鼓勵藥廠研發孤兒藥,這包括減免稅金,並且核准後十年不核淮第二個同類藥物上市(專屬特賣),以相對保障產業權益。

銜接性試驗(Bridging study):

國際醫藥法規協合會(ICH)制訂了評估族群因素對藥品作用的影響之相關內容。我國衛生署規定,若申請新藥查驗登記時,該藥物未在我國執行過臨床試驗者,除依現行規定檢附資料外,應另檢附銜接性試驗計畫書或報告資料送衛生署審查。所謂銜接性試驗乃為提供與國人相關之藥動∕藥效學或療效、安全、用法用量等臨床試驗數據,使國外臨床試驗數據能外推至本國相關族群之試驗。

我國藥物研究機構

我國政府對生技醫藥之研發投資不小,尤其國科會、經濟部、衛生署都有補助藥物研發計畫之經費。國科會負責藥物探索,包括藥物來源之發掘與藥效之基礎研究,以支援上游之藥物研發;經濟部則補助各法人科專之臨床前研究及產業之藥物研發計畫;衛生署推動臨床試驗與研究中心,並責成醫藥品查驗中心(Center of Drug Evaluation, CDE)協助研發相關之法規問題,以加速藥物研發時程(圖三)。

圖三:我國藥物研發之機構與部會分工。

國科會之補助下,學術界對藥物有關(西藥與中草藥)之研究從未間斷;而且為了促進新藥之研發,國科會及生技醫藥國家型科技計畫並推動產學合作之目標導向研究計畫,對國內新藥研發之學習、人才培訓、與研發體系之建立有所貢獻。近年來國內各大專院校更紛紛成立與藥物研究相關之研究所或中心,以推動上游之藥物研究;為了因應藥物之研發重點目標,許多院校也開始重視有關智慧財產及專利權問題。如此學者專家辛苦研發之成果能夠達成商品化,則不只學者有更多研究經費,校方亦有更充裕之運作基金。

經濟部支援有關生技製藥或特化產業之經費主要來自技術處與工業局。配合產業之研發計畫,經濟部所屬之與生技製藥有關之主要研發機構有:生物技術開發中心(生技中心)、工研院生醫與醫材研究所(工研院生醫所)和製藥工業技術發展中心(藥技中心)三個財團法人;生技中心以發展抗癌小分子與蛋白質藥物為主,工研院生醫所則以抗肝炎、肝癌藥物與醫療器材之研發為重點,而藥技中心著重在植物性新藥及劑型設計技術方面。此外,經濟部亦支援核能研究所(核研所)開發核醫相關之診斷顯影劑與放射性抗腫瘤藥物;動物科技研究所(動科所)則發展基因轉殖動物來生產蛋白質藥物(如凝血第九因子)。

衛生署之食品藥物管理局(TFDA) 專司食品、藥品之管理,衛生署亦支援各醫學中心成立卓越臨床研究中心,並推動轉譯醫學研究、培訓臨床試驗醫事人員等。此外,經費來自衛生署之國家衛生研究院(NHRI)亦設立生物技術與藥物研究所,其目標為建立綜合性之新藥研發設備並延攬人才,以期成為本土新藥研發的先導;因此該所籌設有完整之功能性設施:分子生物、傳統藥物合成、組合化學、自動化高速藥物篩選、分子結構模擬、動物體內藥動力學、及動物疾病模型等實驗室;藥物研發重點以抗癌、抗病毒之新藥為主。

結語

新藥的研發時間很長,所需資金龐大,但是新藥一旦開發成功,其附加價值極高,因此世界各國莫不積極投入。我國之基礎、臨床醫學研究與醫療品質具有已開發國家之水準,但新藥自製之能力卻仍薄弱。近年來在政府及國人之努力下,整體新藥研究體系已漸漸成型,也培育了許多優秀之生物醫學研究人才,漸漸有不錯之研究成果產出。期許未來有更多人才的加入,參與及推動新藥的研發,並協助提昇我國生技製藥之研發能量與競爭力。


原刊載於 科學月刊 第四十四卷第二期

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科學月刊_96
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來點刺激的研究!吃下這朵蘑菇就可以通靈、戒菸酒還能止痛……?
PanSci_96
・2024/04/11 ・6745字 ・閱讀時間約 14 分鐘

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有人在討論大麻合法化,那迷幻蘑菇呢?

迷幻蘑菇這個吃了會 chill 的酷東西在國內歸屬於第二級毒品,但全世界用這玩意兒的人可不少。

它不只會出現在墨西哥的通靈體驗,神經科學家也認為它可以用來研究大腦;精神科醫師想看看它對精神疾病的療效;甚至連專門查禁毒品的 CIA,都曾經想要「利用利用」這個好東西! 迷幻蘑菇有多神奇?裡頭的「裸蓋菇素」除了讓你 chill,還有哪些神奇效果?

人類使用迷幻蘑菇已經九千年了?

九千年前就有人在吃迷幻蘑菇?

有歷史學家認為,這類致幻菇早在距今九千年前,就已經是北非原住民愛不釋手的好物,他們甚至還把菇菇們刻到岩畫裡。中美洲則有阿茲特克人當嗑菇代表,嗑的是一種名叫⋯⋯teonanácatl 的東西。我也不會念,反正大概是「眾神之肉」的意思。如今我們知道,當時他們使用的就是墨西哥裸蓋菇。當時人們認為用了它,就可以和神明溝通無礙了。

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中美洲阿茲特克人認為用了墨西哥裸蓋菇,就可以和神明溝通無礙了。
圖|PanSci YouTube

1950 年有人驗證了這件事,真菌學家高登・沃森為了更瞭解墨西哥裸蓋菇的神奇之處,來到墨西哥南部的瓦哈卡州,見證馬薩特克民族的薩滿儀式。之後,沃森的好友亞伯特・霍夫曼從這些墨西哥帶回的菇中,成功萃取出「裸蓋菇素」和「脫磷酸裸蓋菇素」。他們將藥丸送回瓦哈卡,交到了負責執行秘密儀式的巫師莎賓娜手中。1 看到莎賓娜親自服下這顆「仙丹」後回報的體驗,霍夫曼等人大喊「警察杯杯就是它」(逼)——看來古老儀式的通靈效果,八九不離十就是裸蓋菇素在那邊作怪。

不只通靈巫師,連 CIA 也想好好利用迷幻蘑菇!

裸蓋菇素的研究引起了美國中央情報局 CIA 的注意,不過不是因為什麼違法亂紀的問題,而是他們⋯⋯也想「瞭解更多」!1950年代 CIA 有項名為 MK-Ultra 2 的精神控制計畫,希望找到一些可以作為吐真劑、審訊和行為操縱工具的潛力藥物。他們的實驗藥物包括裸蓋菇素、迷幻藥 LSD、嗎啡、海洛因、一種萃取自仙人掌的致幻劑麥斯卡林等,並在監獄、醫院、學校,甚至從巧立名目的慈善基金會裡招募試驗對象。3

結果不試不知道,一試嚇一跳,裸蓋菇素的幻境令許多人為之瘋狂。據傳,曾參與這項實驗的美國歌手羅伯特・亨特曾經這樣點評這個奇幻旅程:「看在上帝的份上,請允許我保持精神錯亂吧。」雖然如此,MK-Ultra 計畫後來還是受到負評居多,畢竟這當中許多藥物都有危害健康的可能性,違反了法律裡的知情同意權之外,也踩了人道底線。

1950年代 CIA 有項名為 MK-Ultra 的精神控制計畫,希望找到一些可以作為吐真劑、審訊和行為操縱工具的潛力藥物。
圖|PanSci YouTube

除了被強迫食用,很多人也「自願」嗑菇?

1960 年代的哈佛大學心理學家蒂莫西・利禮,就在經歷過致幻菇帶來的深刻體驗後,馬上回到哈佛建立「裸蓋菇素計畫」,利用實驗室製作的裸蓋菇素,與團隊夥伴在美國麻州一棟豪宅的客廳裡集體嗑菇。

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利禮不只邀請當時主要的宗教研究者休斯頓・史密斯,以及英國作家奧爾德斯・赫胥黎加入,還前後找來了超過兩百位的受試學生。後來有大半的參與者認為,這不僅是一趟愉快的旅程,還改善了他們的生活。而且,利禮自己也嗑了一些裸蓋菇素,對此他曾解釋,研究者得跟受試者處在相同的精神狀態中,才能在實驗發生的那一刻,理解對方經歷了什麼。嗯⋯⋯真是個好藉口?但有部分人士擔心「研究致幻劑」和「促進娛樂用途」之間的界限被模糊了,也高聲疾呼研究計畫可能變相成為某種群嗑派對⋯⋯欸不是,根本就是啊!後來他與團隊中的學者夥伴,也確實陸續遭到解雇。4

「研究致幻劑」和「促進娛樂用途」之間的界限被模糊了,研究計畫可能變相成為某種群嗑派對⋯⋯
圖|giphy

所以,裸蓋菇素到底真的對身心靈有好處,還是只是讓你 chill 的迷幻藥?別急,先讓我們看看如果接觸到迷幻藥,我們的身體會產生哪些變化。

迷幻蘑菇是毒還是藥?

迷幻藥物有哪些?

除了裸蓋菇素以外,一般所說的致幻劑或迷幻藥物,還有麥角酸二乙醯胺 LSD、仙人掌毒鹼、搖頭丸 MDMA 或大麻等等,它們都能讓人產生幻覺、改變意識、扭曲知覺和情緒。5 這些具有精神活性的物質,能夠穿越血腦屏障、直接作用在中樞神經系統上,改變大腦神經的傳導。6

一般所說的致幻劑或迷幻藥物,除了裸蓋菇素以外,還有麥角酸二乙醯胺 LSD、仙人掌毒鹼、搖頭丸 MDMA 或大麻等等,它們都能讓人產生幻覺、改變意識、扭曲知覺和情緒。
圖|giphy

人們會迷戀致幻劑,通常來自於使用後思想和情緒因而改變的效果,或是體驗到情感與精神上不可名狀的愉悅。於是有些人服用這類藥物,便是為了改善心理狀態,或是緩解疼痛和壓力。

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那麼,吃下裸蓋菇素會有什麼反應呢?

這玩意吃了之後,除了造成精神層面的影響,不少研究都指出在生理方面會導致血壓上升、心率加快、瞳孔放大、視覺扭曲等方面的可能變化,也曾有調查發現,近四分之一的體驗者出現嘔吐和噁心等症狀。緊隨其後的,則是放鬆、暈眩、欣快感和視覺增強等知覺扭曲。美國國家藥物濫用研究所 NIDA 的官方資料則是提到,服用這類致幻劑,人們的行為可能會產生快速波動,比方說從激動好鬥到鎮靜放鬆。聽起來要麼嗨嗨的,要麼就是有點 chill,沒什麼不得了的,但如果劑量沒有把控好,或因為身體條件等因素,也可能會發生心律失常、癲癇、肌肉強直或急性腎功能衰竭等問題 7

為什麼裸蓋菇素能有迷幻的效果?

事實上造成迷幻感的主角並不是裸蓋菇素本人。當裸蓋菇素進到體內,會經過去磷酸化反應後形成「脫磷酸裸蓋菇素」。這個脫磷酸裸蓋菇素能和大腦皮質錐體細胞上的血清素受體 5-HT2A 結合 8,進而阻斷大腦前額葉皮質處、包含預設模式網路在內的諸多神經傳導。這邊提到的預設模式網路指的是一個存在於大腦內的網路,連接了許多區塊。與「自我意識、自我參照、內省」的腦部活動有關,通常在你放空、陷入回憶時,沒有明確任務時,這片網路就會自動開啟。而當你開始處理有目標的重要任務時,這個網路又會關閉。這樣你就知道這個網路為什麼會被稱為「預設模式」。

當裸蓋菇素進到體內,會經過去磷酸化反應後形成「脫磷酸裸蓋菇素」。
圖|PanSci YouTube

預設模式網路過度活躍,可能會導致焦慮。反過來說,當裸蓋菇素降低預設模式網路的活性,就會關閉這種自我反思的內省行為,人們的自我邊界變得模糊,導致一種「自我溶解」的感覺,放大對周圍世界和他人的開放性和連結感。這種自我意識的減弱,可以促使人們突破固有的思考模式和行為模式,使他們能夠從更廣泛、更整體的視角來看待自己和世界!

沒錯,有看過 EVA 一定馬上發現,這不就是人類補完計畫嗎!碇源堂你還造什麼使徒,直接把裸蓋菇素發下去啊!

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迷幻蘑菇的好處?

迷幻蘑菇能帶來好處嗎?

看到這裡,是不是覺得裸蓋菇素除了帶領人類進入超現實的世界,還有⋯⋯通靈之外,似乎沒什麼太大的用處?

事實上,最近幾年陸續有證據指出,在醫療監督下對病患施予裸蓋菇素,用來治療某些精神疾病是有潛力的。比方說,它能改善強迫症患者在情緒、社交、工作與生活品質上的表現 9,也能減輕憂鬱症狀長達兩週的時間 10,甚至對「重度或難治型憂鬱症」也有用。

迷幻蘑菇甚至能反過來解決患者對其他物質的濫用問題。在以裸蓋菇素輔助的心理治療中,酒精成癮患者大量飲酒的天數明顯下降。11 至於菸癮,接受兩到三次中度至高劑量的裸蓋菇素後,老菸槍們居然能戒除菸癮長達十六個月以上。12 更驚人的是,不只有菸酒,服用中高劑量的裸蓋菇素,竟然也有機會減少大麻、鴉片類藥物和興奮劑的用量。13

欸等等,迷幻蘑菇為什麼對戒菸、戒酒有幫助?

研究發現,施用裸蓋菇素也能降低情緒中心杏仁核的活性,促使情緒穩定。更能提升大腦神經可塑性,讓神經網路功能性連接能力變得更強。14 這意味著什麼呢?答案可能就是「靈活」這兩個字。

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明明嗑了迷幻藥的人看起來就超鏘(ㄎㄧㄤ),到底關靈活什麼事?大腦某些高階網路的功能異常,是促成物質濫用的元兇。15 像是執行網路,是由背外側前額葉皮質和頂下迴組成、與「操縱外部資訊」有關,還有警覺網路,是以前額葉皮質和前腦島作為關鍵連接點,負責處理外部刺激和內部訊號、分配注意力資源。16

大腦某些高階網路的功能異常,是促成物質濫用的元兇。
執行網路,是由背外側前額葉皮質和頂下迴組成、與「操縱外部資訊」有關。
圖|PanSci YouTube
警覺網路,是以前額葉皮質和前腦島作為關鍵連接點,負責處理外部刺激和內部訊號、分配注意力資源。
圖|PanSci YouTube

過去有研究發現,裸蓋菇素的使用,能降低這些網路過度活躍的問題,輔助治療物質濫用和憂鬱症。由於這些網路往往有著豐富的 5-HT 受器,加入裸蓋菇素能和這些受器作用,讓大腦任務之間的切換變得更靈活、更不受既有框架的約束。

迷幻蘑菇還能治療許多疾病?

除了精神上的難題,嗑菇還能解決一些生理症狀。主要是疼痛方面的困擾。

例如一旦發作,會出現比一般頭痛更難受,痛到想把頭給砍下來的「叢發性頭痛」。這個叢發性頭痛相當特別,它的痛點通常集中在一側眼眶周圍或顳側,也就是太陽穴附近,還常常伴隨同側眼結膜充血、流鼻水、流淚等等的症狀。而且有別於偏頭痛,叢發性頭痛在休息的時候會顯得更痛,甚至大多數就像設了鬧鐘一樣,會定時發作。17 目前在一個小小的試驗中,研究者就發現,服用裸蓋菇素可以大幅降低這種頭痛的發作頻率。18

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幻肢痛指的是截肢患者明明手臂或腿部被切掉了,卻還是能感覺到「那個部位」隱隱作痛。目前認為這種奇異的疼痛,可能源自大腦頂葉中的初級體感覺皮質區訊息重組出現一些錯誤。
圖|PanSci YouTube

聽起來,迷幻蘑菇還有很多用途等著我們去探索。

而且除了今天提到的故事,還有很多更 ㄎㄧㄤ 的迷幻蘑菇研究故事我們來不及講。例如第一個萃取出裸蓋菇素的霍夫曼,竟然也是 LSD 的發明人。

最後我們也必須提醒,現階段臺灣仍把迷幻蘑菇歸類於第二級毒品,請不要以身試法。

但我們也想問看看,如果迷幻蘑菇合法化了,你會想嘗試看看嗎?

  1. 當然,可以通靈又能放鬆,這麼好的東西我還不嗑爆?
  2. 我非常期待作為慢性疼痛與精神疾病的藥物使用
  3. 先不要好了,我看泛科學的 Shorts 就夠 High 了

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註腳

  1. A Brief History of Magic Mushrooms – How Magic Mushrooms Work | HowStuffWorks ↩︎
  2. MKUltra – Wikipedia ↩︎
  3. The CIA’s Secret Quest For Mind Control: Torture, LSD And A ‘Poisoner In Chief’ : NPR ↩︎
  4. Harvard Psilocybin Project – Wikipedia ↩︎
  5. Hallucinogen – Wikipedia ↩︎
  6. Psychoactive drug – Wikipedia ↩︎
  7. Psilocybin – Wikipedia ↩︎
  8. Vollenweider FX, Smallridge JW. Classic Psychedelic Drugs: Update on Biological Mechanisms. Pharmacopsychiatry. 2022;55(3):121-138. doi:10.1055/a-1721-2914 ↩︎
  9. Single-dose psilocybin for treatment-resistant obsessive-compulsive disorder: A case report – PMC (nih.gov) ↩︎
  10. Single-dose psilocybin-assisted therapy in major depressive disorder: a placebo-controlled, double-blind, randomised clinical trial – eClinicalMedicine (thelancet.com) ↩︎
  11. Percentage of Heavy Drinking Days Following Psilocybin-Assisted Psychotherapy vs Placebo in the Treatment of Adult Patients With Alcohol Use Disorder: A Randomized Clinical Trial | Substance Use and Addiction Medicine | JAMA Psychiatry | JAMA Network ↩︎
  12. Long-term Follow-up of Psilocybin-facilitated Smoking Cessation – PMC (nih.gov) ↩︎
  13. Frontiers | Persisting Reductions in Cannabis, Opioid, and Stimulant Misuse After Naturalistic Psychedelic Use: An Online Survey (frontiersin.org) ↩︎
  14. Emotions and brain function are altered up to one month after a single high dose of psilocybin | Scientific Reports (nature.com) ↩︎
  15. Functional and Structural Alteration of Default Mode, Executive Control, and Salience Networks in Alcohol Use Disorder – PMC (nih.gov) ↩︎
  16. Increased global integration in the brain after psilocybin therapy for depression | Nature Medicine ↩︎
  17. 醫生,我頭痛的想撞牆啊! 談「叢發性頭痛」 (kmuh.org.tw) ↩︎
  18. Can Psilocybin Treat Cluster Headache? | American Migraine Foundation ↩︎

參考資料

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世上最貴的藥——血友病基因療法
PanSci_96
・2023/02/25 ・3182字 ・閱讀時間約 6 分鐘

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對有些人來說,凝固止血是辦不到的事。凝血功能異常的大魔王就是血友病,患者生活不輕鬆,治療用的藥物更是天價。

美國食品藥物管理局在 2022 年 11 月批准的血友病新藥 Hemgenix 。每次治療的藥價高達 350 萬美元,一躍成了世界上最昂貴的藥品。

血友病的藥怎麼會貴成這樣?為何那麼難治癒?在討論這些問題之前,首先我們要面對一個很複雜但意想不到的身體現象——凝血。

血是怎麼凝固的

當血管出血時,會先收縮血管,降低血流量。血小板接著形成臨時的血小板栓堵住血管,然後啟動凝血機轉,形成更加穩固的纖維蛋白,使血管完全堵塞,形成凝塊堵住傷口。整個過程要跟時間賽跑,凝血太慢,臨時的血栓就會被血流沖垮;因此在血友病等疾病影響下,凝血因子數量不足或失去正常功能,就會造成異常的出血症狀。

其中「凝血機轉」(Coagulation cascade)是關鍵的一步,Cascade 指的是眾多凝血因子(coagulation factors)瀑布式的級聯機制,在一連串繁複的生化反應下,在血流中快速建立起穩固的纖維蛋白來堵住傷口。這些凝血因子都是絲氨酸蛋白酶,能加速另一種蛋白質分解,每一個被啟動的凝血因子,會啟動下一個凝血因子,最終形成血塊。

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凝血因子的命名是依照歷史上發現的先後順序,訂下編號 1 到 13。當我們需要凝血因子開始工作時,就會將其活化;被活化的凝血因子,會在各自的羅馬數字後面加上 active 的“a”來表示,例如,因子 V 活化之後就變成因子 Va。

凝血因子的命名為編號 1 到 13; “a” 則為被活化的。圖/維基百科

凝血機轉的關鍵在於:不斷讓因子活化成因子 a,因子 a 再去活化下一個因子,直到形成血塊。

在整個過程中,有個因子 IIa 特別重要,又稱為凝血酶 Thrombin,它不僅能活化血小板,讓原本圓圓小小的血小板長出觸手,跟其他血小板勾勾纏在一起。此外,它還能活化內源途徑中的因子 VIII、將共同途徑中的 XIII 活化成 XIIIa、以及將纖維蛋白原因子 I 聚合成不溶於水的纖維蛋白 Ia。

被活化的 Ia、XIIIa 就是凝血機轉關鍵的最後一步,它們會和鈣離子形成互相交聯的纖維蛋白網,讓血塊穩定下來。

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血友病成因

既然凝血過程那麼複雜,而我們又要追求凝血速度,那麼要是在哪個環節出了差錯,不就止不了血了嗎?沒錯,這就是血友病的成因。

血友病是一種遺傳性的凝血障礙,通常是由於基因缺陷所導致;然而,儘管是遺傳疾病,但仍有 1/3 左右的病例沒有家族史,代表可能是自己身上產生了突變。血友病分成兩種類型:A 型與 B 型,A 型則是由於凝血因子 VIII 缺乏或缺陷造成的,B 型是凝血因子 IX;兩種血友病的臨床表現很相似,需經過檢驗才能區分。

依用患者血液中特定凝血因子與正常人平均值的比較,來分為重度(1% 以下)、中度(1%~5%)、跟輕度(6%~40%)。成年 B 型血友病患者在 40,000 人當中就有 1 人,其中大多數為男性,台灣約有 200 多位患者。

患者的關節內特別容易出血,造成腫脹、疼痛、無法活動,長期會造成軟骨磨損、關節滑膜充血增生、硬骨骨質流失及骨刺,若是發生不可逆的損傷,就算注射凝血因子也無法恢復;因此,若是罹患重度血友病,最好從小開始預防性定期施打凝血因子,維持濃度,讓關節出血的機會盡量降低。

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此外,在正常的初級止血過程中,活化的血小板和內皮細胞會釋放一種叫做 Von Willebrand 因子的蛋白質,如果因子 VIII 沒辦法與其結合,就會在血液中被迅速降解;因此,若 Von Willebrand 因子缺乏或出問題,也會有類似血友病的症狀,在台灣稱為「類血友病」或「溫韋伯氏疾病」(von Willebrand disease, VWD)。

血友病的成因為,在凝血過程中出了差錯。圖/Envato Elements

血友病為何無法徹底治癒

在治療血友病的歷史中,從石灰、明膠、骨髓到蛇毒都曾被用上,不過最主要還是透過輸入大量血漿。

自 1965 年史丹佛大學 Judith Pool 博士發現解凍血漿留下的沈澱物富含因子 VIII,到 1990 年代基因工程培養細胞產生凝血因子;補充因子的治療方法雖可大幅改善患者生活品質,但還是有一些關鍵問題。除了終身都要持續、頻繁地從靜脈注射凝血因子外,療法非常昂貴,且只有不到一半的患者可達到零關節出血的目標。

另外,由於病患沒有因子 VIII 或 IX,他們的免疫系統就有可能把補充進來的凝血因子當成外來的病原,因而產生抗體;儘管這種現象通常只出現在重度患者身上且比例不高,但要是遇上這種情況就非常棘手,病患出血頻率會較高、也更容易關節損壞。通常醫生會使用繞徑藥物(bypassing agent),繞過需要 VIII 跟 IX 因子的凝血路徑來止血,但效果並不如直接補充凝血因子。

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在治療血友病的歷史中,最主要還是透過輸入大量血漿。圖/Envato Elements

既然抗體是問題,那把抗體消除不就行了?這的確有可能,曾有醫師發現,若刻意頻繁且大量地給予凝血因子,可以讓病患體內因外來凝血因子而產生的抗體消失,但這起碼要執行超過一年,而且注射劑量得是一般劑量的兩倍以上,才能有較高的成功率。

這種療法稱為免疫耐受引導治療(immune tolerance induction, ITI),執行起來非常辛苦、藥物耗費也多,而且要在很小,大概兩三歲的時候就盡快開始執行,要是長大了才做,成功率就會大幅降低,實在很不划算。

350萬美元其實並不貴?

現有的療法昂貴、耗時、效果有限、而且還得忍受一輩子。於是新療法出現了!

美國食品藥物管理局(US Food and Drug Administration)在 2022 年 11 月批准了一種治療血友病的新藥——Hemgenix:為一種基因療法,透過改造過的腺相關病毒 AAV,將基因運送到患者的肝臟細胞後,就能靠自己製造出凝血因子 IX,讓中重度 B 型血友病患者恢復凝血功能,同時兼顧安全性跟有效性。

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基於對 54 名患者的臨床實驗資料,在一次性的靜脈注射後,7~8 個月左右,幾乎所有病患體內的因子 IX 水平都穩定了,預估效果起碼能維持八年以上,甚至更長。即使臨床實驗裡,有患者製造的因子 IX 比較低,但都達到足以避免自發性出血的程度。注射後的副作用很輕微,例如常見的頭痛或輕微的感冒症狀,而追蹤 24 個月之後,跟治療有關的不良反應則是零。

生產商 CSL Behring 將藥價定為每次治療 350 萬美元,對患者來說,若有機會接受新療法,當然是好消息,但是這價格實在驚人。不過,以美國的情況來說,CSL Behring 認為每一位接受新療法的患者,可以替美國健保系統省下 500 至 580 萬美元的費用,患者能夠獲得確實有效而且再也不用頻繁地注射因子 IX,省下每年大約 60 萬到 80 萬美元的治療開支。

Hemgenix 每次治療為 350 萬美元,對多數患者來說,這價格實在驚人。圖/Envato Elements

臺大醫院血液科主治醫師周聖傑表示,台灣成年 B 型血友病患者,每年大約要花台幣 400~500 萬注射因子 IX;不過目前還不知道新的基因療法在台灣價格會是多少。

周聖傑醫師對新療法審慎樂觀,但也提醒,肝臟未發育成熟的兒童、或是肝功能不好的的血友病患者,仍無法使用基因療法;此外也得看患者是否對腺相關病毒已經有抗體,因此療法的適用性仍要視個別狀況考慮。

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然而,不論是新的基因療法或是新型長效因子注射療法,對在發展中國家、全球 80% 的血友病患者來說,都是無法負擔的天價。未來若要讓更多患者能受惠,需要各方面共同努力。

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