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新藥的研發流程概論

科學月刊_96
・2013/04/05 ・6418字 ・閱讀時間約 13 分鐘 ・SR值 619 ・十年級

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新藥研發,由實驗室發掘新成分、評估作用機轉、量化生產、劑型設計、動物毒理試驗、臨床試驗到上市應用於治療,平均費時十年以上,本文介紹研發的過程。

文 / 鄧哲明(台大醫學院藥理學科特聘教授)

醫藥衛生科技可以反應一個國家之現代化水準,過去由於醫藥之環境、政策、與人才等因素,我國生技醫藥產品之自製與研發能力不足。然而二十多年來台灣經濟非常快速成長,也成功的漸漸由勞力密集之加工中小企業轉向高收益之科技製造業。隨著半導體、電子、資訊之成功發展為世界級之高科技產業,政府為了確保未來經濟之永續發展,也將生技醫藥訂定為我國八大重點發展科技之一。行政院自1998 年起也在多次「生物技術產業策略會議」中都再度強調、規劃,並於2009 年提出「生技起飛鑽石行動方案」之發展策略,責成政府相關部會與國內研發機構盡速執行。因此,新藥研發將是我國生物科技產業未來之重點方向。

一個新藥的誕生,由實驗室到產品上市,研發時程長達10~15 年,所耗資金達150~200 億台幣。由於藥物的研發相當複雜,因此本期「新藥開發」專輯的一系列文章中先介紹新藥的研發流程,給讀者一個整體的概念。

藥物發展歷史

人類對於生、老、病、死,不只想了解,也想尋找解決問題的方法。有文字記載之文明古國,都可以發現這些早期之醫藥記載(中國,西元前2800 年;巴比倫,西元前2600 年);古代藥物多取自動植礦物(尤其天然草本),如記載在神農本草經集(上中下品共365 種)、黃帝內經、難經內之藥物;埃及在西元前1500 年也記載藥物700 種,處方800 種。直到1493~1541 年瑞士之科學家帕拉塞爾蘇斯(Paracelsus)才以化學應用於醫學,用汞治療梅毒,並提出藥與毒是因使用劑量不同而異之藥理概念,因此後人稱他為藥理學之祖。

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1803年德國藥師賽特納(Sertürner)由鴉片中分離出白色結晶成分——嗎啡(morphine),開啟天然物純化之先例。1846 年美國青年科學家莫頓(William Morton,當時為醫科二年級學生)第一次使用乙醚於外科麻醉(在美國Boston 公開臨床實驗),使病人能在無痛、無知覺下進行開刀。1897 年德國Bayer 公司之藥理學家霍夫曼(Felix Hoffman)為改善患有風濕性關節炎的父親,因服用水楊酸(salicylic acid,抽取自柳樹)之鈉鹽對胃有刺激性之副作用,加入醋酸製成刺激性較低之乙醯水楊酸(acetylsalicylic acid),成為孝子製藥之佳話,Bayer 公司並取名阿司匹林(Aspirin),於1897 年發售至今115 年歷史,百年來它還應用在消炎、止痛、解熱、抗癌等用途。

阿司匹林之研發歷史

 400 B.C. 希臘名醫 Hyppocrates 採用白楊樹的汁液為痛人止痛、退燒。
 1828 德國Buchner由楊柳樹皮抽出成分水楊苷(salicin)。
 1838 義大利 Raffae Piria 證明 salicin 是一配醣体,並將其分離,水解成 salicylic acid。
 1897 Bayer 公司之 F. Hoffman 將salicylic acid 加入醋酸(acetic acid)合成並純化出 acetylsalicylic acid(取名Aspirin)。
 1904 Aspirin由粉末改為錠劑,服用劑量準確、方便。百年來,使用於風濕痛、止痛、消炎、解熱、抗血栓、抗癌等用途。
 1971 英國John R. Vane 於《Nature》期刊發表Aspirin作用機轉為抑制前列腺素合成,1982榮獲諾貝爾生理暨醫學獎。
 

歷史上,人類生命最大的威脅之一是傳染病,病原菌的感染一直沒有很好的藥物,因此造成傳染、流行與死亡。磺胺藥物於1936 年問世,具有制菌作用,而第一個抗生素——青黴素(penicillin)於1941 年上市,具有殺菌作用。這些藥物較選擇性對抗細菌,但對被感染之宿主(如人與家畜)則副作用較小,因此降低細菌感染引起之疾病,也延長了人類之壽命。而現在已開發國家之十大死因,則多非感染性,而是癌症、心血管及代謝疾病(如高血脂、高血糖),這些疾病的治療也是世界各大藥廠急著解決,研發新藥的方向。

藥物研究與發展

藥物的研究(research, R) 與發展(development, D),雖然都是在研究藥物,但其意義與目的是不同的;前者是較偏向藥物的探索、作用與機轉之研究,是學術創新性;而後者是對具有治療應用價值之藥物進行產業化或商品化之開發,包括藥物的製造、動物的毒性到臨床藥效之觀察等。整體新藥研發(New drug R & D)的流程包括:藥的探索與價值確效、產品開發之臨床前動物試驗、臨床試驗,具有臨床療效後,才能查驗登記並上市。整體研發費時10~15 年,每一段都要花費相當龐大之研發經費,然而新藥研發一旦成功上市,其產值卻也非常龐大(圖二)。

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圖二:新藥研發之流程、時間、經費與價值。IND:試驗用新藥,Investigational new drug;NDA: 新藥查驗登記,New drug application。

以下詳述重要之研發三大階段:

一、藥物探索(Drug discovery)

此階段包括新藥的發掘及其價值確效。現代醫療用藥物的重要來源包括:小分子化合物、蛋白質藥物、植物藥(含中草藥)。目前臨床上使用的藥物仍以化學合成之小分子化合物為主;蛋白質藥物包括抗體、荷爾蒙、疫苗等;而植物藥或中草藥包括傳統複方、單方、萃取植物性新藥。

小分子化合物:一個藥物由發現作用到成為真正有用的新藥,是一件費時費錢的投資,通常一萬個才有一個真正成功上市。一個有藥效之化合物(先導藥物,lead compound),通常需再合成千百個衍生物,評估並比較其活性、毒性、安定性、藥物動力學後,選上數個具有潛力者(候選藥物,candidate )進入下一階段之臨床前試驗。為了加快藥物研發的時程,藥廠或研究機構會有不同的策略,如以組合化學(combinatorial chemistry)來加快合成藥物的數量,並配合高效率篩選機器(high throughput screening)來評選出有效之化合物。有時需借助電腦,了解藥物與生物體結構之相互反應,來設計更具選擇性之衍生物,以提高藥效,降低副作用,並減少實際合成化合物之數量與成本。

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蛋白質藥物:蛋白質是人體重要組成,也有許多生理功能,如荷爾蒙、酵素、各種細胞激素(cytokines)等,因缺少而引起的疾病,可補充該蛋白而得到舒解;例如血友病可補充凝血第八、第九因子。蛋白質藥物具有高度選擇性,但外來之蛋白會因與體內原有分子間的小差異而呈現抗原性,造成副作用。早期蛋白質藥物多靠純化得到,例如治療血栓之血栓溶素(urokinase)是由收集人的尿液經乾燥、分離、純化得到;止血用之纖維蛋白原(fibrinogen) 則由血液純化得來。由於生物科技的進步,目前大部分蛋白質藥物常靠基因生物工程(gene biotechnology),藉由細菌或哺乳類動物細胞的來源製造。

植物藥:中藥大多以複方為主,即處方中會有多種草藥,並強調君、臣、佐、使之中國傳統醫學概念;而歐洲的植物藥則以單一草藥為主。美國為了鼓勵植物藥成為臨床用藥,因此制定植物性新藥規範(Botanic Drug Guidance, 2004), 強調藥效與安全,而藥物的純化與成分鑑定為非要件,可惜近十年來獲美國FDA 通過的成功案例不多。我國也鼓勵由中草藥進行部分純化,以達到去蕪存菁之植物性新藥研發,目前有不少件植物性新藥正在臨床試驗階段,希望是一條走上科學化中草藥的新策略。

藥效篩選與作用機轉探討:藥物的生物活性評估是一件非常複雜的工程,因不同目的而採用離體(in vitro) 到活體(in vivo) 試驗: 酵素、受體(receptor)、G–蛋白、細胞、組織、器官、活體動物到各種疾病動物模式。藥物作用機轉的探討是藥理學家之專長,能了解作用之分子層次,不只有益於合成、改良最適化(optimization)之藥物,且能瞭解藥物之所以有藥理療效、生理反應、副作用及藥物間交互作用之依據。

專利申請:新藥研發既然花費相當大,為了保障這些研發的智慧與技術,都會申請專利。藥物的專利申請,包括新物質(new product)、新製程(new process)及新適應症(new indication)等,藥廠都有不同的策略與申請時程,以便對新藥的智財權作最大的保護,減少他廠仿冒之機會。

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二、臨床前試驗(Pre-clinical toxicological tests)

此階段包括產品原料藥之開發、製程、劑型及動物毒理試驗等。藥物最終目的是要在病人身上證明有效,但為了安全起見,一定要先在動物證明其具有藥效,並且安全。為達此目的,有許多試驗是在人體臨床試驗前必須完成,才能向衛生主管機構申請「試驗用新藥」(investigational new drug, IND),通過審核後再執行臨床試驗。以下簡述IND 所需完成之研發項目。

( 一) 化學、製造與監控(Chemical Manufacture and Control, CMC):含化合物的大量製造、純度分析、物化性質、安定性試驗、劑型設計等。

(二)藥物動力學(Pharmacokinetics, PK):了解藥物如何在體內被吸收、分佈、代謝、排泄,這些資料可提供未來臨床試驗將以何種給藥途徑使用(如口服、針劑、吸入劑等)。

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( 三) 安全性藥理(Safety Pharmacology):為評估對療效以外之作用,需進行動物安全性藥理試驗,以了解可能之副作用,尤其對心血管、呼吸、中樞神經等之影響。

(四)毒理實驗(Toxicology):毒性試驗種類相當多,包括:急性毒性、亞急毒性、慢性毒性、生殖毒性、致癌性、致突變性等。為了加速新藥能及早驗證是否有療效,有些耗時費錢之毒理實驗(如致癌性、生殖毒性)是可容許在臨床試驗一、二期時再執行。

上述這些臨床前試驗的工作,不一定要藥廠本身執行,可以委由具有此專業設備與經驗之委託研究機構或公司,即所謂CRO(Contract Research Organization)代為執行。市場上有種種不同功能與技術之CRO公司,一個藥廠可借助多家CRO 來完成一件新藥之研發,以節省設置那麼多研究機構之經費。而當臨床前試驗執行完畢後,即可收集所有研發相關之實驗結果、文獻等資料向藥物管理機構申請IND,其資料通常包括:藥物來源組成、製造方法與規格、藥理與毒理之各種動物實驗、藥物動力學、臨床試驗計畫書與執行者等。

三、臨床試驗(Clinical trials)

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臨床試驗的執行都應在衛生主管機關核可之醫學中心或醫院執行,而且必須經過人體試驗倫理委員會(Institutional Review Board, IRB)之同意,以保障人體試驗的品質符合優良臨床試驗規範(Good Clinical Practice, GCP)。新藥的臨床試驗通常分成一至四期,其中一至三期是上市前申請「新藥查驗登記」(New drug application, NDA)所需。為了試驗的可信度,利用統計科學來嚴謹評估其臨床療效與安全性。參與臨床試驗的病人分為對照組與試驗組;試驗組給予研究之新藥,而對照組為已上市之藥物作比較,視情況亦可服用無藥效之佐劑當對照(安慰劑)組 。玆將一至四期之情形分別簡述如下:

臨床一期(Phase I)——以健康之志願者為測試對象,通常20~50 人,主要是觀察藥物對人體之安全性與藥理作用。隨著劑量的增加,觀察受試者之耐受程度與症狀,並評估藥物之吸收、分佈、代謝與排泄之藥物動力學,以了解藥品之安全性與治療之劑量。在抗癌新藥之人體試驗,由於使用之新藥毒性較大,會直接以癌症病人為對象。

臨床二期(Phase II)——以小規模之病人,通常50~300 人,評估不同劑量對病人之有效性與安全性,以作為第三期臨床試驗劑量之依據。對照組以上市之藥物作比較,並評估二者之藥效與安全性差異。

臨床三期(Phase III)——擴大第二期之臨床試驗規模,以250~1000 病人為試驗對象,依隨機分配法,將病人分類成試驗組和對照組;並依雙盲(double blind)試驗之準則進行試驗,即醫生與病人均不知那一組之病人吃的藥是真正的新藥,或是老藥或安慰劑。最後經嚴格的統計分折來判斷藥效與安全性,決定新藥是否優於(superior)或不亞於(not inferior)老藥,若新藥合乎上市許可之法規,即可向藥品管理機構申請新藥查驗登記(NDA)。

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臨床四期(Phase IV)——亦名上市後臨床試驗監視期,主要目的是新藥上市後,大規模的病人群使用下,監視通報發現發生率極低之不良反應或嚴重副作用(severe adverse event, SAE)甚或死亡之情形;有些嚴重明確之副作用,將導致政府當局下令停止生產,並下架回收,例如抗關節炎藥物Vioxx 因嚴重的心血管疾病風險被迫於2004 年撤離市場。

藥物的查驗登記與與管理

每個國家對於藥物的管理都有一套制度,從新藥的IND、每一期的臨床試驗、到藥品的查驗登記(NDA)與上市後的監視,都是為了保障人類的健康。美國及台灣的醫藥品主管機構都叫食品藥物管理局(Food and Drug Administration, 分別為FDA 及TFDA),歐盟則成立了歐洲藥物評審調查局(The European Medicine Agency, EMEA)。藥物的審核,是相當嚴謹,食品藥物管理局有各領域專家群,針對藥物之CMC、藥理、藥動、毒理、臨床試驗給予詳細的評審。IND 的審查,是著重在安全比藥效重要,在一至數個月內可完成審查,通過後即可進入臨床一期試驗。NDA 的審查,由於資料龐大,且需在藥效與安全之多方面考慮才准上市,因此審核相當費時。美國FDA 考量許多無藥可治或迫切需求之重症病人,因等待新藥過久而失去機會,因此制定了快速核准制度(Accelerated approval),如愛滋病用藥與罕見疾病用藥等;但必須在執行上市後,建立各項藥物安全之限制設施。

孤兒藥或罕見疾病用藥(Orphan drugs):

依據美國「孤兒藥品法」之界定,罹病人數少於二十萬人之疾病,即屬於罕見疾病(orphan disease)。而我國「罕見疾病及藥物審議委員會」的公告,則是以疾病盛行率萬分之一以下作為我國罕見疾病認定的標準。由於新藥的研發非常昂貴,以利潤取向之藥廠自然對市場不大之先天性疾病不感興趣,政府為照顧這些病人,因此以相當的誘因來鼓勵藥廠研發孤兒藥,這包括減免稅金,並且核准後十年不核淮第二個同類藥物上市(專屬特賣),以相對保障產業權益。

銜接性試驗(Bridging study):

國際醫藥法規協合會(ICH)制訂了評估族群因素對藥品作用的影響之相關內容。我國衛生署規定,若申請新藥查驗登記時,該藥物未在我國執行過臨床試驗者,除依現行規定檢附資料外,應另檢附銜接性試驗計畫書或報告資料送衛生署審查。所謂銜接性試驗乃為提供與國人相關之藥動∕藥效學或療效、安全、用法用量等臨床試驗數據,使國外臨床試驗數據能外推至本國相關族群之試驗。

我國藥物研究機構

我國政府對生技醫藥之研發投資不小,尤其國科會、經濟部、衛生署都有補助藥物研發計畫之經費。國科會負責藥物探索,包括藥物來源之發掘與藥效之基礎研究,以支援上游之藥物研發;經濟部則補助各法人科專之臨床前研究及產業之藥物研發計畫;衛生署推動臨床試驗與研究中心,並責成醫藥品查驗中心(Center of Drug Evaluation, CDE)協助研發相關之法規問題,以加速藥物研發時程(圖三)。

圖三:我國藥物研發之機構與部會分工。

國科會之補助下,學術界對藥物有關(西藥與中草藥)之研究從未間斷;而且為了促進新藥之研發,國科會及生技醫藥國家型科技計畫並推動產學合作之目標導向研究計畫,對國內新藥研發之學習、人才培訓、與研發體系之建立有所貢獻。近年來國內各大專院校更紛紛成立與藥物研究相關之研究所或中心,以推動上游之藥物研究;為了因應藥物之研發重點目標,許多院校也開始重視有關智慧財產及專利權問題。如此學者專家辛苦研發之成果能夠達成商品化,則不只學者有更多研究經費,校方亦有更充裕之運作基金。

經濟部支援有關生技製藥或特化產業之經費主要來自技術處與工業局。配合產業之研發計畫,經濟部所屬之與生技製藥有關之主要研發機構有:生物技術開發中心(生技中心)、工研院生醫與醫材研究所(工研院生醫所)和製藥工業技術發展中心(藥技中心)三個財團法人;生技中心以發展抗癌小分子與蛋白質藥物為主,工研院生醫所則以抗肝炎、肝癌藥物與醫療器材之研發為重點,而藥技中心著重在植物性新藥及劑型設計技術方面。此外,經濟部亦支援核能研究所(核研所)開發核醫相關之診斷顯影劑與放射性抗腫瘤藥物;動物科技研究所(動科所)則發展基因轉殖動物來生產蛋白質藥物(如凝血第九因子)。

衛生署之食品藥物管理局(TFDA) 專司食品、藥品之管理,衛生署亦支援各醫學中心成立卓越臨床研究中心,並推動轉譯醫學研究、培訓臨床試驗醫事人員等。此外,經費來自衛生署之國家衛生研究院(NHRI)亦設立生物技術與藥物研究所,其目標為建立綜合性之新藥研發設備並延攬人才,以期成為本土新藥研發的先導;因此該所籌設有完整之功能性設施:分子生物、傳統藥物合成、組合化學、自動化高速藥物篩選、分子結構模擬、動物體內藥動力學、及動物疾病模型等實驗室;藥物研發重點以抗癌、抗病毒之新藥為主。

結語

新藥的研發時間很長,所需資金龐大,但是新藥一旦開發成功,其附加價值極高,因此世界各國莫不積極投入。我國之基礎、臨床醫學研究與醫療品質具有已開發國家之水準,但新藥自製之能力卻仍薄弱。近年來在政府及國人之努力下,整體新藥研究體系已漸漸成型,也培育了許多優秀之生物醫學研究人才,漸漸有不錯之研究成果產出。期許未來有更多人才的加入,參與及推動新藥的研發,並協助提昇我國生技製藥之研發能量與競爭力。


原刊載於 科學月刊 第四十四卷第二期

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科學月刊_96
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快!還要更快!讓國家級地震警報更好用的「都會區強震預警精進計畫」
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/01/21 ・2584字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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本文由 交通部中央氣象署 委託,泛科學企劃執行。

  • 文/陳儀珈

從地震儀感應到地震的震動,到我們的手機響起國家級警報,大約需要多少時間?

臺灣從 1991 年開始大量增建地震測站;1999 年臺灣爆發了 921 大地震,當時的地震速報系統約在震後 102 秒完成地震定位;2014 年正式對公眾推播強震即時警報;到了 2020 年 4 月,隨著技術不斷革新,當時交通部中央氣象局地震測報中心(以下簡稱為地震中心)僅需 10 秒,就可以發出地震預警訊息!

然而,地震中心並未因此而自滿,而是持續擴建地震觀測網,開發新技術。近年來,地震中心執行前瞻基礎建設 2.0「都會區強震預警精進計畫」,預計讓臺灣的地震預警系統邁入下一個新紀元!

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連上網路吧!用建設與技術,換取獲得地震資料的時間

「都會區強震預警精進計畫」起源於「民生公共物聯網數據應用及產業開展計畫」,該計畫致力於跨部會、跨單位合作,由 11 個執行單位共同策畫,致力於優化我國環境與防災治理,並建置資料開放平台。

看到這裡,或許你還沒反應過來地震預警系統跟物聯網(Internet of Things,IoT)有什麼關係,嘿嘿,那可大有關係啦!

當我們將各種實體物品透過網路連結起來,建立彼此與裝置的通訊後,成為了所謂的物聯網。在我國的地震預警系統中,即是透過將地震儀的資料即時傳輸到聯網系統,並進行運算,實現了對地震活動的即時監測和預警。

地震中心在臺灣架設了 700 多個強震監測站,但能夠和地震中心即時連線的,只有其中 500 個,藉由這項計畫,地震中心將致力增加可連線的強震監測站數量,並優化原有強震監測站的聯網品質。

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在地震中心的評估中,可以連線的強震監測站大約可在 113 年時,從原有的 500 個增加至 600 個,並且更新現有監測站的軟體與硬體設備,藉此提升地震預警系統的效能。

由此可知,倘若地震儀沒有了聯網的功能,我們也形同完全失去了地震預警系統的一切。

把地震儀放到井下後,有什麼好處?

除了加強地震儀的聯網功能外,把地震儀「放到地下」,也是提升地震預警系統效能的關鍵做法。

為什麼要把地震儀放到地底下?用日常生活來比喻的話,就像是買屋子時,要選擇鬧中取靜的社區,才不會讓吵雜的環境影響自己在房間聆聽優美的音樂;看星星時,要選擇光害比較不嚴重的山區,才能看清楚一閃又一閃的美麗星空。

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地表有太多、太多的環境雜訊了,因此當地震儀被安裝在地表時,想要從混亂的「噪音」之中找出關鍵的地震波,就像是在搖滾演唱會裡聽電話一樣困難,無論是電腦或研究人員,都需要花費比較多的時間,才能判讀來自地震的波形。

這些環境雜訊都是從哪裡來的?基本上,只要是你想得到的人為震動,對地震儀來說,都有可能是「噪音」!

當地震儀靠近工地或馬路時,一輛輛大卡車框啷、框啷地經過測站,是噪音;大稻埕夏日節放起絢麗的煙火,隨著煙花在天空上一個一個的炸開,也是噪音;台北捷運行經軌道的摩擦與震動,那也是噪音;有好奇的路人經過測站,推了推踢了下測站時,那也是不可忽視的噪音。

因此,井下地震儀(Borehole seismometer)的主要目的,就是盡量讓地震儀「遠離塵囂」,記錄到更清楚、雜訊更少的地震波!​無論是微震、強震,還是來自遠方的地震,井下地震儀都能提供遠比地表地震儀更高品質的訊號。

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地震中心於 2008 年展開建置井下地震儀觀測站的行動,根據不同測站底下的地質條件,​將井下地震儀放置在深達 30~500 公尺的乾井深處。​除了地震儀外,站房內也會備有資料收錄器、網路傳輸設備、不斷電設備與電池,讓測站可以儲存、傳送資料。

既然井下地震儀這麼強大,為什麼無法大規模建造測站呢?簡單來說,這一切可以歸咎於技術和成本問題。

安裝井下地震儀需要鑽井,然而鑽井的深度、難度均會提高時間、技術與金錢成本,因此,即使井下地震儀的訊號再好,若非有國家建設計畫的支援,也難以大量建置。

人口聚集,震災好嚴重?建立「客製化」的地震預警系統!

臺灣人口主要聚集於西半部,然而此區的震源深度較淺,再加上密集的人口與建築,容易造成相當重大的災害。

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許多都會區的建築老舊且密集,當屋齡超過 50 歲時,它很有可能是在沒有耐震規範的背景下建造而成的的,若是超過 25 年左右的房屋,也有可能不符合最新的耐震規範,並未具備現今標準下足夠的耐震能力。 

延伸閱讀:

在地震界有句名言「地震不會殺人,但建築物會」,因此,若建築物的結構不符合地震規範,地震發生時,在同一面積下越密集的老屋,有可能造成越多的傷亡。

因此,對於發生在都會區的直下型地震,預警時間的要求更高,需求也更迫切。

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地震中心著手於人口密集之都會區開發「客製化」的強震預警系統,目標針對都會區直下型淺層地震,可以在「震後 7 秒內」發布地震警報,將地震預警盲區縮小為 25 公里。

111 年起,地震中心已先後完成大臺北地區、桃園市客製化作業模組,並開始上線測試,當前正致力於臺南市的模組,未來的目標為高雄市與臺中市。

永不停歇的防災宣導行動、地震預警技術研發

地震預警系統僅能在地震來臨時警示民眾避難,無法主動保護民眾的生命安全,若人民沒有搭配正確的防震防災觀念,即使地震警報再快,也無法達到有效的防災效果。

因此除了不斷革新地震預警系統的技術,地震中心也積極投入於地震的宣導活動和教育管道,經營 Facebook 粉絲專頁「報地震 – 中央氣象署」、跨部會舉辦《地震島大冒險》特展、《震守家園 — 民生公共物聯網主題展》,讓民眾了解正確的避難行為與應變作為,充分發揮地震警報的效果。

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此外,雖然地震中心預計於 114 年將都會區的預警費時縮減為 7 秒,研發新技術的腳步不會停止;未來,他們將應用 AI 技術,持續強化地震預警系統的效能,降低地震對臺灣人民的威脅程度,保障你我生命財產安全。

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世上最貴的藥——血友病基因療法
PanSci_96
・2023/02/25 ・3182字 ・閱讀時間約 6 分鐘

對有些人來說,凝固止血是辦不到的事。凝血功能異常的大魔王就是血友病,患者生活不輕鬆,治療用的藥物更是天價。

美國食品藥物管理局在 2022 年 11 月批准的血友病新藥 Hemgenix 。每次治療的藥價高達 350 萬美元,一躍成了世界上最昂貴的藥品。

血友病的藥怎麼會貴成這樣?為何那麼難治癒?在討論這些問題之前,首先我們要面對一個很複雜但意想不到的身體現象——凝血。

血是怎麼凝固的

當血管出血時,會先收縮血管,降低血流量。血小板接著形成臨時的血小板栓堵住血管,然後啟動凝血機轉,形成更加穩固的纖維蛋白,使血管完全堵塞,形成凝塊堵住傷口。整個過程要跟時間賽跑,凝血太慢,臨時的血栓就會被血流沖垮;因此在血友病等疾病影響下,凝血因子數量不足或失去正常功能,就會造成異常的出血症狀。

其中「凝血機轉」(Coagulation cascade)是關鍵的一步,Cascade 指的是眾多凝血因子(coagulation factors)瀑布式的級聯機制,在一連串繁複的生化反應下,在血流中快速建立起穩固的纖維蛋白來堵住傷口。這些凝血因子都是絲氨酸蛋白酶,能加速另一種蛋白質分解,每一個被啟動的凝血因子,會啟動下一個凝血因子,最終形成血塊。

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凝血因子的命名是依照歷史上發現的先後順序,訂下編號 1 到 13。當我們需要凝血因子開始工作時,就會將其活化;被活化的凝血因子,會在各自的羅馬數字後面加上 active 的“a”來表示,例如,因子 V 活化之後就變成因子 Va。

凝血因子的命名為編號 1 到 13; “a” 則為被活化的。圖/維基百科

凝血機轉的關鍵在於:不斷讓因子活化成因子 a,因子 a 再去活化下一個因子,直到形成血塊。

在整個過程中,有個因子 IIa 特別重要,又稱為凝血酶 Thrombin,它不僅能活化血小板,讓原本圓圓小小的血小板長出觸手,跟其他血小板勾勾纏在一起。此外,它還能活化內源途徑中的因子 VIII、將共同途徑中的 XIII 活化成 XIIIa、以及將纖維蛋白原因子 I 聚合成不溶於水的纖維蛋白 Ia。

被活化的 Ia、XIIIa 就是凝血機轉關鍵的最後一步,它們會和鈣離子形成互相交聯的纖維蛋白網,讓血塊穩定下來。

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血友病成因

既然凝血過程那麼複雜,而我們又要追求凝血速度,那麼要是在哪個環節出了差錯,不就止不了血了嗎?沒錯,這就是血友病的成因。

血友病是一種遺傳性的凝血障礙,通常是由於基因缺陷所導致;然而,儘管是遺傳疾病,但仍有 1/3 左右的病例沒有家族史,代表可能是自己身上產生了突變。血友病分成兩種類型:A 型與 B 型,A 型則是由於凝血因子 VIII 缺乏或缺陷造成的,B 型是凝血因子 IX;兩種血友病的臨床表現很相似,需經過檢驗才能區分。

依用患者血液中特定凝血因子與正常人平均值的比較,來分為重度(1% 以下)、中度(1%~5%)、跟輕度(6%~40%)。成年 B 型血友病患者在 40,000 人當中就有 1 人,其中大多數為男性,台灣約有 200 多位患者。

患者的關節內特別容易出血,造成腫脹、疼痛、無法活動,長期會造成軟骨磨損、關節滑膜充血增生、硬骨骨質流失及骨刺,若是發生不可逆的損傷,就算注射凝血因子也無法恢復;因此,若是罹患重度血友病,最好從小開始預防性定期施打凝血因子,維持濃度,讓關節出血的機會盡量降低。

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此外,在正常的初級止血過程中,活化的血小板和內皮細胞會釋放一種叫做 Von Willebrand 因子的蛋白質,如果因子 VIII 沒辦法與其結合,就會在血液中被迅速降解;因此,若 Von Willebrand 因子缺乏或出問題,也會有類似血友病的症狀,在台灣稱為「類血友病」或「溫韋伯氏疾病」(von Willebrand disease, VWD)。

血友病的成因為,在凝血過程中出了差錯。圖/Envato Elements

血友病為何無法徹底治癒

在治療血友病的歷史中,從石灰、明膠、骨髓到蛇毒都曾被用上,不過最主要還是透過輸入大量血漿。

自 1965 年史丹佛大學 Judith Pool 博士發現解凍血漿留下的沈澱物富含因子 VIII,到 1990 年代基因工程培養細胞產生凝血因子;補充因子的治療方法雖可大幅改善患者生活品質,但還是有一些關鍵問題。除了終身都要持續、頻繁地從靜脈注射凝血因子外,療法非常昂貴,且只有不到一半的患者可達到零關節出血的目標。

另外,由於病患沒有因子 VIII 或 IX,他們的免疫系統就有可能把補充進來的凝血因子當成外來的病原,因而產生抗體;儘管這種現象通常只出現在重度患者身上且比例不高,但要是遇上這種情況就非常棘手,病患出血頻率會較高、也更容易關節損壞。通常醫生會使用繞徑藥物(bypassing agent),繞過需要 VIII 跟 IX 因子的凝血路徑來止血,但效果並不如直接補充凝血因子。

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在治療血友病的歷史中,最主要還是透過輸入大量血漿。圖/Envato Elements

既然抗體是問題,那把抗體消除不就行了?這的確有可能,曾有醫師發現,若刻意頻繁且大量地給予凝血因子,可以讓病患體內因外來凝血因子而產生的抗體消失,但這起碼要執行超過一年,而且注射劑量得是一般劑量的兩倍以上,才能有較高的成功率。

這種療法稱為免疫耐受引導治療(immune tolerance induction, ITI),執行起來非常辛苦、藥物耗費也多,而且要在很小,大概兩三歲的時候就盡快開始執行,要是長大了才做,成功率就會大幅降低,實在很不划算。

350萬美元其實並不貴?

現有的療法昂貴、耗時、效果有限、而且還得忍受一輩子。於是新療法出現了!

美國食品藥物管理局(US Food and Drug Administration)在 2022 年 11 月批准了一種治療血友病的新藥——Hemgenix:為一種基因療法,透過改造過的腺相關病毒 AAV,將基因運送到患者的肝臟細胞後,就能靠自己製造出凝血因子 IX,讓中重度 B 型血友病患者恢復凝血功能,同時兼顧安全性跟有效性。

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基於對 54 名患者的臨床實驗資料,在一次性的靜脈注射後,7~8 個月左右,幾乎所有病患體內的因子 IX 水平都穩定了,預估效果起碼能維持八年以上,甚至更長。即使臨床實驗裡,有患者製造的因子 IX 比較低,但都達到足以避免自發性出血的程度。注射後的副作用很輕微,例如常見的頭痛或輕微的感冒症狀,而追蹤 24 個月之後,跟治療有關的不良反應則是零。

生產商 CSL Behring 將藥價定為每次治療 350 萬美元,對患者來說,若有機會接受新療法,當然是好消息,但是這價格實在驚人。不過,以美國的情況來說,CSL Behring 認為每一位接受新療法的患者,可以替美國健保系統省下 500 至 580 萬美元的費用,患者能夠獲得確實有效而且再也不用頻繁地注射因子 IX,省下每年大約 60 萬到 80 萬美元的治療開支。

Hemgenix 每次治療為 350 萬美元,對多數患者來說,這價格實在驚人。圖/Envato Elements

臺大醫院血液科主治醫師周聖傑表示,台灣成年 B 型血友病患者,每年大約要花台幣 400~500 萬注射因子 IX;不過目前還不知道新的基因療法在台灣價格會是多少。

周聖傑醫師對新療法審慎樂觀,但也提醒,肝臟未發育成熟的兒童、或是肝功能不好的的血友病患者,仍無法使用基因療法;此外也得看患者是否對腺相關病毒已經有抗體,因此療法的適用性仍要視個別狀況考慮。

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然而,不論是新的基因療法或是新型長效因子注射療法,對在發展中國家、全球 80% 的血友病患者來說,都是無法負擔的天價。未來若要讓更多患者能受惠,需要各方面共同努力。

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賀爾蒙藥物知多少?皮下注射須知及使用要點
careonline_96
・2022/11/29 ・1727字 ・閱讀時間約 3 分鐘

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在兒童內分泌科,有許多賀爾蒙相關藥物因為藥物成分結構的特殊性質,給藥途徑常常需要透過皮下注射,讓藥物能良好吸收並穩定發揮其效果。

使用較多、也較廣為人知的幾種藥物包含「胰島素」、「生長激素」與「類升糖素胜肽-1 受體促效劑(GLP-1 receptor agonist)(俗稱減肥針、瘦瘦針)」。

皮下注射藥物給藥裝置

林口長庚醫院兒童內分泌科邱巧凡醫師指出,大多數上述藥物,近年都以「筆型針」設計為主流。傳統以空針筒抽取玻璃瓶藥劑的方式已經逐漸被筆型針取代。相較於傳統方法,筆型針有許多優勢,包含操作時間短、步驟簡單、操作方便、劑量拿捏精確等。

另外,近幾年還有「無針注射器」的產品,透過高壓噴射原理,使藥物不須透過針頭即可進入皮下組織,目前適用於胰島素注射。

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注射部位

皮下注射的部位包含:腹部、臀部、上臂、大腿外側。

這些部位在藥物吸收速度上略有差異,分別如下:

  • 吸收速度最快的部位: 腹部
  • 吸收速度其次為: 上臂
  • 吸收速度較慢: 大腿、臀部

其他會影響藥物吸收速度的因素還包含:

  1. 運動:剛剛運動完的一側肢體由於血流增加,藥物吸收速度也會加快。
  2. 溫度:較高的溫度,藥物吸收速度快;較低的溫度,藥物吸收速度較慢。(例如泡溫泉、熱水澡、按摩後)
  3. 注射部位深淺:
  • 注射太淺,未到皮下組織,容易產生疼痛感,藥物吸收速率也較差。
  • 注射太深,進到肌肉層,會加速藥物吸收速率。

邱巧凡醫師表示,基於上述對於藥物吸收速率的影響因素,在需要藥物快速或稍晚發揮功效的情境下,或當觀察到藥效發揮不如往常時,這樣的因素考量就相當重要。

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皮下注射藥物使用要點

  1. 許多皮下注射藥物平時都是需要冷藏保存的,若剛從冷藏取出便立即注射,由於溫度較低,注射時疼痛感較明顯。建議可以提前拿出來,待溫度稍微回升,再執行注射。
  2. 務必養成習慣,每次注射前都要先確認藥物名稱、有效期限、劑量,並檢查藥水是否有雜質、變色、混濁等異常。
  3. 注射時避開感染、發炎、纖維化、凹陷、脂肪增生等處,以免影響藥效。
  4. 務必確實做好「注射部位」及「注射筆針頭銜接處」的清潔消毒。
  5. 針頭完全插入至注射部位後,再按壓注射按鈕。
  6. 輸注後在原處停留 6~10 秒,再拔出針頭,確保完全輸注並避免藥水洩漏。
  7. 注射部位要輪替,避免施打同一部位,造成腫塊的形成,影響藥物吸收。
  8. 針頭拔出後,輕壓注射處至不再出血即可。
  9. 注射部位「不要揉」,否則容易因此拉扯到皮下微血管造成出血或瘀青。
  10. 不與其他人共用針頭、筆型針,針頭也不要重複使用。
  11. 使用後的針頭請用「有瓶蓋」「堅硬不易被刺穿」的容器盛裝,並於容器標示清楚「內含廢棄針具」,栓緊瓶蓋,帶回原就診醫療院所或有「居家廢棄藥物檢收站」標章的社區藥局回收處理。

配合醫囑指示正確使用藥物,並掌握以上皮下注射藥物的注射要點,相信能讓藥物更加穩定且安全地發揮其最佳療效。

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