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爸,為什麼我有兩個媽媽?

Y. H. Sun
・2013/02/01 ・808字 ・閱讀時間約 1 分鐘 ・SR值 502 ・六年級

國小高年級科普文,素養閱讀就從今天就開始!!

隨著科技的進步,新的技術不斷被開發出來治療困擾我們許久的各項疾病,而原本被認為無法治療的粒線體疾病(Mitochondrial diseases)也在名單之中——或許這項技術不單單是治療、預防了這類遺傳性疾病,更有可能讓人類迎來「訂製胚胎」的時代。

粒線體(mitochondria)在細胞內主要負責產生所需能量,不同於其他細胞器(organelles),粒線體具有自己的染色體。粒線體疾病往往導致胎兒早夭,或是影響需要消耗大量能量的組織,譬如肌肉組織和腦部等,導致肌肉無力、呼吸衰竭、腦部病變等症狀。因為人粒線體染色體是由母體提供,此類疾病只有女性能傳給下一代,造成了具有缺陷粒線體的女性不敢孕育下一代。在2012年的《Nature》期刊上,日籍科學家立花提出了一項試管嬰兒胚胎植入(In Vitro Fertilization, IVF)的技術——取出卵子中缺陷的粒線體染色體,植入健康他人捐贈的染色體。這項技術的開發不僅可以防止子代遺傳到粒線體疾病,更讓具有缺陷粒線體染色體的婦女有機會得以繁衍後代。

同時,這項技術的開發也引起了不少的討論。首先,一個嬰兒擁有三個人的基因,一對父母和一個捐贈者,這樣複雜的關係帶來的可能不只是法律親權的分配問題,也造成了親代關係的複雜——過往考古學利用粒線體將人類的起源地追溯回非洲,很明顯,往後的研究很可能無法再用粒線體來當作依據。再者,這項技術無疑正式開啟了「訂製嬰兒」(designer baby)的時代,一些過往只在電影中看見的煩惱,將逐漸變成現實生活中的真實話題。最後,則是被生下來的孩子,他們該如何得知自己被產下的過程,以及其中錯綜複雜的各項利弊問題,包括他們是否能同樣成為粒線體染色體的捐贈者,即使他們本身就是被捐贈者。

儘管,這項技術仍在開發階段,但它的使用可能將會對新的世代帶來重大的變化,也因此,該項技術使用與否的問題已經開放給大眾討論。

 

衍伸閱讀:

Nature: Towards germline gene therapy of inherited mitochondrial diseases [Oct 24th, 2012]

BBC: ‘Three people, one baby’ Public Consultation Begins [Sep 17th, 2012]

文章難易度
Y. H. Sun
19 篇文章 ・ 1 位粉絲
不專業翻譯,閱讀涉獵廣泛,主要領域在心理學、認知神經科學,以及相關的生物醫學。

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寵物過敏原有很多種,避免飲食過敏困擾,可選擇單一/特殊肉種寵物飼料
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2023/06/06 ・2173字 ・閱讀時間約 4 分鐘

國小高年級科普文,素養閱讀就從今天就開始!!

本文由 新萃 Nutri Source 委託,泛科學企劃執行。

你有發現家裡的狗狗經常舔自己四肢,或是身上出現不明紅疹?當心這可能是過敏反應。寵物和人類一樣,也會有過敏反應,過敏可依照「來源」分為三種:吸入性過敏、接觸性過敏和食物性過敏。

寵物的過敏源有哪些?

不管是哪一種過敏反應,在人的身上都比較容易發現和排除。但狗狗的過敏卻很難處理,如果是接觸性或吸入性過敏,即使你把家裡打掃得很乾淨,還是無法排除帶狗出去散步時可能接觸到的環境過敏原。因此,對飼主來說,最容易控制的是食物性過敏。

食物性過敏是怎麼發生的呢?其實,「食物過敏」這個詞並不太準確。正確的臨床醫學用詞是「食物不良反應」(Adverse Food Reaction, 簡稱AFR)(Jackson, H. , 2009),指的是吃下食物後身體產生各種不良反應。並進一步分為食物過敏(Food Allergy)和食物不耐受(Food Intolerances)兩種。

如果你看過動漫作品《工作細胞》,你就會知道過敏其實只是免疫系統對特定成分產生的過度反應,因此全名為「過分敏感」;而食物不耐受則並非免疫性反應,而是消化系統無法代謝或對該生物體有毒,例如狗不能吃洋蔥或巧克力,否則會致死等等。

由於寵物沒有選擇權,只能吃飼主提供的食物,如果飼料中恰好有會造成牠 AFR 的成分,就可能產生各種症狀。除了腸胃發炎和拉肚子外,最明顯的外在症狀就是皮膚問題,包括搔癢、脫毛和紅疹等。後者容易被誤判為皮膚性疾病,讓許多飼主狂跑獸醫院的同時,獸醫也難以對症下藥。

雖然曾有研究透過讓醫師用血液或唾液是否檢測出 IgE 抗體來判斷狗是否過敏(Ermel, R et al.,1997),但最新的研究卻發現,無論使用無論血清的 IgE 抗原或是唾液裡的 IgM 或 IgA 抗原都無法有效檢測出狗狗的過敏來源(Udraite Vovk Let al., 2019 & Lam ATH et al., 2019),甚至會造成偽陽性誤判。因此,目前學界公認唯一能識別食物過敏原的方法就是「食物排除法」(Food Elimination Method)。

以食物排除法,找出毛孩的食物過敏原!

食物排除法的原理相當簡單粗暴,類似我們過去在學校做的實驗一樣,抓出「控制組與對照組」。首先,將狗狗的食物換成牠沒吃過、單一來源且易消化的高蛋白質或水解蛋白質;同時嚴格限制牠對其他食物接觸,包括其他人餵食或路上亂吃等可能性都要注意,此為「對照組」,如此持續 8~12 週,觀察皮膚是否有改善。如果確實有改善,那就證明了確實是 AFR 而非皮膚病。

下一步我們可以進行「食物挑戰」,在每餐食物中逐一嘗試可能的過敏原(例如常見的牛肉、雞蛋等),有如「控制組」,等到症狀又出現,就可以確認哪種食物成分是過敏原,未來就可以在飼料中排除,讓狗狗健康快樂地成長。

這個方法需要飼主的大力配合和耐心紀錄,不僅要在漫長的試驗期,更需要在控制期一一排除所有不可能之後,才能找到答案。而其中最困難的部分,也是實驗的基礎可能是第一步:「提供狗狗牠從未吃過,且肉品單一的蛋白質」,這點對多數飼主來說幾乎是不可能的任務,因為大部分的寵物飼料成分都很複雜。不要說狗狗了,搞不好你連自己沒吃過什麼恐怕都不知道。

飼料成分多而雜,可選單一肉種飼料降低過敏。

那該怎麼進行食物排除法呢?別擔心,沒有找不到的肉品,只有勇敢的狗狗。市面上已經有了針對過敏狗狗的低敏飼料,新萃推出了一系列低敏肉,包含單一肉種的袋鼠肉、鹿肉以及野豬等相比牛豬羊等較不容易取得的肉類,是進行食物排除法第一步測試的首選。

此外,新萃牌無論哪種飼料都有美國專利 Good 4 Life® 奧特奇專利保健元素,能促進飼料中的營養都被狗狗完整吸收。不僅過敏的狗狗能吃,有消化不良症的狗狗也適用。

新萃商品選擇的是單一/特殊肉種的成分,低敏感肉品讓寵物吃了更安心。

參考資料

  1. Thus for the purpose of this discussion, although the term food allergy is used throughout, it should be recognized that this term is a presumptive clinical diagnosis and adverse food reaction is a more accurate term for these canine cases. – Consensus
  2. Jackson, H. (2009). Food allergy in dogs – clinical signs and diagnosis.. Companion Animal Practice.
  3. Assessment of the clinical accuracy of serum and saliva assays for identification of adverse food reaction in dogs without clinical signs of disease – PubMed (nih.gov)
  4. Lam ATH, Johnson LN, Heinze CR. Assessment of the clinical accuracy of serum and saliva assays for identification of adverse food reaction in dogs without clinical signs of disease. J Am Vet Med Assoc. 2019 Oct 1;255(7):812-816. doi: 10.2460/javma.255.7.812. PMID: 31517577.
  5. Direct mucosal challenge with food extracts confirmed the clinical and immunologic evidence of food allergy in these immunized dogs and suggests the usefulness of the atopic dog as a model for food allergy. – Consensus
  6. Ermel, R., Kock, M., Griffey, S., Reinhart, G., & Frick, O. (1997). The atopic dog: a model for food allergy.. Laboratory animal science.
  7. https://www.moreson.com.tw/moreson/blog-detail/furkid-knowledge/pet-knowledge/dog-food-allergen-TOP10/
  8. 狗狗因為食物過敏而搔癢不舒服,為什麼做「過敏原檢測」沒什麼用?
  9. 【獸醫診間小教室】狗狗皮膚搔癢難改善?小心食物過敏! – 汪喵星球 (dogcatstar.com)
  10. 寵物知識+/毛孩對什麼食物過敏?獸醫:驗血完全不準!診斷法只有一個 | 動物星球 | 生活 | 聯合新聞網 (udn.com)
  11. Is there a gold-standard test for adverse food reactions? – Veterinary Practice News
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環境 DNA 猛獁象現蹤,化石消失幾千年後才真正滅團?
寒波_96
・2023/01/13 ・3575字 ・閱讀時間約 7 分鐘

一萬多年前冰河時期結束後,許多地方的生態系明顯改變,例如歐亞大陸和美洲的猛獁象都滅絕了,僅有少少倖存者,殘存於北冰洋的小島一直到 4000 年前。

上述認知來自對化石遺骸的判斷,可是最近由環境沉積物中取樣古代 DNA 分析,卻指出猛獁象等幾種生物,在亞洲和美洲大陸其實又延續了好幾千年。這些證據可靠嗎,猛獁象到底什麼時候滅絕?

距今 200 萬前的格陵蘭,生態想像圖。圖/Beth Zaikenjpg

古時候的環境 DNA,創下 200 萬年紀錄

DNA 原本位於生物的細胞之內,生態系中有很多生物,時時刻刻留下各自的 DNA,從土壤、水域等來源取樣分析所謂的「環境 DNA」(environmental DNA,可簡稱為 eDNA),能得知環境中包含哪些生物。

如果環境樣本能保存成千上萬年,那麼定序其中的 DNA 片段,再加上化石、花粉等不同線索,便有希望窺見古時候的生態系。

威勒斯勒夫(Eske Willerslev)率領的一項研究,藉由此法重現來自格陵蘭沉積層,距今 200 萬年之久的 DNA 片段,2022 年底發表時成為年代最古早的 DNA 紀錄,也得知當年存在格陵蘭的眾多植物與動物。[參考資料 5]

最出乎意料的莫過於乳齒象(mastodon),由於缺乏化石,古生物學家一直認為那時候的乳齒象,並未棲息於這麼北的地帶,此一發現充分展示出古代環境 DNA 的價值。然而 DNA 的探索範圍也明顯有侷限,例如該地區出土超過 200 個物種的昆蟲化石,DNA 卻只能偵測到 2 種。

猛獁象化石無存後幾千年,依然有留下 DNA

當時間尺度是百萬年時,實際是 200 萬 3300 年或是 199 萬 8700 年,也就是 200.33 或 199.87 萬,幾千年的誤差範圍無關緊要。但是當探討對象是最近一萬年,猛獁象的 DNA 究竟存在於 9000 或 6000 年前,意義就差別很大。

這兒的「猛獁象」都是指真猛獁象(woolly mammoth,學名 Mammuthus primigenius)。由另一位古代 DNA 名家波因納(Hendrik Poinar)和威勒斯勒夫各自率隊,同在 2021 年底發表的論文獲得類似結論:猛獁象化石消失的幾千年後,沉積物中仍然能見到 DNA,可見還有個體又存續幾千年。[參考資料 1, 2]

威勒斯勒夫主導論文的取材地點。以北極為中心,視角和台灣人習慣的地圖很不一樣。圖/參考資料 2

波因納率領的研究探討白令東部,也就是如今加拿大的育空地區,距今 4000 到 3 萬年前的沉積層;結論是原本認為早已消失的美洲馬、猛獁象,一直延續到 5700 年前。威勒斯勒夫戰隊取材的地理範圍廣得多,包括西伯利亞西北部、中部、東北部、北美洲、北大西洋,判斷猛獁象生存到 3900 年前。

更詳細看,威勒斯勒夫主導的論文指出,猛獁象在西伯利亞東北部最後現蹤於 7300 年前,西伯利亞中北部的泰梅爾半島(Taimyr Peninsula)為 3900 年前,此一年代和北冰洋的外島:弗蘭格爾島(Wrangel)之化石紀錄相去不遠。而北美洲則是 8600 年前,比波因納戰隊的 5700 年更早。

如果兩隊人馬的判斷都正確,意思是猛獁象(與某些大型動物)在北美洲延續到 5700 年前,在亞洲大陸與外島到 3900 年;比起當地出土最晚化石的時間,皆更晚數千年。

只有 DNA 不見化石,會不會是死掉好幾千年仍一直外流 DNA?

根據化石紀錄,冰河時期結束後,仍有少少生還的猛獁象在弗蘭格爾島一直延續到 4000 年前。由此想來,當大多數同類已經滅團時,某些地點還有孤立的小團體延續,並不意外。只是我們不見得能見到化石。

然而,威勒斯勒夫主導的論文受到挑戰。質疑者提出,猛獁象這類動物住在寒冷的環境,去世後遺體如果被冷凍保存,又持續緩慢解凍,在接下來的幾千年便有可能不斷釋出新鮮的 DNA,讓我們誤以為仍有活體。[參考資料 3]

舉個極端狀況。假如 2 萬年前死亡的猛獁象,去世後一直冷凍在冰層中,現在被我們取出解凍,也許其中仍保有不少生猛 DNA,可是實際上牠已經去世很久了。

上述質疑,應該是這類研究手法共通的潛在問題。發生在一百萬年前無關緊要,一萬年內卻會導致不小的誤判。

喔~~喔喔~~喔喔~~喔喔~爪爪

距今 1 萬多年前的育空,生態想像圖。圖/Julius Csotonyi

化石消失的時刻,往往比生物滅團更早

威勒斯勒夫戰隊則回應表示:論文結論沒有問題,沈積層中取得的古代 DNA 確實來自那時在世的動物。我覺得不論觀點是否正確,回應的思路都值得瞧瞧。[參考資料 4]

為什麼動物依然存在時,見不到當時的化石紀錄?主因是動物去世後,只有極低比例的個體會變成化石。一種動物在滅團以前,通常個體數目持續降低,少到一個程度後,還能留下化石的機率已逼近 0 。所以化石紀錄最後的時間點,早於動物實際消失的年代。

和化石相比,動物遺留 DNA 的機率遠高於化石。活生生的動物就會持續排放 DNA,死亡身體分解後又會釋出不少; DNA 未必會留在原本生活的地點,不過如今的偵測技術足夠敏銳,即使只有幾段也有機會抓到。

猛獁象,活的!

是否有可能,猛獁象去世幾千年仍持續釋出 DNA 片段?的確無法排除可能性。不過這項研究中有 4 個方向,支持沉積層之 DNA 源於族群規模大減,卻依然活跳跳的猛獁象。

不同時間,各地猛獁象的粒線體 DNA 型號。可以看出趨勢是,猛獁象分佈的範圍愈來愈窄,遺傳型號也愈來愈少。圖/參考資料 2

第一,如果環境中的 DNA 來自死亡多時的動物,那麼各地區應該都會見到類似現象。實際上只在少部分取樣地點偵測到。

第二,假如猛獁象遺骸緩慢分解,DNA 持續進入沉積層,同一地點的不同取樣應該都能見到。可是同一處地點,只有少數樣本能抓到猛獁象 DNA。

第三,不同沉積層取得的環境樣本,包含當時生態系中很多生物的 DNA。存在猛獁象 DNA 的樣本,也能見到適合猛獁象生態系的其他植物;表示猛獁象的命運,很可能與適合牠們生活的環境同進退。

第四,倘若較晚沉積層的猛獁象 DNA,直接源自較早去世的個體,遺傳多樣性應該不會變化。然而較晚出現的粒線體型號明顯變少,後來只剩下一款。

實際狀況沒人可以肯定。我覺得前三點,都涉及樣本保存的潛在問題,干擾因素較多。第四點大概是最有力的證據,支持環境沉積物中留下的 DNA 並非源於死象遺骸,而是活體猛獁象。

研究日新月異,腦袋也要趕上

科學研究日新月異,不少人見到論文寫什麼就信以為真,卻不了解做研究其實有很多限制,即使是結論「正確」的論文,也會處處碰到解釋的侷限。

持續搜集證據,反覆思考才能進步。腦袋要靈活運用,但是也不要胡亂腦補!

延伸閱讀

參考資料

  1. Murchie, T. J., Monteath, A. J., Mahony, M. E., Long, G. S., Cocker, S., Sadoway, T., … & Poinar, H. N. (2021). Collapse of the mammoth-steppe in central Yukon as revealed by ancient environmental DNA. Nature Communications, 12(1), 1-18.
  2. Wang, Y., Pedersen, M. W., Alsos, I. G., De Sanctis, B., Racimo, F., Prohaska, A., … & Willerslev, E. (2021). Late Quaternary dynamics of Arctic biota from ancient environmental genomics. Nature, 600(7887), 86-92.
  3. When did mammoths go extinct?
  4. Reply to: When did mammoths go extinct?
  5. Kjær, K. H., Winther Pedersen, M., De Sanctis, B., De Cahsan, B., Korneliussen, T. S., Michelsen, C. S., … & Willerslev, E. (2022). A 2-million-year-old ecosystem in Greenland uncovered by environmental DNA. Nature, 612(7939), 283-291.

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

寒波_96
185 篇文章 ・ 801 位粉絲
生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。

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【2022 年諾貝爾生理或醫學奬】復現尼安德塔人消逝的 DNA,也映襯我們何以為人
寒波_96
・2022/10/06 ・8169字 ・閱讀時間約 17 分鐘

國小高年級科普文,素養閱讀就從今天就開始!!

人對自身歷史的好奇歷久彌新。最近十年古代 DNA 研究大行其道,光是發表於 Cell、Nature、Science 的論文就多到要辛苦讀完,加上其他期刊更是眼花撩亂。「古代遺傳學」的衝擊毋庸置疑,開創者帕波(Svante Pääbo)足以名列歷史偉人;然而,得知 2022 年諾貝爾生理或醫學獎由他一人獨得 ,還是令人吃驚——諾貝爾獎竟然會頒給人類演化學家?

諾貝爾獎有物理獎、有化學獎,但是沒有生物學獎,而是「生理或醫學獎」。帕波獲獎的理由是:「發現滅絕人類的基因組以及研究人類演化」。乍看和生理或醫學沒有關係,深入思考……好像還真的沒有什麼關係。

偷用強者我朋友的感想:「應該就是選厲害的。第一個和生理或醫學無關的生理或醫學獎得主,聽起來滿屌的」。

帕波直接的貢獻非常明確,在他的努力下,重現消失數萬年的尼安德塔人(Neanderthal)基因組。他為什麼想要這樣做,過程中經歷什麼困難,發現又有什麼意義呢?

喜愛古埃及的演化遺傳學家

帕波公元 1955 年在瑞典出生,獲獎時 67 歲。他從小對古埃及有興趣,大學時選擇醫學仍不忘古埃及,但是一生都在追求新奇的帕波,嫌埃及研究的步調太慢,後來走上科學研究之路。1980 年代初博士班時期,他使用當時最高端的分子生物學手段探討免疫學,成果發表於 Cell 等頂尖期刊,可謂免疫學界的頂級新秀。

然而,他始終無法忘情逝去的世界。1984 年美國的科學家獲得斑驢的 DNA 片段,轟動一時。斑驢已經滅絕一百年,能夠由其遺骸取得古代 DNA,令博士生帕波大為震撼。他很快決定結合自己的專業與興趣,嘗試由古埃及木乃伊取得 DNA,並且獨立將結果發表於 Nature 期刊。

古代 DNA。圖/取自 參考資料 1

博士畢業後,帕波義無反顧地轉換領域,遠渡美國追隨加州柏克萊大學的威爾森(Allan Wilson)。威爾森在 1970 年代便開始探討分子演化,後來又根據不同人類族群間粒線體 DNA 的差異,估計非洲以外的人群,分家只有幾萬年,支持智人出非洲說。

帕波正式投入相關研究後意識到,從古代樣本取樣 DNA 的汙染問題相當嚴重。這邊「汙染」的意思是,並非抓到樣本內真正的古代 DNA 目標,而是周圍環境、實驗操作者等來源的 DNA;包括他自己之前的木乃伊 DNA,很可能也不是真正的古代 DNA。另一大問題是,生物去世後 DNA 便會開始崩潰,經歷成千上萬年後,樣本中即使仍有少量遺傳物質殘存,含量也相當有限。

帕波投入不少心血改善問題。例如那時新發明的 PCR 能精確並大量複製 DNA,他馬上用於自己的題目(更早前是利用細菌,細菌繁殖時順便生產 DNA)。多年嘗試後,他決定放棄埃及木乃伊(埃及木乃伊的基因組在 2017 年成功),改以遺傳與智人差異較大的尼安德塔人為研究對象。

取得數萬年前尼安德塔人的 DNA

根據現有的證據,尼安德塔人是距今約 4 萬到 40 多萬年前的古人類。確認為尼安德塔人的第一件化石,於 1856 年在德國的尼安德谷發現,並以此得名(之前 2 次更早出土化石卻都沒有意識到)。這是我們所知第一種,不是智人的古代人類(hominin)。

對於古人類化石,一百多年來都是由考古與型態分析。帕波帶著遺傳學工具投入,不但增進考古和古人類學的知識,也拓展了遺傳學的領域。他後來前往德國的慕尼黑大學,幾年後又被挖角到馬克斯普朗克研究所,領導萊比錫新成立的人類演化部門,多年來培養出整個世代的科學家,也改變我們對人類演化的認知。

不同個體的粒線體 DNA 之間差異,智人與黑猩猩最多,智人與智人最少,智人與尼安德塔人介於期間。圖/取自 參考資料 2

帕波在 1996 年首度取得尼安德塔人的 DNA 片段,來自粒線體。他為了確認結果,邀請一位美國小女生重複實驗,驗證無誤,她就是後來也成為一方之霸的史東(Anne Stone)。比較這段長度 105 個核苷酸的片段,尼安德塔人與智人間的差異,明顯超過智人與智人。

然而,粒線體只有 16500 個核苷酸,絕大部分遺傳訊息其實藏在細胞核的染色體中。想認識尼安德塔人的遺傳全貌,非得重現細胞核的基因組。

可是一個細胞內有數百套粒線體,只有 2 套基因組,因此粒線體 DNA 的含量為細胞核數百倍;而且染色體合計超過 30 億個核苷酸,數量無比龐大。可以說,細胞核基因組可供取材的 DNA 量少,需要復原的訊息又多,比粒線體更難好幾個次元。

方法學與時俱進:從 PCR 到次世代定序

一開始,帕波與合作者使用 PCR,但是帕波知道這是死路一條。取樣 DNA 會破壞材料,尼安德塔人的化石有限;PCR 一次又只能復原幾百核苷酸,要完成 30 億的目標遙遙無期。

帕波持續努力克服難關。2000 年人類基因組首度問世,採取「霰彈槍」定序法,大幅提升效率;也就是將 DNA 序列都打碎,一次定序一大堆片段,再由電腦程式拼湊。帕波因此和 454 生命科學公司合作,改用新的次世代定序法,偵測化石中的古代 DNA。2006 年發表的論文可謂里程碑,報告次世代定序得知的 100 萬個尼安德塔人核苷酸,足以進行一些基因體學的分析。

帕波當時在美國的合作者魯賓(Edward Rubin)持續使用 PCR,雙方分歧愈來愈大,終於分道揚鑣。所以很可惜地,2010 年尼安德塔人基因組論文發表時,魯賓沒有參與到最後。這是人類史上第一次,取得滅絕生物大致完整的基因組,也是帕波獲頒諾貝爾獎的直接理由。

帕波戰隊。圖/取自 The Neandertal Genome Project

鐵證:尼安德塔人與智人有過遺傳交流

這份拼湊多位尼安德塔人的基因組,儘管品質不佳,卻足以解答一個問題:尼安德塔人與智人有過混血嗎?答案是有,卻和本來想的不一樣。尼安德塔人沒有長居非洲,主要住在歐洲、西南亞、中亞,也就是歐亞大陸的西部。假如與智人有過混血,歐洲人應該最明顯。結果並非如此。

帕波的組隊能力無與倫比,他廣邀各領域的菁英參與計畫,不只取得 DNA 資料,也陸續研發許多分析資料的手法,其中以哈佛大學的瑞克(David Reich)最出名。

分析得知,非洲以外,歐洲、東亞、大洋洲的人,基因組都有 1% 到 4% 能追溯到尼安德塔人(後來修正為 2% 左右)。所以雙方傳承至今的混血,發生在智人離開非洲以後,又向各地分家以前;並非尼安德塔人主要活動的歐洲。

首度由 DNA 定義古代新人類:丹尼索瓦人

復原古代基因組的工作相當困難,不過引進次世代定序後,從不可能的任務降級為難題,尼安德塔人重出江湖變成時間問題。出乎意料,同樣在 2010 年,帕波戰隊又發表另外 2 篇論文,描述一種前所未知的古人類:丹尼索瓦人(Denisovan)。不是藉由化石,而是首度由 DNA 得知新的古代人種。

根據細胞核基因組,尼安德塔人、丹尼索瓦人的親戚關係最近,智人比較遠,三群人類間有過多次遺傳交流。圖/取自 參考資料 1

丹尼索瓦人得名於出土化石的遺址(地名來自古時候當地隱士的名字),位於西伯利亞南部的阿爾泰地區,算是中亞。帕波對這兒並不陌生,之前俄羅斯科學家在這裡發現過尼安德塔人化石,而且由於乾燥與寒冷,預計化石中的古代 DNA 保存狀況應該不錯。

帕波戰隊對丹尼索瓦洞穴中的一件小指碎骨定序,首先拼裝出粒線體,驚訝地察覺到這不是智人,卻也不是尼安德塔人,接下來的細胞核基因組重複證實此事。它們變成前後 2 篇論文,帕波出名的不喜歡物種爭論,不使用學名,所以直稱其為「丹尼索瓦人」。

還有幾顆丹尼索瓦洞穴出土的牙齒也尋獲粒線體,而且這些臼齒特別大,型態前所未見。奇妙的是,丹尼索瓦人粒線體、基因組的遺傳史不一樣;和智人、尼安德塔人相比,尼安德塔人的粒線體比較接近智人,細胞核基因組卻比較接近丹尼索瓦人。

這反映古代人類群體間的遺傳交流相當複雜,不只是智人、尼安德塔人,也不只有過一次。後來又在丹尼索瓦洞穴發現一位爸爸是丹尼索瓦人、媽媽是尼安德塔人的混血少女,更是支持不同人群遺傳交流的直接證據。

遠觀丹尼索瓦洞穴。圖/取自論文〈Age estimates for hominin fossils and the onset of the Upper Palaeolithic at Denisova Cave〉的 Supplementary information

回溯分歧又交織的人類演化史

重現第一個尼安德塔人基因組後,帕波戰隊持續改進定序與分析的技術,也獲得更多樣本,深入不同族群的分家年代、彼此間的混血比例等問題,新知識不斷推陳出新。

丹尼索瓦人方面,如今仍無法確認他們的活動範圍,不過很可能是歐亞大陸偏東部的廣大地區。一如尼安德塔人,丹尼索瓦人也與智人有過遺傳交流。

最初估計某些大洋洲人配備 4% 到 6% 的丹尼索瓦人血緣,後來修正為 2% 左右(不同方法估計的結果不一樣,總之和尼安德塔血緣差不多)。不同智人具備丹尼索瓦 DNA 的比例差異頗大,某些大洋洲人之外,東亞族群也具備些許,歐亞大陸西部的人卻幾乎沒有。

到帕波獲得諾貝爾獎為止,古代 DNA 最早的紀錄是超過一百萬年的西伯利亞古代象。圖/最早古代 DNA,超過一百萬年的西伯利亞象

至今年代最古早的人類 DNA,來自西班牙的胡瑟裂谷(Sima de los Huesos),距今 43 萬年左右(最早的是超過一百萬年的古代象,由受到帕波啟發的其餘團隊發表)。根據 DNA 特徵,胡瑟裂谷人的細胞核基因組更接近尼安德塔人,可以視作初期的尼安德塔人族群。然而,他們的粒線體卻更像丹尼索瓦人。

帕波開發的研究方法,不只針對消逝的智人近親,也能用於古代智人與其他生物,累積一批數萬年前智人的基因組。釐清近期的混血事件外,還能探討不同人群當初分家的時期。估計尼安德塔人、丹尼索瓦人約在 40 多萬年前分家,他們和智人的共同祖先,又能追溯到距今 50 到 80 萬年的範圍。

智人何以為智人?遠古血脈的傳承,磨合,新適應

消逝幾萬年的尼安德塔人、丹尼索瓦人,皆為智人的極近親。由於數萬年前的遺傳交流,仍有一部分近親血脈流傳於智人的體內。這些血脈經過數萬年,早已融入成為我們的一部分。

人,人,人,人呀。圖/取自 參考資料 2

智人的某些基因與基因調控,受到遠古混血影響。最出名的案例,莫過於青藏高原族群(圖博人或藏人)的 EPAS1 基因繼承自丹尼索瓦人,比智人版本的基因更有利於適應缺氧。另外也觀察到許多案例,與免疫、代謝等功能有關。

近年 COVID-19(武漢肺炎、新冠肺炎)席捲世界,觀察到感染者的症狀輕重受到遺傳差異影響;其中至少兩處 DNA 片段,一處會增加、另一處降低住院的機率,都可以追溯到尼安德塔人的遠古混血。

非洲外每個人都有 1% 到 2% 血緣來自尼安德塔人,不同人遺傳到的片段不一樣。將不同智人個體的片段拼起來,大概能湊出 40% 尼安德塔人基因組(不同算法有不同結果),也就是說,當初進入智人族群的尼安德塔 DNA 變異,不少已經失傳。

失傳可能是機率問題,某一段 DNA 剛好沒有智人繼承。但是也可能是由於尼安德塔 DNA 變異,對智人有害或是遺傳不相容,而被天擇淘汰。遺傳重組之故,智人基因組上每個位置,繼承到尼安德塔變異的機率應該差不多;可是相比於體染色體,X 染色體的比例卻明顯偏低;這意謂智人的 X 染色體,不適合換上尼安德塔版本。

例如 2022 年發表的論文,比較 TKTL1 基因上的差異對智人、尼安德塔人神經發育的影響。圖/取自〈Human TKTL1 implies greater neurogenesis in frontal neocortex of modern humans than Neanderthals

智人之所以異於非人者幾希?藉由比較智人的極近親尼安德塔人,能深入思考這個大哉問。是哪些遺傳改變讓智人誕生,後來又衍生出什麼不可取代的遺傳特色?另一方面也能反思,某些我們以為專屬智人的特色,其實並非智人的專利。

分析遺傳序列,畢竟只是鍵盤辦案,一向雄心壯志的帕波,當然想要更進一步解答疑惑。比方說,尼安德塔人、智人間某處 DNA 差異對神經發育有什麼影響?體外培養細胞、模擬器官發育的新穎技術,如今也被帕波引進人類演化學的領域。

瑞典與愛沙尼亞之子,德國製造,替人類做出卓越貢獻的人

回顧完帕波到得獎時的精彩成就,他的工作與生理或醫學有哪些關係,各位讀者可以自行判斷。我還是覺得沒什麼直接關係,如遠古混血影響病毒感染的重症機率這種事,那些 DNA 變異最初是否源自尼安德塔人,其實無關緊要。不過多少還是有些影響,像是為了研究古代基因組而研發出的基因體學分析方法,應該也能用於生醫領域。

《尋找失落的基因組》台灣翻譯本。

帕波 2014 年時發表回憶錄《尋找失落的基因組》,自爆許多內幕。台灣的翻譯出過兩版,可惜目前絕版了。我在 2015 年、2019 年各寫過一篇介紹。書中有許多值得玩味之處,不同讀者會看到不同重點,有興趣可以找來閱讀,看看有什麼啟發。

主題是諾貝爾獎就不能不提,帕波得獎也讓諾貝爾新添一組父子檔,他的爸爸伯格斯特龍(Sune Karl Bergström)是 1982 年生理或醫學獎得主。為什麼父子不同姓?因為他是隨母姓的私生子,父子間非常不熟。

他的媽媽卡琳.帕波(Karin Pääbo)是愛沙尼亞移民瑞典的化學家,2007 年去世前曾在訪問提及,她兒子在 13、14 歲時從埃及旅遊回來,對科學產生興趣。帕波獲頒諾貝爾獎後受訪提到,可惜媽媽已經去世,無法與她分享榮耀。移民異國討生活的單親媽媽,能夠養育出得到諾貝爾獎的兒子,也可謂偉大成就。

人類演化的議題弘大淵博,但是究其根本,依然要回歸到一代一代的傳承。每個人都無比渺小,卻也是全人類中的一份子,親身參與其中。諾貝爾生理或醫學獎 2022 年的頒獎選擇,乍看突兀,仔細思索卻頗有深意。帕波的研究也許很不生理或醫學,卻再度強化諾貝爾奬設立的精神:「獎勵替人類做出卓越貢獻的人」。

  • 帕波得獎後接受電話訪問:

延伸閱讀

參考資料

  1. Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2022. Wed. 5 Oct 2022.
  2. Advanced information. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2022. Wed. 5 Oct 2022.
  3. Geneticist who unmasked lives of ancient humans wins medicine Nobel
  4. Ancient DNA pioneer Svante Pääbo wins Nobel Prize in Physiology or Medicine
  5. Nature 論文蒐集「Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022
  6. Estonian descendant Svante Pääbo awarded Nobel prize

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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寒波_96
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生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。