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OvaScience 真的助你好孕嗎?——《科學月刊》

科學月刊_96
・2016/03/24 ・3192字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 558 ・八年級

文/黃正球,美國貝勒醫學院發育生物學博士,研究領域為瘙癢與疼痛的神經機制,目前於聖路易斯華盛頓大學進行博士後研究。

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從看到驗孕棒上出現那兩條線的興奮,到從超音波上看見他模糊的輪廓、聽見他噗通心跳的感動;從一起佈置嬰兒房、牆壁要粉刷哪種顏色的期待,到在產房經歷陣痛分娩的磨難,第一次聽見他的哭聲、握住小手時所流下的淚水⋯ ⋯ 迎接新生命的到來,是大多數已婚夫妻引領翹首的希望,而從兩人世界升級成尿布奶瓶隨身,也是沉重卻甜蜜的負擔。

然而,新生命這份禮物,卻不是每對配偶都能輕易獲得的。由於晚婚錯過生育的黃金期、工作壓力、生活作息不正常,以及自然環境的惡化種種因素,國人不孕症的比例據衛生福利部的統計,大約在 10~15% 左右,也就是說每 7~10對配偶就會有 1 對經歷不孕的困擾!

人工生殖技術

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將精子直接以注射的方式打入卵子中。圖/wikipedia

不孕症的定義是「一對夫妻在無避孕情況下,經過一年正常性生活,仍無法成功懷孕」。不孕症的原因很多,男女雙方的身心因素皆可能造成不孕,比率大約是一半一半。由於人工生殖技術(Assisted Reproduction Technology)的發展,很多的不孕症配偶都有機會使用自體精卵,享受弄璋、弄瓦之喜。目前最常用的人工生殖技術,分為人工授精(Artificial Insemination)和試管嬰兒(In Vitro Fertilization)兩類。人工授精是透過促排卵藥物或針劑,增加卵巢中一次成熟的濾泡數目,經由正常性交或子宮內輸精,達到提高懷孕機率的方式。而試管嬰兒的手續則較為複雜,主要也是先透過針劑誘導排卵,提高成熟濾泡數目,經由施行陰道內視鏡配合超音波(麻醉手術),取出成熟濾泡中的內容物(通常有一顆成熟的卵子細胞),再將健康的卵子與篩選過的健康精子放在培養皿內,透過受精產生胚胎,經過3~5 天的體外培養後,選擇發育成功的胚胎,以細管植入子宮內著床。從療程開始到知道是否懷孕,一次人工授精週期大約是3~4 週,試管嬰兒則可能長達 6~8 週。在臺灣,一次人工授精的自費費用大概是 2~3 萬元(在美國是 千 ~ 3 千美金),而試管嬰兒則是 10~12 萬元(在美國平均是 萬 2 ~ 1 萬 5 千美金)。可觀花費造成的經濟負擔、連續好幾天在肚皮上施打誘導排卵針劑造成的不適,再加上頻繁請假就診與擔心受孕失敗重來的壓力,讓不孕症夫妻持續在「既期待又怕受傷害」的狀態下循環 ⋯ ⋯

新興技術帶來生育光輝?

圖/flickr@Trevor
圖/flickr@Trevor

然而一家位於美國麻州的生技公司 OvaScience,大膽地向世人宣告他們有更進一步治療不孕症與降低治療次數的驚人進展,於 2014 年開始,該公司在加拿大、土耳其以及杜拜等地,提供了號稱能有效增加試管嬰兒成功率的 AUGMENT  療程(作者暫譯:增好孕)。從第一位 AUGMENT 寶寶──讚恩.羅傑尼(Zain Rajani)於去年 4 月在多倫多健康出生後,至去年 11 月為止已有 17 位 AUGMENT 寶寶相繼誕生於世,且會在未來一年內持續增加(據OvaScience 稱,使用該療法的不孕夫妻已超過兩百對)。巴拿馬與西班牙的不孕治療中心於去年底開始提供 AUGMENT,而日本和英國的生殖診所也在蠢蠢欲動。

究竟 OvaScience 所提供的 AUGMENT 療程是什麼先進技術? 其背後的科學原理又是如何呢?

先讓我們回到 1990 年代末期。由於「初級卵母細胞(Primary Oocyte)無法進行有絲分裂,所以女性體內的卵細胞數在出生後即是固定的」這個鐵律,那時有一派生殖學家提出卵細胞中的粒線體衰老,是造成卵子品質與女性的「受孕/ 活產率」隨年齡增長而大幅下降的原因之一。而當時這派學說的領軍人物賈克.柯恩(Jacques Cohen),大膽嘗試將健康婦女卵子裡的細胞質(包含粒線體)打進不孕婦女的卵子內作為能量補充,再經過試管嬰兒的一般流程,成功地讓 30 位不孕婦人中的 13 位受孕,但這項技術稍後卻因為涉及三方親源(3-Parent In Vitro Fertilization)的爭議而被禁止,成功的樣本數也停在雙位數。

而 OvaScience 推出的 AUGMENT 則是利用微創手術,採集女性自體卵巢皮質中的卵源幹細胞(Oogonial Stem Cell),從這些稀有的細胞中選萃粒線體,再將粒線體與單隻精蟲混合,以顯微注射的手段同時注入患者較不健康的卵子內,以提供其受精與之後胚胎發育所需的能量。根據與該公司合作的不孕診所 2015 年初在國際醫學期刊 JFIV Reprod Med Genet 上發表的論文,AUGMENT 療法已讓 93 位中的 20 位,曾經接受過 2~4 次試管嬰兒療程失敗的婦女成功受孕或待產。OvaScience 並發下豪語,將於近期內運用其採集卵源幹細胞的技術,以自體移植或體外培養卵子的方式,提供不孕症婦女更多的治療選擇。

圖/SciBX

等等!剛剛不是才說卵細胞數在出生後即是固定的,哪來的卵源幹細胞,還可以進一步產生卵子啊?這個問題,同時也是眾多發育生物學家及生殖學家,對 OvaScience 創辦人強納生. 提利(Jonathan Tilly)一直持續提出的疑慮。提利於 2004 年在成年小鼠卵巢中發現卵源幹細胞,2012 年進一步以 DDX4 蛋白為標記,從人體卵巢皮質中純化卵源幹細胞且成功培養出卵子,但相關專家們無法重複提利實驗室的研究結果,對提利大加撻伐,而且也對 OvaScience 不分享 DDX4 專一抗體,以便重現實驗結果的行為提出質疑。關於種種指控,OvaScience 的總裁亞瑟. 才納柏斯(Authur Tzianabos)只輕描淡寫地說:「人們對於這種典範轉換(Paradigm-Shifting)的成果,總是接受地特別慢。」

美國法規尚未通過施行

值得注意的是,即便美國食物藥品管理局以科學證據、臨床試驗樣本不足為由,迄今未通過任何 OvaScience 所提供的不孕療法在美施行,大多數的投資分析師卻對 OvaScience 的前景看好,畢竟人工生殖診所使用新式療法的規範在各國有鬆有嚴,而AUGMENT 雖然一次療程基本要價得2 5 千美金,全球卻仍有許多嘗試過不孕療程卻屢敗屢戰的夫妻, 指盼著送子鳥大駕光臨的一日。由於 AUGMENT 的療效真偽仍難斷定,建議在臺灣的朋友們,在看到這樣讓人心動的技術宣傳而打算花大錢跨海求子之前,還是先跟信任的婦產科醫師討論過後再下決定吧!

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〈本文選自《科學月刊》2016年3月號〉

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就是想知道十萬個植物的為什麼!解開植物生長之謎的駭客兼翻譯——蔡宜芳專訪

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・2022/04/06 ・3848字 ・閱讀時間約 8 分鐘

本文由 台灣萊雅L’Oréal Taiwan 為慶祝「台灣傑出女科學家獎」15周年而規劃,泛科學企劃執行。

2018 年「台灣傑出女科學家獎」傑出獎第十一屆傑出獎得主

  • 中研院分子生物研究所特聘研究員蔡宜芳,畢業自台灣大學植物系,在美國卡內基美隆大學(Carnegie Mellon University, CMU)取得博士,後於加州大學聖地牙哥分校(University of California, San Diego, UCSD)進行博士後研究,研究專長為植物分子生物學。主要從事細胞膜蛋白的功能研究,在硝酸鹽轉運蛋白研究領域有卓越貢獻。2021 年蔡宜芳特聘研究員榮獲美國國家科學院(National Academy of Sciences, NAS)外籍院士(international members)。

如果妳撿到蔡宜芳掉的手機,可能很難立即知道失主是誰,甚至有點摸不著頭緒:因為她手機裡超過 80% 的照片,都是植物。為何會選擇植物作為研究領域?身為中研院分子生物研究所特聘研究員,在植物分子生物學領域貢獻卓著的她卻說,這個決定其實「不太科學」,因為起心動念是自己「真的很喜歡植物」。

因為喜歡所以好奇,因為好奇而想要知道更多:許多 love story 都是這樣開始的,而研究領域的開展又何嘗不是一場超浪漫故事呢?也因為一般人都不夠認識植物,聽不懂植物的細語呢喃,更需要蔡宜芳這般熱愛植物的科學家,擔任植物駭客兼翻譯,讓不辨菽麥者也能偷聽花開的聲音。

故事,從一株異變的阿拉伯芥開始說起。

植物對於氮肥的攝取機制與調控方法正是蔡宜芳的研究主題。圖/劉志恒攝影

分子生物學突破:發現植物吸收硝酸鹽的關鍵蛋白 CHL1

上世紀 50 年代起的「綠色革命」,大幅提升了糧食生產量,餵飽了激增的地球人口,「氮肥」在其中功不可沒。它對植物開花結果至關重要,然而植物透過什麼機制攝取氮肥?如何調控才能更有效地吸收?蔡宜芳研究的正是其中的分子機制。

氮,是生物存活的重要元素;從推動光合作用的葉綠素、各種代謝反應的酵素,到與遺傳相關的核酸中,都有氮的存在。但對植物來說,要取得氮元素卻出乎意料地困難;大氣的組成中近五分之四為氮氣,但是除了藉由少數有固氮能力的微生物以外,植物只能使用在土壤中非常少量的氮源,吸收的型態有「氨鹽」與「硝酸鹽」,其中又以硝酸鹽為主。

但是,硝酸鹽是帶電離子,無法自行通過脂質構成的細胞膜,那到底植物如何利用硝酸鹽呢?為了解開這個長年來的謎題,蔡宜芳將目光投向一棵無法正常吸收硝酸鹽的阿拉伯芥突變株,並利用當時最新發展出來的分子生物技術,試圖找到出關鍵基因。蔡宜芳表示,這個無法正常吸收硝酸鹽的突變株,在她約 10 歲時就被荷蘭研究者發現,這麼多年來在傳統技術底下被研究得相當透徹;卻直到她開始進行博士後研究,伴隨植物分子生物相關技術發展,才有方法找到關鍵的轉運蛋白。

這樣的研究自然充滿了挑戰,因為新技術還不穩固,就連實驗室老闆都曾勸她放棄。不願投降的她,決定一邊持續研究氮代謝,一邊到其他研究室學細胞膜研究的新技術,1994 年,蔡宜芳從美國回到台灣,持續研究進一步發現, 位在植物細胞膜上的 CHL1 硝酸鹽轉運蛋白,除了作為硝酸鹽的「搬運工」,還有其他異想不到的功能。在你我的印象當中,植物是被動的吸收養分:但其實當土壤中的的硝酸鹽變化時,植物會主動改變硝酸鹽的運作模式,這就是蔡宜芳團隊在 2003 年的重大發現。運作模式的改變正來自於 CHL1 蛋白的磷酸化轉換,因此 CHL1 蛋白也具備作為「傳令兵」的功能。透過 CHL1,植物便能感應周圍的硝酸鹽濃度,幫助植物調控基因表現,以便能更有效率地利用硝酸鹽。

掌握硝酸鹽吸收的調控,在農業領域十分有發展潛力,蔡宜芳的研究進一步轉向,對接實際應用,期盼為農業的永續未來提供新解方。除了 CHL1硝酸鹽轉運蛋白的機制外,她也針對阿拉伯芥如何吸收與輸送硝酸鹽到不同組織的分子機制展開探索。近期更研究探討是否能以育種或基因調控的方式,增進植物吸收硝酸鹽的效率。由於硝酸鹽非常容易在環境中流失,因此多數的氮肥施放到田間後,植物也往往吸收不了;如果可以改善植物的吸收效率,就能減少施肥的浪費,連帶減少製造氮肥耗用的能源,也讓農作物長得更好。

好消息是,透過基因調控,蔡宜芳團隊已經在阿拉伯芥、菸草及水稻上實驗成功,並取得相關專利,期待未來將授權給生物科技公司進行下一步。

培養科學研究必備品:好奇心、科學思辯與毅力

蔡宜芳從事研究的初衷是因為對植物的喜愛與好奇心,對她來說和植物有關的十萬個為什麼,猶如始終永遠拼不完的大型拼圖,從小時候就在蔡宜芳的心中佔據了重要位子,於是她「追根究柢」(如字面上意義),想靠自己解開植物現象背後的秘密。

人們對自己不了解又無法回嘴的植物充滿了誤解,往往覺得植物跟動物一點也不同,然而在蔡宜芳看來絕非如此,她表示,已經有研究發現,當我們這些動物咬下蔬菜的瞬間,植物裡頭負責傳導的的鈣離子就會產生變化。「大家都覺得植物不會動不會叫,但其實植物是有感知的。」蔡宜芳表示,植物其實都知道,只是用我們不懂的方式在表達,要靠研究才能一句一句地破解植物的密語。

圖/劉志恒攝影

當然研究也不能自己埋頭苦幹,交流非常重要。蔡宜芳擔任植物學期刊 《Plant Physiology》 編輯多年,但回憶起剛建立獨立實驗室的階段,面對那麼多來自審稿人的刁鑽問題,當時的自己也難免生氣。一旦轉換身份成為審稿人,被審的經驗也讓她更明白審查論文時該注意的重點,一來一往的思辨與答辯,反而讓她覺得很好玩。

「我自己有個突破,是因為被質疑的時候很生氣,可是不能光氣,也要想辦法解決。就在生氣的時候,想出來的方法,最後變成我們實驗室很新的工具。」而她也認為自己在替《Nature》等重要期刊審稿時,認真地給出言之有物的評論,幫她累積了領域內的信譽,才讓期刊編輯的位置找到了她。

蔡宜芳曾擔任植物學期刊《Plant Physiology》編輯。圖/《Plant Physiology》網頁截圖

像投稿審稿這般來回思辨的訓練,對科學家的養成非常重要,然而蔡宜芳觀察,科學思辨在台灣教育裡比較缺乏。她舉例,在美國課堂上,老師會要學生先讀一篇論文,接下來整堂課則要學生批評論文有什麼問題。「我們在台灣被訓練的人,都會把 paper 當作傳世經書在讀,讀懂它就覺得很開心了——要去批評它,我們真的沒有習慣。」蔡宜芳坦言那過程對她來說曾經非常痛苦,但會痛就代表該變。

她就此改變了思路:面對知識,蔡宜芳要求自己不僅要讀懂,還要有餘力批評它,說出對、錯在哪裡。蔡宜芳認為,科學就是得永遠抱持著質疑的態度,在不疑處有疑,才能找到真正的答案。「在我自己的實驗室裡面,我也一直在逼學生要去思考」。

蔡宜芳在實驗室中,會不斷要求學生思考、批判。圖/劉志恒攝影

而除了好奇心及思辨能力之外,蔡宜芳認為「毅力」也是科學家在科學界持續前進的重要特質。經驗告訴她,在科學研究中遇見失敗比遇見成功的次數多太多了,革命十次稀鬆平常,如何二十次甚至三十次之後還能繼續往前走?那絕對需要強大的毅力來抗壓才行。

說到壓力,身為科學界的女性,蔡宜芳認為,自己的成長環境中,性別造成的影響並不大,以她所在的中研院分生所為例,研究人員性別比例很平均。但若深入細究,「無意識偏見」(unconscious bias)仍難以避免。她以自己帶過的學生為例,生科領域在大學時期男女比例大約是各半,但隨著碩士、博士一路往上,男性的比例逐漸多於女性。因為許多女學生在面臨職涯選擇的時候,往往會被迫以家庭或是男性伴侶的事業為優先,這種狀況回過頭來又讓部分老師覺得「教育女生有時會是浪費」,成為惡性循環。

榮獲過許多科學成就獎項的她,時常是唯一獲獎的女性,而就在接受採訪不久前,她又獲頒一個獎項,直到頒獎當天的照片寄回到所上,「一片黑西裝裡面,就我穿黃色!」她笑道。所上第五屆台灣女科學家傑出獎得主鍾邦柱老師看到照片時,也對她苦笑說:「哎,革命尚未成功,同志仍需努力。」

「先不要去想會有這個東西,做該做的事情。真正不平的時候,不要安靜不講。」儘管環境仍待改變,蔡宜芳建議女科學人自己先跨出一步,就如同她自己一路走來的態度。

一株莫名異變的阿拉伯芥,遇上一位不放棄的科學家兼植物迷,造就了改變農業、甚至是整體生態未來的契機。如果妳的手機也跟蔡宜芳一樣,裝的幾乎全是自己感興趣、想研究的東西的照片,請別質疑自己是不是怪怪的,或許妳也將靠著研究,改變世界,這是我能想到最浪漫的事了。

台灣傑出女科學家獎邁入第 15 年,台灣萊雅鼓勵女性追求科學夢想,讓科學領域能兩性均衡參與和貢獻。想成為科學家嗎?妳絕對可以!傑出學姊們在這裡跟妳說:YES!:https://towis.loreal.com.tw/Video.php

本文由 台灣萊雅L’Oréal Taiwan 為慶祝「台灣傑出女科學家獎」15周年而規劃,泛科學企劃執行。


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