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一喝酒馬上醉!那些「酶」告訴你的事——《生活中的東西都可以寫成化學式》

快樂文化
・2022/05/06 ・1598字 ・閱讀時間約 3 分鐘

酒精與酶的化學反應

酒量不好的人,一喝酒馬上就會醉(順帶一提,筆者就是如此),這是因為酒裡含有酒精的緣故。化學上,將酒所含的酒精成分稱為「乙醇」,化學式為 C2H5OH。乙醇進入人體後,會跟肝臟中某種稱為「酶」的分子發生化學反應。酶是一種巨大的分子,可以促進化學反應。C2H5OH 與酶反應的過程可由以下的化學式表示(式 1)。

乙醇失去兩個氫原子變成乙醛後,再得到一個氧原子而變成醋酸分子。接下來看看下面的化學式(式 2)。

式 2 中分子的名稱雖然和式 1 相同,但化學式看起來有些不同。乙醇原本是 C2H5OH,但寫成了 CH3CH2OH。C 和 H 分開表示,其他兩個分子也是如此,這麼做是盡可能以接近分子真實的排列方式來表示。這些分子的結構圖如下所示(式 3)。

標示 C 的圓圈圖案代表碳原子,H 代表氫原子,O 則代表氧原子。乙醇左邊的碳原子連接三個氫原子,相當於式 2 中的 CH3 ;右邊的碳原子則連接兩個氫原子,相當於式 2 中的 CH2。另外,右邊的碳原子還連接一個氧原子,氧原子再連接一個氫原子,就形成了 OH。搭配這個結構圖,應該就能理解式 2 中化學式的寫法。化學中很多情況是以分子的結構圖來表達,可讓人更容易理解。

為什麼會宿醉呢?

現在,讓我們再多思考一下這個反應吧(式 4)!首先,乙醇受到酶的作用,失去兩個氫原子而變成乙醛;然後,再次藉由酶的作用,使乙醛獲得一個氧原子,形成醋酸分子。當知道分中增加或減少了哪些原子,你也開始了解化學囉。

另外,人體內產生的醋酸會被進一步分解並排出體外,這也是攝取乙醇後發生的化學反應。但是,如果喝了過量的酒,超過體內的酶所能反應的量,乙醇和乙醛就會殘留在體內。乙醛會引起頭痛和噁心想吐的感覺,這就是宿醉的原因。

再多說一點關於「酶」

這裡,我們來更詳細的介紹酶。酶是一種能促進化學反應的分子,也稱為酵素。在前面所介紹乙醇和酶的反應中,第一階段和第二階段是不同的酶在引發作用。將乙醇轉化成乙醛的酶,稱為「醇脫氫酶」(Alcohol Dehydrogenase , ADH),而將乙醛轉化成醋酸的酶,則稱為「醛脫氫酶」(Aldehyde Dehydrogenase , ALDH)。接受過酒精代謝能力檢測的人,可能有聽過 ADH 與 ALDH。

構成酶的主要原子包括 C、H、O、N 及 S(硫),與目前介紹過的原子種類差異不大,但與那些分子相比,酶是非常巨大的物質。例如 ADH 和 ALDH 的質量,是乙醇和乙醛的 1000 倍以上!你可以想像它有多大了吧!

酶有各種不同的種類,各有其不同的作用,我們體內也有許多不同類型的酶(本書中還會出現其他酶)。另外,即使是同種類的酶,組成酶的部分原子會因人而異,所以作用的強度也不同。ADH 和 ALDH 作用的強度也是因人而異,因此有的人酒量好,有的人酒量差。順帶一提,在第二章裡介紹的呼吸作用與光合作用,也需有體內酶的作用,才可順利進行。

——本文摘自《生活中的東西都可以寫成化學式》,2021 年 11 月,快樂文化

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精神個案系列:能量飲料喝過量,腎臟損傷又抓狂
胡中行_96
・2023/06/12 ・1998字 ・閱讀時間約 4 分鐘

一月前與妻子分居,30 來歲的東南亞裔英國男子,搬回去跟母親同住。他工作輪班,不時日夜顛倒,喝酒和蠻牛(Red Bull)苦撐。[1]

飲品所含的酒精以 10 公克為 1 單位,女性每日飲用建議上限為 1 單位,男性則不宜超過 2 單位。[2]另外,多數能量飲料每毫升約含 0.32 毫克咖啡因,也就是 250 毫升裝的每罐有 80 毫克。[1]健康成人每日攝取 400 毫克以下,通常還算安全,[3]而且適量的咖啡因,對情緒、注意力,以及將外來資訊轉為可儲存形式的記憶編碼(memory encoding)都有助益。[1, 4]

男子每天消耗 12 罐 250 毫升的蠻牛,即單日咖啡因攝取量高達 960 毫克。事發當天,他還喝了 7 個單位的酒精飲料。[1]兩者皆以倍數超標。

圖/Jesper Brouwers on Unsplash

被害妄想

咖啡因會促進中樞神經系統的多巴胺活動,過量攝取可能導致焦慮、不安、狂躁,甚至感知錯亂進而發瘋。若在極端壓力下,每日超過 200 毫克,就會增加幻聽的風險。[1]

果不其然,男子產生被害妄想(delusions of persecution),因持刀及刑事損害遭捕,被押去當地醫院的急診室檢查。醫療人員瞧他外表毫髮無傷,只肌肉注射一針鎮靜劑lorazepam,又把人還給警方。稍後,他以非自願病患的身份,住進精神病房。[1]

急性腎損傷

毫無相關家族病史的男子,12 年前經歷情緒低潮,並在 1 年後試圖用藥自殺,但未曾這樣鬧事又入院。他在病房裡焦慮躁動,抱怨背疼,可是X光照不出原因。2 天後,男子腹痛嘔吐。以下為他驗血結果的異常項目:[1]

  • 肌酸酐(creatinine;Cr):肌酸酐是肌肉代謝物,理應由腎臟過濾,隨尿液排出,不會留太多在血液裡。[5]男子的肌酸酐濃度為 1,205 μmol/L,落在正常範圍 59 – 104μmol/L 之外。[1]
  • 估計腎絲球過濾速率(estimated glomerular filtration rate;eGFR):eGFR展現腎臟過濾廢棄物的能力,[6]正常值必須大於90 ml/min。男子的檢測結果是4 mL/min。[1]
  • 肌酸激酶(creatine kinase;CK):肌酸激酶是骨骼肌、心肌和腦裡面的酵素。上述組織受損時,肌酸激酶會流入血液。[7]男子的肌酸激酶濃度為 3,336 U/L,超過標準範圍 40-320 U/L 的上限。[1]
  • C反應蛋白(C-reactive protein;CRP):C 反應蛋白是一種由肝臟製造的蛋白質,身體發炎時,濃度會增加。[8]正常來說得小於 10mg/L;他的檢驗結果卻為 38.8 mg/L。[1]

男子顯然得了急性腎損傷(acute kidney injury)。及至此刻為止,他在病房服過抗精神病藥物 olanzapine、止吐劑 cyclizine,以及止痛劑 ibuprofen 和 dihydrocodeine/paracetamol。[1]雖然其中主要由腎臟代謝的藥物,有機會影響腎功能,但他的藥量不大;[1, 9, 10]而且男子早在被捕後就鮮少排尿,表示當時腎已有毛病。過往有些類似的案例,起因於攝取過量咖啡因;[1]短時間內灌太多酒,而重挫腎臟的情形,也偶爾可見。[11]醫師判斷男子的病況,是喝太多能量飲料所致。[1]

血液透析(洗腎)

精神科將男子轉去急性醫院深入檢查,發現其右腰觸診會痛;靜脈血稍微偏酸;尿液有白血球、過量蛋白質及微量血液;而腹部和骨盆的電腦斷層掃描影像,顯現腎臟問題引發的皮下水腫(subcutaneous oedema)。[1]他在那裏接受血液透析(俗稱「洗腎」;haemodialysis),用機器過濾腎臟無法處理的髒血。[1, 12]十幾天後,才被送回精神病房。[1]

男子的腹部電腦斷層描,顯示皮下水腫。圖/參考資料1,Figure 1(CC BY 4.0)

男子此時已經沒有脫序的精神症狀,只是亢奮了點。醫師提高抗精神病藥物 olanzapine 的劑量,並加上情緒穩定劑 sodium valproate 長效型。出院時,仍維持這兩種藥物,但劑量更高。不過,隔週男子就自行停藥。[註]離開醫院 2 個禮拜後,他的肌酸酐濃度,降到略高於標準的 111μmol/L,腎臟功能大致穩定。後續精神科總共追蹤兩次,之間相隔數月。男子的情況良好,表示自己不再喝能量飲料。[1]

   

備註

任意停用抗精神病藥物,有使病情惡化的危險。如果想停藥,請務必在醫師的監控下,逐漸減少劑量。[13]

參考資料

  1. Kelsey D, Berry AJ, Swain RA, et al. (2019) ‘A Case of Psychosis and Renal Failure Associated with Excessive Energy Drink Consumption’. Case Reports in Psychiatry, 3954161.
  2. European Commission. (31 MAY 2022) ‘Guidance for alcohol consumption’. Health Promotion and Disease Prevention Knowledge Gateway.
  3. Spilling the Beans: How Much Caffeine is Too Much?’ (12 DEC 2018) U.S. Food & Drug Administration.
  4. American Psychological Association. ‘Encoding’. APA Dictionary of Psychology. (Accessed on 29 MAY 2023)
  5. Creatinine test’. (09 FEB 2023) Mayo Clinic.
  6. Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR)’. (17 JUN 2021) Cleveland Clinic.
  7. Creatine Kinase (CK)’. (11 APR 2022) Cleveland Clinic.
  8. C-reactive protein test’. (22 DEC 2022) Mayo Clinic.
  9. Ngo VTH, Bajaj T. ‘Ibuprofen’. (05 JUN 2022) In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
  10. Thomas K, Saadabadi A. ‘Olanzapine’. (08 SEP 2022) In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
  11. Cleveland Clinic. (23 JUN 2021) ‘How Alcohol Affects Your Kidney Health’. Health Essentials.
  12. Hemodialysis’. (JAN 2018) U.S. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases.
  13. Keks N, Schwartz D, Hope J. (2019) ‘Stopping and switching antipsychotic drugs’. Australian Prescriber, 42:152–7.
胡中行_96
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曾任澳洲臨床試驗研究護理師,以及臺、澳劇場工作者。 西澳大學護理碩士、國立台北藝術大學戲劇學士(主修編劇)。邀稿請洽臉書「荒誕遊牧」,謝謝。

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鑑識故事系列:卡西酮類毒品,在跨年之後⋯⋯
胡中行_96
・2022/12/26 ・2115字 ・閱讀時間約 4 分鐘

歐洲難得暖冬,[1]卻無減她心中寒意。短效及長效的止痛劑嗎啡(morphine)、抗精神病藥物氟哌啶醇(haloperidol),還有抗憂鬱劑阿米曲替林(amitriptyline)等藥品,[註]全在屋裡唾手可得。2014 年,憂鬱、酗酒,自殺未遂。到了跨年夜,情緒仍深陷泥沼。29 歲的波蘭女子與伴侶爭執後,憤而離家。2015 元旦凌晨 00:30,她渾身酒氣歸來,坐下,從口袋取出一包白粉。食用 2 茶匙,然後起身去泡澡。[2]

不久,浴室傳來呼救聲。[2]

葉門男子咀嚼巧茶葉片。圖/Ferdinand Reus on Wikimedia Commons(CC BY-SA 2.0)

卡西酮類毒品

東非與阿拉伯半島東北,有咀嚼巧茶(khat,學名Catha edulis)葉片的傳統文化。巧茶中的生物鹼卡西酮(cathinone),因其化學結構的雷同,被視為「天然安非他命」。人工合成的醫療用卡西酮類藥物,在 20 世紀初問世;但直到 2000 年前後,成為娛樂性用藥,才廣受關注。相關產品以白色或有色粉末的形式流通,調和多種卡西酮類成份與其他物質,好比咖啡因(caffeine),以及麻醉劑利多卡因(lidocaine或lignocaine)和苯唑卡因(benzocaine)等。[3]

這些商品被冠上「浴鹽」(bath salts)、「喵喵」(Meow Meow)、「植物營養劑」(plant nutrients)、「研究用化學品」(research chemicals)、「水蛭剋星」(conquerors of leeches)、「行車平安符」(driver’s charms)、「細沙添加物」(additives to sand)和「洗屁噴頭」(bidet refreshers,見下方影片及配圖)等光怪陸離的外文名號,[3, 4]臺灣也使用最前面兩個的中文翻譯。[5]

「bidet refresher」或許原指 01:43 那個「Hygiene Refresher – Personal Bidet」之類的東西。影/DormCoVideo on YouTube
歐洲廁所裡,長得像無蓋馬桶,用來盥洗的「bidet」。圖/amanda kelso on Flickr(CC BY-ND 2.0)

人工合成的卡西酮類毒品,能輕易穿過血腦屏障(blood-brain barrier),影響中樞神經系統。依照它們抑制多巴胺(dopamine)、正腎上腺素(noradrenaline)和血清素(serotonin)再吸收;還有釋放這些化合物的能力,可分為三大類:[3]

  1. 古柯鹼 MDMA 混合卡西酮(cocaine-MDMA-mixed cathinone):顧名思義其作用機制,與古柯鹼以及MDMA相似,包括mephedrone(俗稱「喵喵」[5])、methylone、ethylone、butylone和naphyrone。[3]
  2. 類甲基安非他命卡西酮(methamphetamine-like cathinones):猶如甲基安非他命的卡西酮類毒品,像是methcathinone、flephedrone與 clephedrone。[3]
  3. 焦二異丁基酮-卡西酮(pyrovalerone-cathinones):神似焦二異丁基酮的類型,例如:MDPV(俗稱「浴鹽」[5])和 MDPBP。[3]

卡西酮類毒品的效果,因使用者的年紀、性別、健康狀況、用藥習慣以及物質濫用情形而異。不過,大致上都會令人開放外向,極致欣快,並且自信、性慾與同理心暴增。同時,其副作用的效力有過之,而無不及:頭疼、暈眩、盜汗、嘔吐、失憶、恐慌、幻覺、憂鬱、自殺念頭,還有貧血、心跳過速、心律不整、血壓升高、低血鈉症、體溫過高、肌肉顫抖,以及橫紋肌溶解等。[3]

2015 年波蘭的新年裝置「我⏰華沙」。圖/Thomas Quine on Flickr(CC BY 2.0)

元旦凌晨的急救

倚仗血液中巨量的酒精加持,卡西酮類毒品於波蘭女子的體內恣意發揮。其伴侶聽聞呼救聲,衝進浴室。女子抱怨感覺不到雙腿,無法行走;然後只見她一陣抽搐,便失去意識,倒地。求援電話趕緊撥通,心肺復甦術也執行了。警察與救護人員先後抵達,依序接手急救。凌晨 02:40,醫師仍宣告女子不治死亡。[2]

事後法醫驗屍,發現波蘭女子的腦、肺都水腫,多重內臟鬱血,並判定其死因為急性呼吸窘迫(acute respiratory distress)。她的腦、肝、腎、血液,以及眼球裡的液體,含有相當高濃度的卡西酮類毒品;與警方在現場搜到的那包白粉,主成份相符。[2]

  

延伸閱讀

鑑識故事系列:芬蘭浴「桑拿」與毒品的致命極樂

備註

西藥一般有學名和商品名,前者是標準化的稱呼,後者則看各廠商如何命名。比方說,警方在案發現場搜到的嗎啡,學名為「morphine」,商品名「Sevredol TM」。未照原個案報告兩者混雜,本文統一採用學名。

參考資料

  1. Annual 2014 Global Climate Report’. (JAN 2015) U.S. National Centers for Environmental Information.
  2. Majchrzak M, Celiński R, Kowalska T, et al. (2018) ‘Fatal case of poisoning with a new cathinone derivative: α-propylaminopentiophenone (N-PP)’. Forensic Toxicology, 36, 525–533.
  3. Majchrzak M, Celiński R, Kuś P, et al. (2018) ‘The newest cathinone derivatives as designer drugs: an analytical and toxicological review’. Forensic Toxicology, 36, 33–50.
  4.  ‘Mephedrone’. (12 OCT 2020) Drug Info. State Library of NSW, Australia.
  5. 濫用藥物尿液檢驗中心」台灣尖端先進生技醫藥股份有限公司(Accessed on 13 DEC 2022)
胡中行_96
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跨越五十年的醣化學之旅——翁啟惠院長專訪
研之有物│中央研究院_96
・2022/11/19 ・7078字 ・閱讀時間約 14 分鐘

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

台灣知名科學家:翁啟惠院長

如果問民眾「臺灣有哪些知名的科學家?」翁啟惠肯定是經常出現的答案。翁啟惠是國際知名醣化學家,曾擔任兩屆中央研究院院長,任期內積極將基礎科學與生醫產業串連起來。另一方面,翁啟惠也是投身研究 50 年的資深學者與好老師,共培養超過 500 位優秀弟子;他同時也是中研院、美國國家科學院的院士,更獲得沃爾夫化學獎、威爾許化學獎、四面體化學獎等榮譽。中研院「研之有物」專訪院內基因體研究中心合聘特聘研究員翁啟惠院士,向讀者介紹他一路走來的心路歷程。

圖│研之有物(資料來源|翁啟惠)

從臺大、中研院到 MIT的化學之旅

翁啟惠學術能量依舊飽滿,他是斯克里普斯研究院(Scripps Research)與中研院合聘的研究人員,兩邊各自都有實驗室和學生,受訪當天他本人在美國加州,透過視訊與「研之有物」團隊連線。

至今已 74 歲的醣化學大師翁啟惠,他是嘉義出生的子弟,初中考上臺南一中,高中三年級本已保送清華大學化學系,不過因為想挑戰臺大醫學系而赴考,可惜生物不好,加上自己喜歡化學,便進了第二志願臺大農業化學系。大學畢業,退伍後他隨即投身於科學研究,算算日子,已經是漫長的 50 年時光。

翁啟惠原本就喜歡研究,他退伍後跟著恩師臺大化學系王光燦教授擔任助教一年後,再跟王教授來到中研院擔任助理,當時(1972 年)正值中研院生物化學研究所草創時期。後來翁啟惠升任「助理研究員」(類似大學的講師,目前已無此職位),前後服務長達 8 年,期間於 1977 年在職獲得碩士學位,碩論主要為臺灣蛇毒蛋白的合成,是翁啟惠多年來的研究成果。

王光燦(左)帶領翁啟惠(右)進入化學的研究殿堂,圖為 1999 年王光燦的退休餐會上,翁啟惠贈與恩師紀念品。
圖│翁啟惠

儘管翁啟惠出國前已發表超過 30 篇論文,小有所成,他依然希望更上層樓,因此 1979 年前往美國的麻省理工學院深造,接受恩師化學系教授喬治·懷特賽茲(George M. Whitesides)的指導。翁啟惠回憶,自己後來教育學生的理念與作法,多源自懷特賽茲的啟發。具備相當基礎之下,翁啟惠花費 3 年取得有機化學博士學位,又經歷 1 年哈佛大學的博士後研究,1983 年他就成為德州農工大學(Texas A&M University)的助理教授。

冷門且困難的「醣化學」

翁啟惠擅長的領域是「酵素化學」與「醣化學」,醣化學是什麼呢?翁啟惠解釋,維繫生命的蛋白質、核酸、脂質、醣類這些物質,以醣類最為複雜。除了材料化學的應用之外,翁啟惠選擇探索醣分子在生物醫學方面的應用。

醣類的結構變化多端,而且不容易人工合成。而翁啟惠的過人之處,正是出色的醣類合成能力!後來讓他奠定宗師地位的一鍋式酵素合成法程式化一鍋合成法醣晶片,到最近的廣效去醣化疫苗等研究主題,都歸功於他堅強的化學合成基礎。

我們已經知道翁啟惠是醣化學的先驅,不過其實到博士畢業前,他大部分仍著重於蛋白質的合成,直到獨當一面後,才正式投身醣類。因為在當時的學界,核酸、蛋白質才是顯學,醣化學是非常冷門的領域,即便今日也不算太熱門,更是難以想像應用於研究疾病。

因此,翁啟惠早期在美國當助理教授時,曾經無法申請到研究經費,甚至有計畫評審認為他誤入歧途,所幸他的前瞻理念於 1986 年受到美國總統年青化學家獎(Presidential Young Investigator in Chemistry)的賞識,支持他站穩腳步,1987 年升任教授,才有後來的持續突破。

使用「酵素」來合成醣類

過去醣類研究不但冷門,而且難以合成,翁啟惠為什麼有勇氣選擇如此困難的題材?他的信心來自「酵素」 ,也就是生物用來催化反應的特殊蛋白質。傳統化學手段難以合成的複雜產物,有機會利用酵素來克服。

翁啟惠提到,1970 年代分子生物學興起,新問世的基因改造潛力無窮,人造胰島素開啟生技產業的濫觴;但是 1980 年代時,化學家多半仍很少接觸基因重組技術。他算是首波使用基因重組酵素,實現醣分子的化學合成。

翁啟惠強調,很多新聞報導說他是生物醫學或生物科技專家,但其實他本質上一直是化學家,探索分子層次的操作,研究醣分子與醣蛋白的有機合成,只是醣化學研究的應用涉及生物醫學領域,介於化學和生物的交界。

做出過人成績後,翁啟惠成為各大研究機構爭邀合作的化學人才,本來預備前往加州的史丹佛大學。不過同樣在加州的斯克里普斯研究院(Scripps Research)半途冒出,院長勒納(Richer Lerner)親自邀請他過去瞧瞧。當時擅長生醫的 Scripps 想拓展至化學領域,正在招募人才,而涉足生物的化學專家翁啟惠正是合適人選。

Scripps 研究院是世界最好的研究機構之一,只收博士生,不僅有多位諾貝爾獎得主,更培育出不計其數的人才。翁啟惠回憶,他原本也對 Scripps 研究院不熟,Scripps 當時還沒有化學部門,但沒想到相談甚歡,1989 年他受邀擔任新成立的化學系講座教授,一做就做到 2006 年。現在,Scripps 研究院在化學生物領域是全美第一。

圖│翁啟惠

Scripps 研究院不僅環境怡人,學術資源也豐沛,讓翁啟惠能專注研究,而不必為經費擔憂。如今,他再度成為 Scripps 研究院的講座教授(Chair Professor),美國講座教授會有一筆來自民間的捐助基金,有充裕的學術資源可供自由運用。翁啟惠感慨地說,臺灣的學術捐款多為建造大樓等硬體,可是支持人才更重要, 這是未來臺灣值得學習的方向。

醣化學原本是乏人問津的領域,然而翁啟惠開創了醣分子的有機合成方法,讓醣化學逐漸受到重視,他也獲得一系列耀眼成就。翁啟惠 2002 年當選美國國家科學院的院士,接著又榮獲多項化學領域的一級大獎:2014 年得到沃爾夫獎(The Wolf Prize),2021 年是威爾許獎(Welch Award),2022 年又獲頒四面體獎(Tetrahedron Prize)。

翁啟惠近年在化學領域不斷獲獎,也讓許多人好奇,再來會是諾貝爾化學獎嗎?

對於這個問題,翁啟惠認為可遇不可求,得獎也講究機運。不過每次獲獎,他都覺得是很好的鼓勵,激勵他繼續往前走。更重要的是,翁啟惠不是單打獨鬥,每次獎項表揚的成就,背後都是整個團隊的努力,因此這些榮譽正是對他整個團隊的肯定。

教師之夢:遍布全世界的學生

說到培養人才,這也是翁啟惠的強項,可惜過去媒體報導翁啟惠時卻很少觸及教育。談論如何作育英才的心得,翁啟惠眼睛炯炯有神,隔著太平洋都能感受到湧出螢幕的教育熱情。

翁啟惠表示他小學時就想當老師,也是一輩子的志願。看到學生有成就,就會覺得很欣慰。他至今指導過的學生與博士後超過 500 位,遍及世界各地,包含美國、日本、韓國、英國、法國、德國、比利時等國家。儘管他自嘲也不是全世界都有,像是北韓就沒有學生。

翁啟惠對教學的想法,奠基於博士班老師懷特賽茲和自己長年的實踐經驗。談到臺灣學生,他特別指出必須加強兩點訓練:獨立思考與表達能力

表達為什麼重要?試想,一個人花費多年辛苦取得學位,去應徵工作,卻只有幾分鐘能夠展現。善於表達,才能讓人覺得你的工作重要,呈現意圖以實現目標。而翁老師的第一課,總是在他與學生第一次碰面立刻開始:「為什麼找我當指導教授?」。給他滿意的回答,才能成為他的學生,成績並非最優先的考量。

翁啟惠(左1)對教學的想法,奠基於博士班老師懷特賽茲(右1)和自己長年的實踐經驗。談到臺灣學生,他特別指出必須加強兩點訓練:獨立思考與表達能力。
圖│翁啟惠

培養學生獨立思考與研究的能力

翁啟惠的指導理念是「指示不要太詳細」,讓學生自己想問題、找資料、設計實驗。他只負責給大方向、從旁協助。因為講的太過具體,反而會限制學生獨立發展的空間。

翁啟惠更精闢地剖析: 由學生獨立完成的成果,才會認為是自己的成績。否則即使成果再好,學生也可能覺得那是老師的東西,不是自己的成就。當學生獲得成功經驗,對自己有信心,此後便能更加獨立,建立正向循環。

另一方面,由於學生有大片空白可以填補,所以想法和能力不會受到過去積習所影響。翁啟惠提到,他有很多超乎預期的重要研究,是來自學生自己的嘗試。例如,研發出自動化一鍋式合成醣分子的歐曼(Ian Ollmann),原本在博士班四年級仍苦無突破,翁啟惠建議他發揮寫程式的專長,果然順利完成發表,後來甚至還轉戰高科技龍頭蘋果公司,至今已工作超過 20 年。

不過,讓學生自己摸索,失敗怎麼辦?翁啟惠認為失敗為成功之基礎,學生經歷失敗,才能培養耐心,累積應付挫折的經驗,打下未來成功的基礎。做研究的關鍵在於興趣,只要保持興趣,失敗也能學到新東西,而成功則能增強信心,有利於繼續成功。翁啟惠也鼓勵學生,與其等待老師指導,不如勇於嘗試、放手去做。

程式化一鍋多醣合成技術示意圖。
圖│研之有物(資料來源|中研院基因體中心資訊組)

研究院院長時期:積極推動產學交流與合作

翁啟惠任職 Scripps 研究院的期間,茁壯為世界第一流學者,各國爭相合作。如此耀眼的旅外人才,自然也受到當時中研院院長李遠哲賞識,促成翁啟惠於 2003 年回到臺灣,並在 2006 年到 2016 年擔任了兩屆院長。

翁啟惠除了提升中研院的學術水準,他最重要的任務莫過於推動生物科技產業。因為翁啟惠認為產學互利共生很重要,有好的產業才能吸收廣泛的人才,例如臺灣的半導體產業,可以讓理工科系學生不愁出路,產生正向循環。

但另一方面,生物科技已成為各個科技大國的明星產業,臺灣每年有大批醫藥、生技的人才,卻沒有相應規模的產業,無法人盡其才。

為了推動生技產業,法規制度與產學合作園區都不可或缺。翁啟惠參考美國 1980 年的拜杜法案(Bayh-Dole Act),與專家合作完成臺灣版本的法規,將產學合作、技術轉移制度化。

法規的主要精神,就是由政府補助學術研究,做出初步成果後,再技術轉移給業者尋求商業化,後續再回饋給學術形成正向循環。園區方面,國家生技研究園區、中研院南部院區,都隨著翁啟惠的規劃步上軌道,讓基礎研究和產業創新能夠連結。

當然,產學間的轉換並不總是那麼順利。不過翁啟惠認為,如果學者發表的論文成果,同時也能促進產業,讓社會一同受益更好。這倒不是說所有學者都要投入產學合作,而是要慢慢建立起產學合作的文化,將研發成果回饋給社會。

往好處看,臺灣的生技產業與產值都持續進步中,而這條路依然任重而道遠。

產學合作的新潛力

翁啟惠是純學術研究出身,為什麼後來卻相當熟悉產學合作呢?時光要回溯到 1985 年。那時翁啟惠獲頒席艾勒學者生物醫學獎(Searle Scholar Award in Biomedical Sciences)——這是他少數獲得的生醫獎項之一,加上總統年青化學家獎,使他在美國學術界站穩腳步,也讓他有擔任企業顧問的機會。

從杜邦公司開始,初出茅廬的翁啟惠自認什麼都不懂,跟著前輩們邊看邊學,解決一家又一家企業的疑難雜症,而業界的顧問經驗同時也支持著自己想做的研究。翁啟惠逐漸累積產業經驗後,發現產學目標很不一樣,學者要優先發表論文,企業則是產品導向,講究解決問題。

訪談之中,翁啟惠回顧幾件很有意思的顧問經驗。例如,有公司希望解決可樂中代糖「阿斯巴甜」(Aspartame)在高溫下產生甲醇毒素的問題。也有公司想要改良汽車外層鍍膜,避免鳥糞腐蝕。

另外還有一個香菸公司的邀請讓翁啟惠印象深刻,那時很多重度菸癮者抽到頭痛,產品只能先緊急下架,菸商損失慘重;後來查明是製菸的紙漿中存在微量有害物質,若短時間抽很多根菸,大量攝取下會有立即危害。

這些顧問工作,很多都和翁啟惠醣化學的本業無關,卻帶給他開闊的視野與企業經驗。我們也可以注意到,美國政府與產業界相當有心培育有潛力的人才,即便尚無業界經驗,也願意讓新人去嘗試擔任顧問。

翁啟惠提到,美國東岸的新英格蘭周邊,是產業歷史最悠久的地區,也分佈許多老牌大企業;西岸的加州則不同,主要是新創小公司。不同地方各有特色,衍生出多變的產學文化。

相比之下,臺灣也具備潛力,就看經營出什麼文化。翁啟惠認為,我們已經建立民主自由的社會,若要更上層樓,臺灣萬萬不可孤立,要主動與國際交流,並發展自己的特色。

有交流,創意的火花才有可能碰撞,或許那個坐在你隔壁的人,就是未來的合作夥伴!翁啟惠提到,總部位於加州聖地牙哥,以基因定序闖出名號,至今仍蓬勃發展的因美納(Illumina)公司,其共同創辦人沃特(David Walt),正是他在麻省理工學院實驗室的同儕!有次邀請沃特到 Scripps 演講,剛好聽眾中有兩位感興趣的投資者,演講結束之後,沃特便與兩位投資者私下討論,就創辦了 Illumina 公司。

醣無所不在!未解的謎題還等著研究

儘管投身學術研究 50 年,醣化學將近 40 年,翁啟惠絲毫沒有停下腳步的意思。當訪問到「醣化學還有什麼潛力?」,一如談教育時的熱情,翁啟惠又展現出科學家對研究的熱愛。

在翁啟惠眼中,醣類有太多謎團等待解答。生物基因以 DNA 承載遺傳訊息,製作蛋白質行使功能,但是時常還要加上醣的參與,偏偏醣類不像核酸、蛋白質容易摸索。醣分子無法複製,只能用化學合成,細胞表面佈滿的醣分子結構不對,功能就不同。

以抗體為例,抗體是一種醣蛋白,我們知道抗體靠著專一性辨識去附著目標,消滅病毒。相對卻少有人意識到,抗體的一端附著目標後,另一端還要連接免疫細胞轉入後續反應才能消滅病毒,這步正是依靠醣分子,因此醣類會影響抗體的免疫功能

相對的,病毒需要依賴宿主細胞以便大量複製。不同細胞會賦予蛋白質產物不同的醣化修飾。研究發現即使遺傳物質相同的病毒,假如病毒外頭的醣化修飾不同,也會影響感染能力及免疫反應。由上呼吸道細胞產生的新冠病毒,感染力就比其他細胞更強。

對於開發疫苗,翁啟惠近年投入不少心血。疫苗刺激產生的抗體講究專一性,研發者要想辦法針對病毒結構來調整抗體及 T 細胞反應。翁啟惠與研究團隊的思路卻是另闢蹊徑,並非將病毒露出來的表面設為目標,而是要去掉病毒外層的「醣」衣,也就是「去醣化疫苗」。

因為病毒暴露在外的部分會持續改變,躲避特定抗體,但是被醣基包裹的位置不太會變,或許是人體免疫記憶更好的訓練對象。以此概念製成的蛋白質或 mRNA 疫苗,若是成功,便有機會成為所謂的「廣效疫苗」,接種一款疫苗就能應付病毒的多型變化,特別是難纏多變的流感病毒、冠狀病毒(例如 SARS-CoV-2)。

新冠病毒(SARS-CoV-2)的棘蛋白上面有醣化修飾(標示為橘色),醣基包裹的位置不太容易突變,因此去除表面的醣化修飾之後,可以進一步製成廣效疫苗。
圖│研之有物(資料來源|翁啟惠、中研院基因體中心)

除此之外,翁啟惠團隊也持續開發廣效癌症疫苗。用抗體對付癌症的想法十分誘人,其難處在於,疫苗刺激產生抗體,辨識外來入侵的異物加以攻擊;但是癌細胞是人體細胞變異産生,上頭存在的成分正常細胞常常也有,設定癌細胞打擊,反而會造成自體免疫的悲劇。

好消息是,癌細胞外頭有些醣化修飾,不同於正常細胞。翁啟惠的隊伍尋獲 Globo H 等幾個醣類分子,適合作為疫苗針對的目標。相關技術已經轉移給業者,正在進行第三期人體臨床試驗。這些圍繞醣分子作文章的創新疫苗令人期待,最終是否能投入實戰,仍有待分曉。

關於醣化學,翁啟惠將持續探究細胞表面醣分子所扮演的角色,以及醣分子和疾病的關係。

給年輕學生的話:「興趣是研究的動力

翁啟惠語重心長地提到,醣化學領域如今的樣貌取決於他們這些開拓者,未來則要看能否引發年輕人的興趣,因為未來是年輕人的。

現今教育強調跨領域,翁啟惠自己無疑也是跨領域的知名化學家,但是他提醒年輕人,跨領域絕對不等於什麼都要學、都要會。基礎還是要打好,跨領域的關鍵是有能力與其他領域的人互動合作。

翁啟惠近期便以國家生技醫療產業策進會會長的角色,積極促進醫界與電子業的對話。因為醫界知道市場需求,但不懂得製造;電子業擅長製造,但是對醫療需求沒有深刻理解。他希望營造合作交流的環境,創造新的可能性。

最後,翁啟惠提醒學生,做研究一定要長期投入,深入鑽研,若是短短幾年就轉換領域,只會愈來愈迷茫。興趣對研究生涯最重要,有興趣才有動力,而興趣的培養則來自日常的自我探索。

翁啟惠建議學生在跨領域之前,基礎還是要打好,而跨領域的關鍵是有能力與其他領域的人互動合作。
圖│翁啟惠
研之有物│中央研究院_96
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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook