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宇宙是靜態還是在膨脹?又是誰先發現宇宙微波背景輻射?

賴昭正_96
・2022/04/22 ・6136字 ・閱讀時間約 12 分鐘

  • 文/賴昭正 前清大化學系教授、系主任、所長;合創科學月刊

有心栽花花不開,無心插柳柳成蔭

-明代《增廣賢文》

在十六世紀以前,宇宙的起源、歷史、與結構一直被認為是屬於宗教與哲學的範圍,因此最初的許多宇宙論都是以人為中心、基於神話和傳說,並認為宇宙是永恆不變的。

為什麼是永恆不變的?一個正在改變的宇宙,便應該有面臨終結的命運,這似乎不符合超越人類之創世者存在的宗教信仰。

因此 17 世紀末至 19 世紀初之歐洲啟蒙時代(也稱為理性時代)雖然企圖擺脫對宗教盲目的信仰,追求通過理性和感官證據去獲得知識,但似乎並未改變科學家深信自盤古開天闢地以來,宇宙是靜態、永恆不變的根深蒂固想法。

牛頓在 1687 年提出萬有引力來闡述宇宙星球的運行,但只有一個吸引力的宇宙是不可能保持靜態的,因此牛頓理論需要一個持續的奇蹟來保持宇宙的靜態,防止宇宙的崩潰(即防止宇宙因為太陽和恆星被拉到一起而崩潰)[1]

愛因斯坦 1915 年發表包括重力在內的廣義相對論後,當然也思考著宇宙結構的問題。但他 1917 年所提出來的宇宙模型也像其它只有吸引力的模型一樣,謂宇宙是不可能保持靜態,只能膨脹或收縮!所以愛因斯坦就將重力方程式做了「少許修改」,讓宇宙能保持靜態。

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1929 年,美國天文學家哈柏(Edwin Hubble)分析了一些從遙遠星群傳來之光譜的測量結果,發現其頻率很有系統地往較低之紅色位移(red shift),其位移值隨星群離我們之距離的增加而加大。顯然地,遙遠星群是依一定的規則在遠離我們:距離我們越遠,後退速率越快,稱為「哈柏–勒梅特定律」(Hubble-Lemaître law)]。

  • 紅移

多普勒效應(Doppler effect)或多普勒頻移(Doppler shift)是因聲音波源及觀察者的相對移動而造成波頻率變化的現象。當波源及觀察者互相接近時,觀察者會測到波源的頻率比原來的高;反之,當他們遠離時,觀察者會測到波源的頻率例比原來的低。頻率的改變與相對速度成正比。因為光也是一種振動,故也有類似的現象。就可見光而言,紅光頻率較低,藍光頻率較高,因此光頻因兩物體互相遠離而變低時,我們稱為「紅移」(redshift);反之,我們稱為「藍移」(blueshift)。

光源相對觀測者的運動導致紅移和藍移。圖/Wikipedia

這無可避免的結論是:宇宙正處於正在膨脹的狀態!此一完全出乎意外的發現,改變了宇宙論這一研究的整個面貌可是哈柏後來辯稱,不確定性的有限數據似乎支持靜止宇宙的概念,但他並沒有明確排除宇宙膨脹的可能性,因此他從未獲得諾貝爾獎——開玩笑的,他真正未得諾貝爾獎的原因見後。

有什麼證據可以說服像牛頓、愛因斯坦、哈柏這樣的大科學家相信宇宙是在膨脹呢?

標準大霹靂宇宙論

一個正在膨脹的宇宙是一個動態改變的宇宙,因此應該具有生命的歷史──甚至可能有出生與死亡。依現在廣為大部份科學家所接受的「標準大霹靂宇宙論」(standard cosmological Big Bang model),現在的宇宙年齡大約是 140 億年。

描述宇宙膨脹的藝術構想圖。圖/Wikipedia

我們雖然對 140 億年前的宇宙結構細節非常不清楚,但大部份的科學家均認為宇宙是由「一個時空特異點」突然大爆炸而出現的──雖然物理學家尚不知道可用什麼理論來解釋該特異點。

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剛爆炸時的宇宙處於一個高度均勻、非常高溫、及高輻射能密度的狀態;大約 10-12 秒後,溫度下降到太陽核心溫度的一億倍時,我們現在所知道的自然力就出現了,此時被稱為夸克的基本粒子在能量海洋中自由遊蕩。大約 10–6 秒時,自由夸克就被限制在中子和質子中。大爆炸一秒鐘後,宇宙充滿了中子、質子、電子、反電子、光子、和中微子。之後,隨著宇宙繼續膨脹,溫度也繼續下降,質子和中子開始結合形成原子核,然後又與電子結合形成現今宇宙中主要成分的氦和氘原子。這些中性原子透過重力開始合併成氣體雲,慢慢演變成恆星。當宇宙膨脹到現在大小的五分之一時,恆星已經形成了可以識別的年輕星系群體。

在電子、質子、和中子結合形成不帶電之原子前,因輻射能直接與帶電體作用,故宇宙是「不透明」的。當宇宙膨脹持續了 38 萬年、比現在小 1000 倍、溫度只有 ~3000K 時,中性原子開始大量出現;宇宙學家稱此一時期為「複合時期(recombination epoch)」。因為中性原子不能散射輻射,故輻射能在其間自由遊蕩,宇宙於是就變「透明」了,宇宙學家稱此一事件為「光子去耦(photon decoupling)」。

黑體輻射光譜

不同溫度的黑體輻射頻譜。隨著溫度下降,頻譜峰值波長增加。圖/Wikipedia

在物理學上,黑體(blackbody)是可以吸收所有入射電磁輻射的理想物理體;因它吸收所有顏色的光,故呈黑色,稱為「黑體」。黑體也發射所有頻率的電磁波,稱為「黑體輻射」;其頻率分佈稱為「黑體輻射光譜」(blackbody radiation spectrum)或「黑體光譜」。

實驗發現黑體光譜與物體之形狀或成分完全無關,只與其溫度有關。古典物理沒辦法解釋黑體光譜,導致了量子力學的發展(詳見《量子的故事》)。處於恆溫之熱平衡狀態的物體會發射該溫度之黑體輻射,其頻率或波長分佈如上圖。

黑體輻射的總能量與其溫度的四次方成正比,稱為「斯特凡-玻爾茲曼定律」(Stefan–Boltzmann law);其光譜的峰值波長與其溫度成反比,稱為「維恩位移定律」(Wien displacement law)。太陽表面溫度約為 6000K,其光譜的峰值落在可見光的範圍,正是我們眼睛所能感應到的電磁波(見上圖)!

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你說這是巧合還是演化的必然結果?

宇宙微波背景輻射—理論

1960 年代,普林斯頓大學物理學家迪克(Robert Dicke)及學生皮布爾斯(Jim Peebles)對 38 萬年前可以自由地穿過宇宙的輻射感到興趣,開始探討這些輻射遺留下來的可能性。他們推論說:如果宇宙是根據大爆炸理論創造的,那麼在「光子去耦」時,這些輻射應與物質作用達到平衡,其頻率分佈應是 3000K 之黑體輻射的光譜,強度最高的輻射在紅外線區(波長約為 970 nm)。托爾曼(Richard Tolman)在 1934 年的《相對論、熱力學和宇宙學》一書謂:宇宙因膨脹而溫度一直在下降,輻射頻率的分佈當然也一直隨其溫度在改變,但卻永遠保持著黑體輻射的分佈特性。

去耦時的宇宙大約比現在小 1000 倍,溫度大約為 3000K,因此當宇宙空間膨脹到現在之值時,當時之黑體輻射峰值波長便應該增長 1000 倍到微波範圍的 970 μm。因黑體光譜的峰值波長與其溫度成反比,故如果黑體輻射峰值波長增長 1000 倍,黑體的溫度便應該下降 1000 倍到 ~3K。所以現在的宇宙應充滿著 ~3K 的黑體輻射,稱為「宇宙微波背景輻射」(cosmic microwave background radiation,縮寫為 CMB 或 CMBR)。

根據 WMAP 對宇宙微波背景輻射的觀測所繪制的圖像。圖/Wikipedia

迪克及皮布爾斯都是動嘴不動手的理論物理學家,因此只好說服同事威爾金森(David Wilkinson)和羅爾(Peter Roll)去安裝天線搜索這些輻射(有心栽花…… )。

宇宙微波背景輻射——偵測

幾乎就在同時,貝爾實驗室的彭齊亞斯(Arno Penzias)和威爾遜(Robert Wilson)抓住機會,將該實驗室本想作廢的一個巨大的 20 英尺喇叭形天線,轉來作為輻射望遠鏡,以放大和測量來自星系之空間的無線電信號。為此,他們必須消除來自地面之雷達和無線電廣播的影響,並通過液氦冷卻接收器本身來抑制其核心的干擾。

在排除了能想到的一切過量輻射的來源後,他們發現接收器中仍持續存在有一種低沉、穩定、神秘的噪音。這殘留的噪音不但比他們預想的強烈一百倍,還晝夜均勻地散佈在天空;他們再次徹底檢查了設備,甚至清理了一些堆積在天線中的鴿子糞便後,噪音依然存在。顯然地,這 7.35 厘米波長的輻射不是來自地球、太陽、或我們的銀河系,而是來自銀河系外。可是什麼地方呢?

彭齊亞斯和威爾遜站在霍姆德爾號角天線下。圖/Wikipedia

當麻省理工學院物理學教授伯克(Bernard Burke)告訴彭齊亞斯他曾看到皮布爾斯的一篇預印本論文,討論在宇宙出現後可能留下的輻射時,彭齊亞斯和威爾遜立刻意識到他們之發現的可能重要性。彭齊亞斯打了電話給就在附近工作之迪克,要了一份尚未發表的皮布爾斯論文。讀完該論文後,彭齊亞斯又打了電話給迪克,邀請他到貝爾實驗室看喇叭天線,欣賞背景噪音。迪克與貝爾實驗室的研究人員分享了他的理論工作後,認為後者(無心插柳)所發現的微波輻射正是他們正在尋找的大爆炸的標誌(柳成蔭)。

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為了避免潛在的衝突,他們決定聯合發布他們的結果。 兩封快報同時迅速地在 1965 年的《天體物理學雜誌》(Astrophysical Journal)出現。在該雜誌裡,迪克和他的同事先概述了宇宙背景輻射作為大爆炸理論證據的重要性,然後彭齊亞斯和威爾遜報告了 3.5K 之殘餘背景噪音實驗,並謂迪克快報中的理論正可能是噪音的來源。

彭齊亞斯回憶說:「當我們第一次聽到莫名其妙的嗡嗡聲時,我們不明白它的意義,我們做夢也沒有想到它會與宇宙的起源有關。直到我們對聲音的起源用盡了所有可能的解釋後,我們才意識到我們偶然發現了一件大事。」彭齊亞斯和威爾遜因意外發現「微波背景輻射」而獲得了 1978 年的諾貝爾物理學獎。提供理論解釋的迪克及皮布爾斯則被排除在外[2]。據皮布爾斯的回憶:迪克在掛斷彭齊亞斯之電話後,曾無奈地向普林斯頓大學的同事說:「完了,同事們,我們被別人捷足先登了(Well, boys, we’ve been scooped.)」。皮布爾斯雖然在 1978 年與諾貝爾獎失之交臂,但在 2019 年還是因在物理宇宙學方面的貢獻而獲得諾貝爾物理學獎。

宇宙微波背景輻射——誰先提出?

事實上早在 1941 年科學界就開始有幾個對宇宙空間溫度的估計,但這些估計存在兩個缺陷。

首先,它們是對宇宙空間有效溫度的測量,並不表明宇宙空間充滿了黑體光譜。

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其次,它們依賴於地球在銀河系邊緣的特殊位置,也沒有表明輻射分佈與方向無關。儘管如此,現在很多文獻都錯誤地認為第一位提出宇宙微波背景輻射的科學家是名科普作家伽莫(George Gamow)。

1940 年代初期,伽莫想知道早期宇宙的條件是否會產生科學家現在所觀察到的氫、氦、和其他元素。這項研究需要核物理知識,但當時美國的大多數核物理學家都被招募去發展原子彈,因此伽莫基本上是獨自一人在研究核合成問題。伽莫本人並不特別擅長數學計算,因此建議他的博士生阿爾弗(Ralph Alpher)去做這雜事。他們假設大爆炸後的宇宙非常熱、充滿了中子,原子核是透過一次捕獲一個中子而形成的,偶爾原子核會衰變產生一個更重的原子核(加上一個電子和一個中微子)。在 1948 年 4 月的論文裡,他們成功地預測了宇宙中氫和氦的比例(佔所有原子的 99.99%),為大爆炸模型的另一次重大勝利。

在上面提到的 1948 年的論文裡,伽莫和阿爾弗並沒有提到「宇宙初始膨脹的殘餘輻射」。幾個月後,阿爾弗和約翰霍普金斯大學同事赫爾曼(Robert Herman)發表了另一篇論文,謂現今觀察到的氫和氦濃度說明了在宇宙誕生後的幾分鐘內,宇宙的溫度曾經處於十億度的範圍內;並預測那早期宇宙中強烈輻射的微弱殘餘現今大約在「5K 左右」(兩年後他們重新估計為 28K)。事實上,阿爾弗說伽莫最初是反對這一預測的;他在 1997 年 8 月 25 日的一封信中寫道:

1948 年末,我和赫爾曼發表那篇論文後,伽莫三年來對預測(宇宙背景溫度)的貢獻一直是:對其正確性及意義強烈地表達了保留意見。後來他返回(這題目)並發表了幾篇論文,在理論上承認了這種輻射的存在,但繼續錯誤地計算其性質,混淆了數年的(歷史)文獻!

結論——從背景輻射,到恆星的「種子」

事實上彭齊亞斯和威爾遜並沒有探測到輻射具有黑體的光譜分佈;在 8 個月後,威爾金森和羅爾的實驗才總算開花顯示出 2.7K 光譜分佈的證據。但完全證明輻射的黑體性質則在更長的時間後才出現。靜態宇宙論雖然也可以解釋宇宙背景溫度,卻沒辦法解釋其光譜分佈,因此黑體微波背景輻射光譜的發現終於鞏固了大霹靂宇宙論在天文學上的地位!

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一個在空間均勻分佈的輻射怎麼可能產生星球呢?因此這一充滿空間的輻射必須有一些局部變化⎯⎯無論多麼輕微,來提供形成物體的「種子」。1970 年代,天文學家發現了宇宙背景輻射在不同方向上確實有些微差異。這一發現激發了美國宇航局投入數十億美元,在戈達德太空飛行中心(Goddard Space Flight Center)開始研製一種不僅可以測量背景輻射的變化,還可以證明它是黑體輻射的「宇宙背景探測器」 (COsmic Background Explore;COBE)衛星。

「宇宙背景探測器」 (COsmic Background Explore;COBE)衛星。圖/Wikipedia

宇宙背景探測器於 1989 年發射。它準備花四年的時間來觀察蒐集資料。但在幾個小時內,它就證明了宇宙背景輻射的光譜分佈確實是黑體,完全符合與來自大爆炸時的理論計算。在 1992 年 4 月 3 日的新聞發布會上,加州大學柏克萊分校的天文物理學家斯穆特(George Smoot)宣布衛星探測器偵測到了宇宙微波背景的微小波動,為研究早期宇宙的一個突破:「我們觀察到早期宇宙中最古老和最大的現代結構(如星系、星系團等)的原始種子。不僅如此,它們也是(宇宙)創造時期遺留下來的時空結構中的巨大漣漪」;並謂「如果你有宗教信仰,那就像是看到了上帝」。馬瑟(John Mather)與斯穆特「因發現了宇宙微波背景輻射的黑體形式和各向異性」而獲得 2006 年諾貝爾物理學獎。

哈柏的發現改變了整個宇宙論研究的面貌,這麼大的貢獻,為什麼他從未獲得諾貝爾獎呢?原來那時的諾貝爾獎物理委員會不承認天文學是物理!因為這個關係,哈柏後來一直在努力爭取諾貝爾獎承認天文為一物理學的工作。

註解

  • 註 1:因為正在撰寫這篇文章,筆者在此就賣個關子,不談牛頓如何解決這個問題。
  • 註 2:是否因諾貝爾獎最多只能給三人之故就不得而知了。有趣的是:當初楊振寧與李政道因提出理論而獲得諾貝爾獎,吳建雄及雷德曼(Leon Lederman)之實驗驗證則被排除在外。

延伸閱讀

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賴昭正_96
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成功大學化學工程系學士,芝加哥大學化學物理博士。在芝大時與一群留學生合創「科學月刊」。一直想回國貢獻所學,因此畢業後不久即回清大化學系任教。自認平易近人,但教學嚴謹,因此獲有「賴大刀」之惡名!於1982年時當選爲 清大化學系新一代的年青首任系主任兼所長;但壯志難酬,兩年後即辭職到美留浪,IBM顧問研究化學家退休 。晚期曾回台蓋工廠及創業,均應「水土不服」而鎩羽而歸。正式退休後,除了開始又爲科學月刊寫文章外,全職帶小孫女(半歲起);現已成七歲之小孫女的BFF(2015)。首先接觸到泛科學是因爲它轉載我的科學月刊上的一篇文章「愛因斯坦的最大的錯誤一宇宙論常數」。

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從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

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本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

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過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

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你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

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狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

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首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

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接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

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不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

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但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

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AI 能像人類一樣思考?諾貝爾物理學獎研究助力人工智慧模擬人類大腦
PanSci_96
・2024/11/14 ・2117字 ・閱讀時間約 4 分鐘

即使再怎麼模仿,AI 終究無法以與生物相同的方式思考吧?畢竟電腦的電子元件和我們大腦中的神經細胞結構截然不同。再怎麼模仿,AI 終究無法以與生物相同的方式思考吧?

錯,可以。

2024 年諾貝爾物理學獎跌破所有專家的眼鏡,頒給了兩位研究機器學習的科學家——約翰·霍普菲爾德(John Hopfield)和傑佛瑞·辛頓(Geoffrey Hinton)。他們以「人工」的方法打造了類神經網路,最終模擬出生物的「智慧」,奠定了當代深度學習的基礎。

為什麼解決人工智慧發展瓶頸的,竟然會是物理學?物理要怎麼讓 AI 更像人類?

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從巴甫洛夫的狗到赫布理論:理解學習的基礎

為了解答這個疑問,我們需要一些背景知識。

20 世紀初,俄羅斯心理學家巴甫洛夫發現,狗在食物還沒入口前,就會開始分泌唾液。他進行了一系列實驗,改變食物出現前的環境,比如讓狗習慣在聽到鈴聲後馬上得到食物。久而久之,狗只要聽到鈴聲,就會開始分泌唾液。

大約 50 年後,神經科學家赫布(Donald Hebb)提出了一個假說:大腦中相近的神經元,因為經常同時放電,會產生更強的連結。這種解釋稱為「赫布理論」,不僅奠定了神經心理學的發展,更成為現代深度學習的基礎。

然而,赫布理論雖然描述了鄰近神經元的關係,卻無法解釋大腦如何建構出如此複雜的聯想網路。

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霍普菲爾德網路:物理學家對神經網路的貢獻

然而,赫布理論雖能描述神經元之間的關係,卻缺乏數學模型。物理學家約翰·霍普菲爾德從數學家約翰·康威(John Conway)的「生命遊戲」(Game of Life)中獲得靈感,試圖建立一個可以在電腦上運行的記憶系統。

霍普菲爾德受「生命遊戲」啟發,嘗試建立電腦記憶系統。圖/envato

「生命遊戲」由數學家康威(John Conway)發明,玩家開始時有一個棋盤,每個格子代表一個細胞,細胞可以是「活」或「死」的狀態。根據特定規則,細胞會根據鄰居的狀態決定下一次的生存狀態。康威的目的是展示複雜的系統不一定需要複雜的規則。

霍普菲爾德發現,這個遊戲與赫布理論有強大的關聯性。大腦中的大量神經元,在出生時處於初始狀態,經過刺激後,神經元間的連結會產生或斷裂,形成強大的記憶系統。他希望利用這些理論,創造一個能在電腦上運行的記憶系統。

然而,他面臨一個難題:赫布理論沒有明確的數學模型來決定神經元連結的規則。而在電腦上運行,必須要有明確的數學規則。

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物理學的啟發:易辛模型

霍普菲爾德從物理學的研究中找到了類似的模型:易辛模型(Ising Model)。這個模型用於解釋鐵磁性物質的磁性特性。

在鐵磁性物質中,電子具有「自旋」,自旋產生磁矩。電子的自旋方向只有「向上」或「向下」,這就像生命遊戲中細胞的「生」或「死」。鄰近的電子會影響彼此的自旋方向,類似於細胞之間的互動。

易辛模型能用數學描述電子間的相互影響,並通過計算系統能量,得出自旋狀態的分佈。霍普菲爾德借用了這個概念,將神經元的互動視為電子自旋的互動。

他結合了康威生命遊戲的時間演化概念、易辛模型的能量計算,以及赫布理論的動態連結,創造了「霍普菲爾德網路」。這讓電腦能夠模擬生物大腦的學習過程。

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突破瓶頸:辛頓與波茲曼機

約翰·霍普菲爾德於1982年發明聯想神經網路,即「霍普菲爾網路」。圖/wikimedia

然而,霍普菲爾德網路並非完美。它容易陷入「局部最小值」的問題,無法找到系統的全局最優解。為了解決這個問題,加拿大計算機科學家傑佛瑞·辛頓(Geoffrey Hinton)提出了「波茲曼機」(Boltzmann Machine)。

辛頓將「模擬退火」的概念引入神經網路,允許系統以一定的機率跳出局部最小值,尋找全局最優解。他還引入了「隱藏層」的概念,將神經元分為「可見層」和「隱藏層」,提高了網路的學習能力。

受限波茲曼機(Restricted Boltzmann Machine)進一步簡化了模型,成為深度學習的基礎結構之一。這些創新使得 AI 能夠更有效地模擬人類的思維和學習過程。

AI 的未來:跨學科的融合

霍普菲爾德和辛頓的工作,將物理學的概念成功應用於人工智慧。他們的研究不僅解決了 AI 發展的瓶頸,還奠定了深度學習的基礎,對現代 AI 技術產生了深遠的影響。因此,2024 年諾貝爾物理學獎頒給他們,並非意外,而是對他們在跨學科領域的重大貢獻的肯定。

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AI 的發展,離不開物理學、生物學、數學等多學科的融合。霍普菲爾德和辛頓的工作,正是這種融合的典範。未來,隨著科學技術的進步,我們有理由相信,AI 將越來越接近人類的思維方式,甚至可能超越我們的想像。

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從太陽發光到生命突變,一切都歸功於量子穿隧效應?
PanSci_96
・2024/10/19 ・1962字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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在這個充滿光與生命的宇宙中,我們的存在其實與一種看不見的力量密切相關,那就是量子力學。沒有量子力學,太陽將不會發光,地球上的生命將無法誕生,甚至整個宇宙的運行規則都會截然不同。這些微觀層次的奧秘深深影響了我們日常生活的方方面面。

其中,量子穿隧效應是一個看似違背直覺但至關重要的現象,從太陽的核融合反應到基因的突變,這種效應無處不在,甚至還牽動著當今的高科技產業。

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什麼是量子穿隧效應?

我們可以將量子穿隧效應比作一個奇妙的穿牆術。想像一下,你身處一個被高牆包圍的城市,牆外是未知的世界。通常,如果你要越過這道牆,需要極大的力量來翻越它,或者用工具打破它。然而,在量子的世界裡,情況並不如此。

在微觀的量子力學世界中,粒子同時具有波的特性,這意味著它們並不完全受限於傳統物理的規則。當一個微觀粒子遇到能量障礙時,即使它沒有足夠的能量直接穿過障礙,卻仍有一定機率能出現在障礙的另一邊,這就是「量子穿隧效應」。粒子彷彿直接在牆上挖了一條隧道,然後穿越過去。

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這聽起來像魔法,但它背後有深刻的物理學道理。這個現象的發生取決於量子粒子的波動性質以及能量障礙的高度和寬度。如果障礙較矮且較窄,粒子穿隧的機率就較高;反之,障礙越高或越寬,穿隧的機率則會降低。

太陽發光:核融合與量子穿隧效應的結合

量子穿隧效應的存在,讓我們能夠理解恆星如何持續發光。以太陽為例,太陽內部的高溫環境為核融合反應提供了所需的能量。在這個過程中,氫原子核(質子)需要克服極大的電磁排斥力,才能彼此靠近,進而融合成為氦原子核。

然而,單靠溫度提供的能量並不足以讓所有質子進行核融合。根據科學家的計算,只有約10的 434 次方個質子中,才有一對具備足夠的能量進行核融合。這是一個極小的機率。如果沒有量子穿隧效應,這種反應幾乎不可能發生。

幸好,量子穿隧效應在這裡發揮了關鍵作用。由於量子粒子具有波動性,即便質子沒有足夠的能量直接跨越能量障礙,它們仍然能透過穿隧效應,以一定機率克服電磁排斥力,完成核融合反應。這就是為什麼太陽內部的核融合能夠源源不斷地發生,並且持續產生光與熱,讓地球成為適合生命生存的家園。

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量子穿隧效應與生命的演化

除了恆星的發光之外,量子穿隧效應還對生命的誕生和演化起到了關鍵作用。地球上物種的多樣性,很大一部分源於基因突變,而量子穿隧效應則幫助了這一過程。

DNA 分子是攜帶遺傳訊息的載體,但它的結構並不穩定,容易在外界因素影響下發生變異。然而,即使沒有外界因素的干擾,科學家發現 DNA 仍會自發性地發生「點突變」,這是一種單一核苷酸替換另一種核苷酸的突變形式。

量子穿隧效應讓氫原子隨時可能在 DNA 結構中進行位置轉換,從而導致鹼基對的錯位,這在 DNA 複製過程中,可能會引發突變。這些突變若保留下來,就會傳遞給下一代,最終豐富了基因與物種的多樣性。

量子穿隧幫助促進 DNA 突變,協助生命的演化與物種多樣性。圖/envato

半導體技術中的量子穿隧效應

除了在宇宙和生命中發揮作用,量子穿隧效應還影響著我們的日常生活,尤其在現代科技中。隨著半導體技術的發展,電子設備的體積不斷縮小,這也讓電子元件的性能面臨更大的挑戰。

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在微小的電子元件中,量子穿隧效應會導致電子穿過元件中的障礙,產生不必要的漏電流。這種現象對電晶體的性能帶來了負面影響,因此設計師們需要找到方法來減少穿隧效應的發生,以確保元件的穩定性。

雖然這是我們不希望見到的量子效應,但它再次證明了量子力學在我們生活中的深遠影響。設計更有效的半導體元件,必須考慮到量子穿隧效應,這讓科學家與工程師們需要不斷創新。

量子力學是我們宇宙的隱藏力量

量子穿隧效應看似深奧難懂,但它對宇宙的運作和生命的誕生至關重要。從太陽的核融合反應到基因突變,甚至現代科技中的半導體設計,量子力學影響著我們生活的方方面面。

在這個充滿未知的微觀世界裡,量子現象帶來的影響是我們難以想像的。正是這些看似不可思議的現象,塑造了我們的宇宙,讓生命得以誕生,科技得以發展。當我們仰望星空時,別忘了,那閃耀的光芒,背後藏著的是量子力學的奇妙力量。

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