莫德納曾經是失敗的新藥，如今卻是完美的疫苗！——《疫苗商戰》

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本文轉載自中央研究院「研之有物」，為「中研院廣告」

• 採訪撰文／寒波
• 責任編輯／簡克志
• 美術設計／蔡宛潔

80 歲高壽的分子演化學家

您知道中央研究院有位相當低調的遺傳演化學大師嗎？此人開創了許多分子演化的數學分析方法，他就是生物多樣性研究中心的特聘研究員李文雄院士！數學是李文雄用來描述生物演化的工具，用 DNA 序列計算分子時鐘是他的重要貢獻。至今 80 歲高壽的李院士，是國內唯一獲得巴仁獎榮譽的得主，不僅培育眾多學生，並且依然在最前線探索未知。中研院「研之有物」專訪李文雄，邀請他分享在美國與臺灣的學研經歷及主要研究成果。

用數學在演化生物學領域開疆拓土

李文雄身為世界首屈一指的分子演化學家，也是經典教科書的作者，學分子演化的人肯定讀過他的書或論文。不過讓年輕學子們驚訝的是他大學就讀的科系，其實和生物及數學沒有直接關係，而是中原理工學院（中原大學前身）土木系。

李文雄表示，當年資訊閉塞，他像同學一樣照著聯考分數填志願，就這麼進了土木系。讀到大二接觸專業科目後，確認土木不是想要念的學門，便考慮投入數學或物理領域，又以數學比較得心應手。可惜他沒有考上數學碩士班，倒是考進了中央大學地球物理研究所。拿到碩士之後，李文雄更加確定比起物理，自己更適合念數學。

早年臺灣的進修資源很有限，李文雄選擇赴美深造，就讀布朗大學的應用數學博士班。當構思論文題目時，他想要找一個還沒有人用數學深入探討的領域，以便發揮所長。那時日本出身的遺傳學家根井正利（Masatoshi Nei）正好轉到布朗大學生物系授業，李文雄與他討論後，決定帶著數學專長投入尚待開拓的生物學，就此開啟 50 年輝煌的研究生涯。

李文雄在博士班前的求學之路，可以說比其他人多走了好幾步，但也練就了深思熟慮的精準眼光，「Make right choice!」是他學到最重要的能力。用數學來探討生物學，即為他一生最好的抉擇之一。

轉換跑道到生物學，李文雄幾乎沒有遇到太多困難，即使他是在博二暑假才開始學遺傳學，但數學好的人在群體遺傳學領域有些優勢，他受到師長賞識，只花費兩年就完成博士論文，再經歷一年威斯康辛大學麥迪遜分校的博士後研究，1973 年李文雄便前往德州大學休斯頓分校擔任助理教授，因為恩師根井正利在一年前已搬去那裏。

「分子演化」探討微觀的生物演變

分子演化（molecular evolution）和我們一般認知的演化有什麼不同？生物以 DNA 承載遺傳訊息，基因又會產生蛋白質。分子演化學簡單說來，是以 DNA、蛋白質這類遺傳資訊探討生物隨時間演變的學問。

分子演化學在 1960、1970 年代，木村資生（Kimura Motoo）、威爾森（Allan Wilson）等前輩主要是以蛋白質序列作材料，由於蛋白質定序很慢成本也高，李文雄並沒有跟風投入研究。直到後來桑格（Sanger）的 DNA 定序方法 1977 年問世後，陸續有 DNA 資料發表，李文雄認為時機已到，便全心擁抱分子演化學的新天地，大獲成功，成為引領潮流的先驅者。

李文雄開始研究分子演化時已經有電腦，但當時還是卡片打孔的時代，計算過程相當繁複，不像現在有各種套裝軟體可以做數學統計分析。值得一提的是，今日相當受歡迎的分析軟體「MEGA」（Molecular Evolutionary Genetics Analysis），便是恩師根井正利與弟子們一起開發而成的。

在詳細講分子演化之前，我們還是先來複習一下遺傳學吧！

基因編碼以三個核苷酸為一組密碼子，並對應一個氨基酸（蛋白質的基本單位）。DNA 有 A、T、C、G 四種核苷酸，可以形成 64 種組合，而氨基酸只有 20 種，所以有些氨基酸對應兩種以上密碼子。

因此改變 DNA 的核苷酸，有時候不會改變氨基酸，此時稱為同義突變（synonymous mutation）；有時候會改變氨基酸，此時稱為非同義突變（nonsynonymous mutation）。比較 DNA 序列和胺基酸序列變與不變之比例，就能大約估計天擇力量的影響，推測天擇是傾向去除突變還是選擇突變。這是分子演化常見的分析之一，李文雄的實驗室開發了數個被廣泛應用的分析方法。

在分子演化興起前，不同生物間的親疏關係，可以透過生物形態的相似程度建構演化樹，但形態資料很有限。比較生物 DNA 或蛋白質的資料，可以細緻地釐清物種間的親緣關係，對分類學的貢獻很大。

比方說早期演化學家會比較一群鳥類的嘴喙特徵，兩種鳥喙的形態差異較小，便代表其親緣關係較近；而分子演化學家則是比較這群鳥類的 DNA 或蛋白質序列的差異，更能釐清彼此的親緣關係。

形態是巨觀的，分子是微觀的。但我們也可以說每一處 DNA 或氨基酸位置都相當於一種形態。分子資料通常更容易取得，可提供比較的特徵數量也比形態還多很多，更容易計算。

現今探討親緣關係，最好能考慮不同材料，有多重證據的支持，因此分子演化的分析方法就相當重要。李文雄在親緣樹建構及統計評估的方法上有重要貢獻。

李文雄回憶，他的好朋友古德曼（Morris Goodman）當初便靠著分子生物學的方法，釐清人類和黑猩猩（chimpanzee）的遺傳親緣關係，要比和大猩猩（gorilla）更近，解決了爭議了數十年的「大猩猩—黑猩猩—人類的三角問題」，是一大貢獻。

大師傳承的軌跡：中性演化和分子時鐘

今日分子演化之所以和 50 年前有很大差別，其中就有來自李文雄的重要貢獻。李文雄建立了數學方法讓「分子時鐘」（molecular clock）理論得以實際應用至生物演化的分析。

分子時鐘的概念是：DNA（或蛋白質）序列的演化以等速進行。如果這個假設成立，則透過兩個物種之間 DNA 序列的差異，就可以估計分化的時間。也就是以分子的變化量為時鐘來計算這兩個物種分離後時間的流逝。

之所以可以這樣假設的基礎，是生物在一代代傳承下，由於突變之故，遺傳序列不斷累積新的變化，稱為「取代」（substitution）；而取代的數量正比於世代數，例如每一代新增 5 處取代，差異 50 處便可回推經過 10 代。

然而，這假設與傳統達爾文的天擇概念有很大的出入；因為分子時鐘這樣假設的意思就是說：大部分突變不會影響天擇，對生存競爭的影響可謂中性（neutral）。上述觀點也就是根井正利和李文雄的前輩：木村資生提出的「中性演化理論」。

木村資生認為，大多數遺傳分子的改變未必和天擇有關，個體間的遺傳多樣性往往是隨機變化的結果。當初這個論點引發很大爭議，後來又經過許多改版與補充，如今中性演化的觀點已被許多學者接受，分子層次的遺傳變異，常常不影響其天擇；新突變取代舊的遺傳訊息，未必是因為其有利於生存競爭，也常常只是運氣好而已。

中性演化理論提供了分子時鐘的理論基礎，帶來許多突破。例如受到注目的智人（Homo sapiens）起源問題，於 1980 年代根據各地人群間的遺傳差異程度，判斷歐亞人與非洲人分家只有數萬年，而非多地智人起源論主張的上百萬年，這便是「單地起源，智人出非洲說」的有力證據。

李文雄自己在 2000 年代初期也指導博士生陳豐奇（現職為臺灣國家衛生研究院的研究員），比較人類與人猿非編碼區的 DNA 序列，便估計出人類與黑猩猩分家約 600-700 萬年。

李文雄在 1980 年代的一關鍵貢獻就是，率先用 DNA 序列評估分子時鐘的正確性，發現取代的速度並非等速。他證明分子時鐘運行的速度和世代長短有關：世代愈短，時鐘愈快。例如大鼠、小鼠的世代比人類的世代短得多，而牠們之間演化的速度，也是人類與人猿間的大約 5 倍。此一發現有助於更準確地估計兩個物種間的分家時間。

李文雄另一重大發現是，同一物種的兩性之間，生殖細胞的突變速度可能不一樣，男比女快。這在生物學上的理由是：生殖細胞的複製及分裂次數不同。女生的卵在出生前便已儲備好了，而男生的精子則是一輩子持續複製，所以男生生殖細胞的突變速率比女生快。

關於同一物種的性別演化差異，李文雄表示這是前輩霍爾丹（J. B. S. Haldane）提出的觀點。李文雄設計好 DNA 定序區間及物種，產生適合材料，於是就驗證了此假說。雖然講起來雲淡風輕，但若讀者了解遺傳學發展史應該會深受震撼，因為霍爾丹正是奠定族群遺傳學的三大名家之一，從霍爾丹到李文雄，我們可以看見大師傳承的軌跡。

遺傳與演化學最高榮譽：巴仁獎

靠著數學和分子生物學的分析，李文雄解決了許多演化生物學的難題。比如，他在 1991 年就以很有限的人類 DNA 序列資料，預估人類的 DNA 多樣性低於 0.1%，比果蠅的低不少，十年後大量的資料證明他的預估是正確的！還有，在 2001 年當黑猩猩的基因體資料還很有限時，他就預估出人類與黑猩猩的基因體相差只有 1.2%，這個預估引起很大的震撼，因為人類與黑猩猩看起來很不一樣，但當黑猩猩的基因體於 2005 年發表時，得到的答案與李文雄的預估完全一樣！

承上，李文雄陸續受到各界肯定，他於 1998 年被挖角到芝加哥大學擔任 George Beadle 講座教授（Beadle 為一位諾貝爾獎得主），並當選中研院院士。2003 年更獲得兩項重大榮譽：美國國家科學院院士和巴仁獎（Balzan Prize for Genetics and Evolution）。

要成為美國國家科學院的院士並不容易，對學者而言是極大的榮譽。例如：以中研院為例，最近的三任院長廖俊智、翁啟惠、李遠哲；以及超導物理學家吳茂昆、公衛學家陳建仁、經濟學家朱敬一、植物學家蔡宜芳等，每一位都是該領域世界級科學家。

獲頒巴仁獎則更為難得，李文雄是史上第三位得獎的遺傳與演化學家，也是第一位亞洲出身的巴仁獎得主。巴仁獎從 1978 年以來獎勵人文、哲學、物理科學、生物科學，或促進和平的傑出人士或組織。對演化學家來說，巴仁獎就是遺傳與演化學的最高榮譽。

李文雄獲得巴仁獎時的引文如下：

「李文雄對分子演化做出了許多基礎性的貢獻。他開發並應用了數學技術來解決非常廣泛的問題，他的方法是屬於該領域最常用的方法。

隨著 1980 年代以來 DNA 序列數據的爆炸式增長，李文雄一直是通過比較 DNA 序列來推斷演化關係的方法的設計師。他在建立估計演化樹的準確程度和可以放在其中的統計置信度的方法方面特別有影響力。

以往解釋 DNA 數據的一個關鍵假設是 DNA序列的變化在演化時間上以恆定速率進行（所謂的分子時鐘）。該假設常被用於估算譜系分歧的時間。1980 年代，李文雄第一個證明分子時鐘的運行速度取決於世代的長短：世代越短，時鐘越快。因此，時鐘在大鼠和小鼠之間的演化速度是猴子和人類之間的演化速度的五倍。這一發現有助於更好地估計兩物種的分歧時間。

李文雄在證明 DNA的突變率在男性生殖細胞高於女性生殖細胞的工作也很有影響力。他已經在包括人類在內的高等靈長類動物以及囓齒動物證明了這一點。

除了開創性研究外，李文雄還在分子演化領域的教育上 扮演一核心人物。他的書被認為是該領域的權威。」

在獲得巴仁獎的遺傳及演化學家之中，第一位為 1984 年得獎的萊特（Sewall Wright，美國人），與前述提及的霍爾丹，同為族群遺傳學三大開創者之一；第二位則是 1991 年英國的梅納德史密斯（John Maynard Smith），再來就是 2003 年的李文雄。生物科學包含那麼多領域，遺傳及演化大約十年才得獎一次，讓李文雄覺得這項肯定十分難得。

李文雄的成就受到芝加哥大學的肯定，在 2004 年為他設立 James Watson 講座教授（Watson 以雙螺旋 DNA 模型得諾貝爾獎，是一家喻戶曉的名字），並提供研究資源。然而，過了四年之後，李文雄決定回到臺灣，提攜後進。

回歸臺灣，培育後進

2008 年，李文雄終於回到這塊多年成長的土地，擔任中研院生物多樣性研究中心的主任。除了自己的研究外，他特別重視兩件事：首先是和臺灣師範大學合辦「生物多樣性國際研究生博士學位學程」，在臺灣本土培育新生代的研究人員。

再來他號召成立「臺灣演化與計算生物學會」，成立的初衷是因為李文雄覺得臺灣研究演化的人不多，希望讓演化、生物資訊領域的人集中起來交流，尤其是讓年輕的研究者有練習發表的舞台，增加被認識的機會。擔任兩屆理事長後，李文雄交棒給臺灣大學的丁照棣教授，以及陽明交通大學的黃宣誠教授。

學會在李文雄奠定的基礎上持續前進，2012 年開始年年舉辦國際研討會，除了邀請外國學者參加，也會特別安排新進學者演講的場次，至於博士生、博士後，則設有專屬的口說與壁報比賽。另外為了兼善臺灣各地，年會舉辦的地點一年在臺北，另一年在臺北以外輪流，包括高雄、臺南、臺中、苗栗等地，展現兼顧不同區域的用心。

李文雄也鼓勵大家，多參加不同的研討會與加入學會。獲取新知對做研究的人相當重要，參加活動多看多聽多交流，都是寶貴的機會，不只能增加知識，有時候也能獲得他人幫助，有助於自己的研究。

回到臺灣以後，李文雄除了指導學生，本人依然站在研究的第一線，而且兼顧學術與應用的方向，合作對象眾多，議題包括鳥類羽毛的發育演化、微生物固氮作用的起源與演化，還有開發 C4 水稻（水稻是 C3 植物，希望能改造為光合效率更好的 C4 型態）等等。

近期值得一提的是，李文雄與合作團隊發表在分子演化頂級期刊《Molecular Biology and Evolution》的研究。他們探討新冠病毒棘蛋白（spike protein）的受體蛋白 ACE2 的演化，發現一些非人類的靈長類動物，有大量降低親和力的 ACE2 突變，讓這些猴子的 ACE2 不容易和病毒的棘蛋白結合，因此對病毒有很強的抵抗力。又發現有少數人的 ACE2 也帶有會抵抗病毒的突變。李文雄也說，如果人類與舊世界猴子的共同祖先的 ACE2 沒有突變成與棘蛋白更容易結合的話，也許新冠病毒就不會造成全球大流行，或是病毒的危害不至於那麼廣、那麼深！

勇於追求「跨領域」研究，尋找新鮮的問題

李文雄入行 50 餘年一直活躍在第一線，作為參與者和見證人，最有資格回答「分子演化學在過去和現在有什麼不同？」。他表示，以前容易找到重要的題目，但是取得資料的速度很慢。現在隨著分子生物學及資訊科學技術的進步，比較容易取得大量資料，資料多就容易找到題目，寫論文不難，內容也會比較豐富。可是期刊的要求也變高，而且比較不容易找到新鮮的議題，如今剩下的題目，多半是舊題目的延伸，或是難度很高。還好，現在科技發展迅速，目前的難題也許在不久的將來，就可以解決！

李文雄還是如年輕時一般，善於尋覓突破機會。像是微生物的固氮作用，無疑是重要的問題，氮是所有生物的必要元素，但只有非常少數的微生物可以固氮！可是從前卻少有演化學者研究這個問題，這就會成為好的題材。

另一方面隨著技術進步，以前難如登天的問題，現在也可能有機會解答。上面提到人類與黑猩猩的 DNA 分歧只有 1.2%，但兩者間的差異除了非編碼區外，也有很多來自基因調控不同的區域，尤其是腦部發育。過去這幾乎是不可能探索的議題，如今難度雖大，卻是有希望解決的難題。總之，在李文雄的視角中，一直都有新鮮的問題。

科學隨著歲月累積，現在入行的新人，必須先具備的知識遠超過李文雄當年，必須勇於追求「跨領域」研究。李文雄建議大家，不論時代如何改變，都要確認自己的喜好與專長，才能有計劃地學習和投入。李文雄以自己為例，他不會做實驗，但為了解決他很感興趣的生物問題，他設立一分子生物學實驗室，拿到了很多實驗資料，進而解決了不少演化難題！

讓李文雄院士印象最深刻的研究是⋯⋯

演化生物學時常有驚奇的新發現。身為世界級的演化大師，李文雄漫長的研究生涯中，對哪件科學發現的印象最深刻呢？

答案十分有趣，竟然是「河馬是鯨魚和海豚最親近的親戚」！

鯨魚、海豚是由陸地回到海洋生活的哺乳類，很難想像牠們在演化樹上的位置很相近。然而，透過 DNA 分子的比對，演化學者發現在現存動物中，鯨豚最接近偶蹄目的河馬。

此外，李文雄認為黑猩猩與人類的差異也相當有趣！威爾森（Allan Wilson）在 1970 年代發現黑猩猩與人類的蛋白序列幾乎相同，雖然它們在外觀與行為上有很大的不同，所以威爾森認為基因調控的演化是造成黑猩猩與人類有不同外觀和行為的主要原因，但到底是哪些基因調控上的不同，至今還是個謎！

最後，李文雄對非洲維多利亞湖（Lake Victoria）慈鯛魚（cichlids）的大量種化現象，也感到非常的奧妙，為什麼在同一個湖泊裡可以演化出這麼多慈鯛魚物種呢？！

投身科學研究 50 多年，取得一項又一項重大成果，李文雄依然由衷保持對新知識的好奇與樂趣。

延伸閱讀

• 中研院生物多樣性研究中心。〈尋找會對抗新冠病毒的人類及其他靈長類的ACE2突變〉。
• 李名揚（2008）。〈從數學出發的生物學大師──巴仁獎得主李文雄〉，《科學人》。
• 涂世宗、邱燕淇（2005）。〈李文雄〉，《十年有成—中大菁英名人錄》。
• Kyoto Prize. (2014). Message from Dr. Masatoshi Nei -The 2013 Kyoto Prize Laureate
• McGowen, M. R., Tsagkogeorga, G., Álvarez-Carretero, S., Dos Reis, M., Struebig, M., Deaville, R., . . . Rossiter, S. J. (2019). Phylogenomic resolution of the Cetacean Tree of life using target sequence capture. Systematic Biology, 69(3), 479-501. 
• Shedlock, A.M. and Okada, N. (2000), SINE insertions: powerful tools for molecular systematics. Bioessays, 22: 148-160.
• The Pennsylvania State University. (2015). Kyoto Prize awarded to Penn State’s Masatoshi Nei
• Tsagkogeorga, G., McGowen, M. R., Davies, K. T. J., Jarman, S., Polanowski, A., Bertelsen, M. F., & Rossiter, S. J. (2015). A phylogenomic analysis of the role and timing of molecular adaptation in the aquatic transition of cetartiodactyl mammals. Royal Society Open Science, 2(9), 150156. 
• University of California Museum of Paleontology. Molecular clocks. Understanding Evolution.

本文轉載自中央研究院「研之有物」，為「中研院廣告」

• 採訪撰文／林承勳
• 責任編輯／簡克志
• 美術設計／蔡宛潔

又一「國際關注公共衛生緊急事件」

2022 年的猴痘病毒大概是除了新型冠狀病毒以外，最被社會關注的病毒之一，在這波的全球感染趨勢下，臺灣疾病管制署 2022 年 10 月 9 日公布，國內出現第 4 例猴痘境外移入確定病例。我們該繼續擔心猴痘病毒嗎？中央研究院研之有物團隊專訪院內分子生物研究所張雯研究員，請她解析痘病毒進入宿主細胞的機制，以及猴痘病毒的感染風險。

根據世界衛生組織（World Health Organization, WHO）統計，自 2022 年 5 月英國出現首例猴痘（Monkeypox，或稱 Mpox）個案之後，迄 10 月為止，全球已通報超過 7 萬確診病例​​。^[註1]

WHO 也在 7 月 23 日正式宣布，猴痘是繼 2020 年新冠肺炎疫情之後，又一「國際關注公共衛生緊急事件」（Public Health Emergency of International Concern，PHEIC），呼籲各國應該對此波病毒傳染加以重視。

猴痘病毒是什麼？這類型的痘病毒如何感染人類？讓我們接著看下去吧！

• 註1：為避免汙名化，2022 年 11 月 WHO 開始鼓勵使用「Mpox」作為「Monkeypox」的同義詞。

自 2022 年起，全球頻繁出現人傳人

猴痘病毒在分類學上，屬於痘病毒科 （Poxviridae），正痘病毒屬（Orthopoxvirus）。該病毒於 1958 年首次從實驗用猴的皮膚病灶中被分離，故命名為「猴痘」病毒。雖然它可以感染猴子，但是寄主範圍廣泛，尚包括齧齒動物如甘比亞袋鼠與其他靈長類動物。

猴痘病毒的真正野外宿主尚未有定論，可能為小型哺乳類。猴痘病毒透過這些中間宿主傳播給人類，屬於人畜共通傳染病。

病毒由野生動物傳播給人類的方式，通常透過直接接觸，像是碰觸到受病毒感染動物的血液、體液或黏膜；食用受感染動物也有感染風險。

在過去，猴痘的傳播幾乎都侷限在非洲大陸，直到 2003 年美國爆出 40～50 例之感染案例。經追查後發現，感染源頭為走私進口之非洲寵物鼠，將病毒傳染給當地土撥鼠及人類。值得一提的是，此次感染人類之猴痘病毒株毒性較弱，無人死亡，整個疫情在半年內就平息了，而且鮮少出現人傳人的案例。

在非洲流行的猴痘病毒可分為中非和西非兩個分支，中非分支比西非分支病毒更容易傳播，且致死率更高，可達 10%。然而，因為疫情僅限於非洲，即使致死率高也鮮少受到國際關注。

自 2022 年 5 月以來，造成全球頻繁出現人傳人的猴痘病毒，經定序確認屬於西非分支，致死率約為 1%。此次疫情人與人之間的傳播多半是經由密切接觸，像是身體接觸時沾染到感染者分泌物、黏膜，或是皮膚水泡破裂流出的體液等等。另外也有機會經由口鼻噴出的飛沫，或是日常用品如衣物表面傳播病毒。

傳統上，感染猴痘後會出現發燒、畏寒、頭痛、淋巴腺腫大等典型症狀，並在發病後起疹子，自患部蔓延至身體其他部位，繼而發展成水泡、膿疱等。

不過，美國疾病管制與預防中心指出，2022 年疫情的病患多半由於性接觸造成傳染，因此出現較不典型的症狀，像是疹子最早出現在生殖器或肛門周圍，且不一定會擴散至身體其他部位，發燒等症狀也比較不明顯，因此不易辨別、常常誤診成其他傳染病。目前臺灣衛生福利部疾病管制署，已把猴痘列為第二類法定傳染病，不敢輕忽大意。

天花疫苗也可以抵禦猴痘

說到猴痘病毒，便不得不提到同樣是正痘病毒屬，且惡名昭彰的近親：天花病毒（Variola Virus）。感染天花病毒產生的症狀跟猴痘類似，但更為嚴重。歷史上幾次天花大流行，至少帶走三億人的性命。不過在十八世紀，愛德華，金納（Edward Jenner）醫師倡導以牛痘病毒（Vaccinia Virus）製成的天花疫苗，已經於二十世紀成功的將天花病毒趕盡殺絕，目前僅有美、俄兩國的中央疾管機構仍保存些許天花病毒。

天花疫情之所以能被完全清除於人類社會，一個很重要的原因是因為其沒有人類以外的其他宿主。

天花病毒只會在人類之間散佈；當疫苗逐漸普及，民眾逐漸獲得抵抗力之後，天花病毒就無法生存。至於近期快速散播的猴痘病毒則不同，由於寄主範圍較廣，可感染多種野生嚙齒及靈長類等動物，導致猴痘病毒較不易完全根除。

針對此一波猴痘疫情，張雯指出，雖然病毒基因組上已經出現多個鹼基的變異，但不必然產生功能性影響。此外，因為痘病毒表面有多種相似度高之抗原，接種天花疫苗產生之免疫細胞仍具有可辨認猴痘病毒之能力，產生具有中和活性之抗體來保護個體。目前的第三代天花疫苗對猴痘仍具有相當的防禦能力，民眾毋需過於恐慌。

為什麼用牛痘病毒製作的天花疫苗可以抵禦猴痘病毒？

原因在於牛痘、猴痘與天花病毒親緣關係接近，不僅病毒表面有同源性高的蛋白質用以進入寄主細胞，三者入侵細胞的機制也類似。長期研究牛痘病毒進入細胞機制的張雯認為，目前的研究成果可以協助科學家了解猴痘病毒的生活史。

關鍵在於表面鞘膜蛋白

對於痘病毒進入細胞的機制，以牛痘病毒當作模式物種研究的張雯指出，有感染力的痘病毒具有兩種形式，成熟病毒（Mature Virus，MV）及細胞外病毒（Extracellular Virus，EV）。兩者均帶鞘膜，但 95% 以上細胞內產生的病毒為成熟病毒。

成熟病毒藉由鞘膜上的四種鞘膜蛋白質，分別是：H3、D8、A26 及 A27，以附著在細胞表面的醣胺聚醣（Glycosaminoglycans）。接著病毒會聚集於細胞表面脂質筏（Lipid rafts）與細胞受體蛋白質 Intergrin β1 以及 CD98 結合，誘導宿主細胞內的訊息活化，產生細胞肌動蛋白質的聚合作用（Actin polymerization），促成液飲作用 ( Fluid phase endocytosis ) 將病毒吞入細胞內。

牛痘成熟病毒被液飲作用產生的囊泡所包裹進入細胞質，接下來囊泡內環境會逐漸酸化，而酸性會誘導病毒鞘膜蛋白質 A26 結構改變，使得病毒融合蛋白質活化，促使病毒鞘膜與囊泡膜融合，脫去鞘膜的病毒內核進入細胞質內，開始新一波的基因複製及病毒組裝。

大部分 DNA 病毒是進入到細胞核，因為合成 DNA 所需之核苷酸原料在宿主的細胞核裡面；但痘病毒卻不是，反而在細胞質裡進行它的生活史。

張雯指出，痘病毒具它自身專用之 RNA 及 DNA 聚合酶，連基因轉錄及基因複製的過程都不假手宿主細胞之聚合酶。

從單層到雙層膜

牛痘病毒進到宿主細胞後，早期反應基因（Early gene）會立刻開始表現，產生早期病毒蛋白質，包括中期轉錄因子和 DNA 聚合酶以 DNA 複製；病毒會接續產生其他中後期的蛋白質，並且修飾內質網，把遺傳物質與蛋白質組裝成新的成熟病毒顆粒，完成牛痘病毒的生活史。

細胞產生之 MV 是非常穩定的病毒狀態，製造出來後會留在細胞質內，待細胞死亡破裂才會釋出。然而，少部分的 MV 會被運輸到寄主細胞的高基氏體進行「加工」，多包兩層高基氏體的膜，形成三層膜的病毒顆粒（Wrapped Virus，WV），並藉著細胞的微管移動到細胞邊緣。

接著，三層膜的 WV 病毒會透過「內向外」的細胞膜融合，脫去最外層的膜，剩下兩層膜之 EV 便裸露在寄主細胞膜的「外面」，伺機尋找下一個細胞。EV 與 MV 不同，在環境中極不穩定，也因其鞘膜特性的不同，兩層膜的 EV 較脆弱，一旦附著在細胞表面後，其第一層外膜產生撕裂，露出第二層膜，不需經由胞飲過程及酸性環境的催化，此時 EV 可以直接與細胞表面之細胞膜進行膜融合，完成感染過程。

A26 蛋白質影響感染途徑

「成熟病毒 MV 藉胞飲作用後的酸性環境觸發病毒膜與囊泡膜融合，跟 EV 病毒在中性條件下直接與細胞膜融合，這兩種模式最大的差異，就取決於病毒表面是否有 A26 鞘膜蛋白質。」

張雯指出，A26 的作用就是抑制病毒膜融合的進行，而 A26 鞘膜蛋白質只存在 MV 表面，卻不在 EV 表面。A26 蛋白質組裝在病毒顆粒上，抑制膜融合，以維持 MV 病毒的穩定。 直到病毒感染細胞後，它的抑制功能會在囊泡形成的酸性環境下被解除，膜融合才得以順利進行，將病毒內核送入細胞質中。

不只是牛痘，天花跟 2022 年流行的猴痘病毒表面都有 A26 鞘膜蛋白，藉由解開鞘膜蛋白質如何調控病毒入侵細胞的機制，或許可以在未來變成圍堵猴痘病毒的籌碼。

表面抗原蛋白多，不必擔心免疫逃脫

目前已報導的猴痘病毒有多達 50 處基因突變，而突變帶來的效果還有待進一步研究，但張雯卻不那麼擔心會有免疫逃脫的狀況出現。張雯指出，已經有實驗證明天花疫苗可以預防猴痘病毒，不論是先前提到一層膜或兩層膜的痘病毒狀態，被疫苗激活的人體免疫細胞都有能力辨認。

「新冠肺炎只有一個棘蛋白當作抗原，要是一出現突變就很麻煩；但猴痘病毒不一樣。」張雯解釋說，猴痘病毒表面的鞘膜蛋白例如 H3、D8、A27、L1 及 B5 都具有多樣的抗原區域，可刺激強大的免疫反應，產生各式各樣中和抗體。當中和抗體辨認的病毒抗原目標大且多時，病毒就很容易被發現、殲滅，即使少許突變也無法讓病毒逃脫其餘中和抗體的辨識。

因此，張雯表示，對付猴痘病毒用現有的第三代天花疫苗就夠了！「其實不論哪一代天花疫苗，刺激免疫力的能力都夠好，差別主要在於疫苗本身的安全性。」張雯強調，因為天花在 1980 以後就已經滅絕，沒有必要實施接種。各國現有的天花疫苗庫存是為了少數高危險群工作者之防護，或是防範天花病毒作為生化武器之用途，存量不夠多，短時間內無法供應大量民眾施打，所以猴痘疫情才會在爆發初期就引起恐慌。

如今猴痘病毒在特定群體中傳播只是暫時的表象，張雯指出，猴痘病毒傳播主要是靠接觸傳染，而且無關性別、性傾向或是否有發生性關係，只要有近距離的「肢體接觸」或污染物接觸都有可能沾到病毒而感染。各國有關當局應盡快鎖定確診個案的接觸者，以及接觸者的親朋好友們，讓他們優先施打疫苗，並追蹤成效。動作越快就越能有效圍堵疫情。

阻斷病毒進入本土生態鏈是當務之急

過去各國科學家花費許多心思研究天花病毒，讓 WHO 存有足夠的天花相關資料，一舉成功用疫苗滅絕天花病毒。這也是至今人類醫療史上唯一成功滅絕病毒的案例。以此為基礎，想要防治相近的猴痘病毒並非難事。張雯也不認為短期內猴痘疫情會一發不可收拾。

回顧 2022 年，有很多個案是因從事性行為產生的密切接觸而被傳染，「當然固定性伴侶是可以減少病毒傳播的機會」張雯說。然而，過度簡化個案特徵與傳染途徑，再加上現任 WHO 秘書長譚德賽的發言，以及媒體大肆渲染下，容易誤導民眾以為猴痘是只會在男同性戀間傳播的性病。

「就跟當初 1980 年代的愛滋病一樣，一開始社會大眾以為只有同性戀社群才會被感染；猴痘也要多注意，不然也會污名化少數社群，帶給他們很大的傷害。」張雯再次強調，猴痘病毒會在人類全身流竄，不只侷限於性器官。

想要知道猴痘病毒在全球感染趨勢，張雯建議臺灣民眾可以追蹤有公信力的媒體跟網站，如 WHO 網站；由於美國猴痘病例約佔全球病例之半，美國疾病管制與預防中心也時常更新相關資訊。而臺灣目前只有 4 例境外移入，且都被快速攔截，應該還沒機會讓病毒散佈到其他人或動物身上造成本土感染，故暫時不用恐慌。

不過，由於猴痘病毒還會感染人以外的動物，為了預防未來出現本土感染，當前之務即是要注意並阻斷外來病毒進入當地寄主生物之生態鏈中。

延伸閱讀

1. Ahmed, S. F., Sohail, M. S., Quadeer, A. A., & McKay, M. R. (2022). Vaccinia-virus-based vaccines are expected to elicit highly cross-reactive immunity to the 2022 Monkeypox virus. Viruses, 14(9), 1960. 
2. Alakunle, E. F., & Okeke, M. I. (2022). Monkeypox virus: A neglected zoonotic pathogen spreads globally. Nature Reviews Microbiology, 20(9), 507–508.
3. Isidro, J., Borges, V., Pinto, M., Sobral, D., Santos, J. D., Nunes, A., . . . Gomes, J. P. (2022). Phylogenomic characterization and signs of microevolution in the 2022 multi-country outbreak of Monkeypox virus. Nature Medicine, 28(8), 1569-1572.
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2022 年 12 月 26 日也開放了出入境的管制，並且解除封控；有些媒體報導，解封之後的 20 天，中國感染人數就達到 6 億，這個數字幾乎就是三年來的全球病例通報總數……。

有人認為這樣大規模的感染會產生新的變異株，這個推測根據在哪？另外，若是新變異株擴散開來，次世代疫苗是否仍有用？

次世代疫苗能否對抗新變異病毒

首先，我們來談談新的變異株以及這一波中國疫情帶來的影響。

現在的變異株 XBB、XBB 1.5、BF.7、BQ.1.1 等都是 Omicron 衍生而來的，例如：XBB 或 XBB 1.5 都是由 BA.2 突變而來，而 BF.7 以及 BQ.1 則是由 BA.5 突變形成新的變異株；這些變異株比起原始株具有更強的免疫逃避性以及傳播力，這也表示著，疫苗所產生的抗體效果更差，傳播的機率更高。

因此，如果只打了三劑原始株疫苗，體內的抗體幾乎無法對抗 BQ.1 及 XBB，即便是打過疫苗又經歷過 BA.2 或 BA.5 的突破性感染，體內對抗 XBB 及 BQ.1 的效果也有限；不過若是打次世代疫苗的加強劑，對比施打四劑原始株疫苗，對抗 XBB 和 BQ.1 效果仍較好。

以台灣 COVID 流行的數據來看，本土主要流行病毒株仍然為 BA.5 以及 BA.2.75，兩者佔了 83%，BQ.1 目前已佔 2% ；而在境外移入案例中，BQ.1 和 XBB 雖然僅佔 18%，但 BQ.1 或 XBB 都比 BA.5 有更強的傳播力和免疫逃避力。未來 BQ.1 或 XBB 有可能逐漸取代 BA.5 和 BA.2.75 成為台灣流行的變異株。

至於新的變異株是否更「毒」呢？根據分析再感染研究報告指出，Omicron 開始流行的前三個月，其再感染率達 3.31%，這也顯示面對新的變異病毒株時，的確有再感染的風險。但若是我們觀察 XBB 和 BQ.1 取代其他病毒株流行的國家中，其實住院率並沒有明顯上升，這可能表示 XBB 和 BQ.1 的毒性沒有增加，或是因為二價疫苗施打。

短時間大規模疫情會產生新的變異病毒株？

由於 SARS-CoV-2 為 RNA 病毒，較 DNA 病毒在複製過程中更容易產生突變；另外，若病毒感染了免疫低下的族群，更容易在人體內產生更多突變，新病毒株越容易產生。但也不必過於擔憂，突變後的病毒在傳播後，還需進行淘汰賽，才能選出強者病毒。

那麼是否打了有效疫苗或是感染過的人，就不會促使病毒產生新的變異呢？這牽涉到了一個免疫學上的概念——「抗原原罪現象」。

這個現象是指，當我們身體藉由感染或疫苗注射獲得抗體後，若再次遇到有「些微差異」的病毒時，身體會傾向使用之前獲得的抗體記憶來產生抗體，而無法針對該病毒產生更有效的免疫力；也就是說，如果這些先前的抗體沒有辦法有效滅掉變異病毒時，反而會變相篩選掉之前感染的病毒，留下可以躲開抗體攻擊的變異病毒。在這樣的條件下，當環境充斥著大量病毒，造成突破感染，更助於變異病毒成功突圍而出。

另外還需考量到，不同國家、地區流行的病毒突變株不同，所施打的疫苗也不同，這就表示，如果疫苗效果越差，又將帶口罩、隔離、消毒等公衛措施取消，便會促使病毒傳播到已經具有抗體的人，造成突破性感染。

疫情不透明的地方怎麼知道嚴不嚴重

在台灣，中央疫情指揮中心會每天發布感染的人數，並且每隔一段時間就會公布各種病毒株比例，我們可以根據數據和自身狀況調整防疫的強度。

然而有些地方可能因公衛不發達或是刻意掩蓋，使得疫情統計困難，讓外界無法得知疫況。那麼，可以透過什麼方法知道這些地方的疫情狀況呢？

透過英國醫療資訊分析公司 Airfinity 收集數據並以模型推估，中國各省每日確診病例可能會達到 480 萬人的峰值，這瞬間大量的染疫人數會使醫療體系承受極大負擔，這勢必會造成排擠效應，許多原先可治療的患者，可能因醫療資源擁擠或缺乏護理而死亡。

除此之外，我們也可以藉由 PCR 檢測看出端倪。中國開放出入境後，在各地機場的檢疫陽性率約在 10% 到 50% 之間，所以即便持有 48 小時的 PCR 陰性證明，仍有一定比例的人向外輸出病毒，顯示當地疫情嚴峻。

最後，還是反覆呼籲，如何降低感染風險，其實就是我們都知道的——「勤洗手、戴口罩、不摸口鼻」！

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