「超流體」是什麼酷東西？為何它可以逃離容器？：千變萬化的流體（二）

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

對撞機能夠給出什麼答案？

物理學家想用大型強子對撞機來解答的重要問題，可以總結如下：在大型強子對撞機的能量級下，粒子物理的標準模型是否有效？「對撞機能量級」是個大大的躍進，因為其能量大小超越了電弱對稱破缺尺度；在這個尺度之上，兩種基本作用力相互統一，而 W 和 Z 玻色子、甚至所有其他基本粒子的質量，也許都是起源於此。

如果標準模型可以成功描述新能量範疇的現象，希格斯粒子應該就會存在，但看來不會有什麼其他的新發現；反之，如果標準模型失效，也許就沒有希格斯粒子了，不過背後一定會藏著稀奇古怪的事物。其實有個不易察覺的問題會左右這件事：我們究竟有多了解標準模型在此能量級下預測的現象？這並不容易回答。

一般而言我們並沒有能耐百分之百準確地解出標準模型。所有人都是用近似法。而絕大多數的近似方法之所以可行，是因為基本作用力的「耦合」，也就是強度，沒有很大。「耦合」就是在物理過程對應的費曼圖中，每個作用頂點帶有的值。（參見【科學解釋 8】）

微擾理論的應用

作用力的強度可以用一個數值來表示。如果說這個數值是 0.1，那麼兩個粒子交互作用的機率就會和 0.1 乘上 0.1，也就是 0.01 成正比。要是有三個粒子，機率就變成 0.1 的三次方，0.001，四個粒子的話就是 0.0001，如此這般。由此可知，如果耦合值很小，你就可以忽略比方說四個粒子以上的粒子交互作用―超過這個臨界值的項對於主要結果都只是極小的微擾罷了，因為前面至少會乘上 0.1 的五次方，也就是 0.00001。

可見更多粒子的反應項只會些微改變原本的結果而已。這就是「微擾理論」的例子，微擾理論廣泛運用於解決物理界和化學界中許多的問題。只要耦合值很小、也就是作用力很弱，這個理論就十分準確。

然而，這種近似法並不是永遠有效。微擾理論失效的地方大多涉及強核力、也就是量子色動力學。這就是為何大家要把這種作用力稱為強核力。我們不是故意要混淆視聽的，強核力的確和它的名字一樣難以應付。

舉例來說，在我們對撞質子，想一探其內部夸克及膠子的種類分布時，某些方面的資訊其實無法從先前所提的原則計算得到（參見 4.5 節）。除此之外，我們也無法算出夸克和膠子最後是如何結合成新的強子的。雖然大家手上有量子色動力學的限制條件，也有一些基本的能量守恆、及動量守恆定律，以及不少從其他地方得到的數據，卻無法用微擾理論。

原因在於強核力的耦合值非常接近一，不論幾次方都還是一。因此，不管你計算的對象是幾個粒子，得到的結果都不會收斂到某個可信的值。最終我們只好依據自己的經驗來猜測結果、或建立模型。而這樣的結論一直都有調整空間。

因此我們要嚴肅看待一個問題：大家在調整模型的時候，實際上可能會遮蔽了令人興奮的新物理。要避免這個問題，你得拿自己熟悉、以微擾理論計算的結果，連結上自己還不太明白、有調整空間的模型。我想像出一個比較毛骨悚然的情景來譬喻這件事――一具以精準預測架構的骨架，嵌在以最佳猜想組成的濕軟肉體內。

肉體的形狀可以改變。你可以重搥它的肚子，或捏它的臉頰（相對來說比較不痛）；但是它有兩隻手兩隻腳，如果你打斷了某根骨頭，自己一定會知道。

用既有的知識探索未知

無論如何，大家利用電腦程式來把可塑的模型、與不易動搖的微擾理論整合在一起，而且絕大部分的工作都已經完成了；這種程式就是蒙地卡羅事件產生器（Monte Carlo event generator）。程式不但能編譯大部分我們擁有的粒子對撞現象的相關知識，同時也是個珍貴的工具，能協助物理學家設計新的實驗，並釐清既有的實驗對不同模擬數據會如何反應與解讀。「蒙地卡羅」這個名字有其典故^＊，因為就和俄羅斯輪盤賭注一樣，這種事件產生器用上了很多隨機的數字。

這一切其實都牽涉到一點有趣的科學社會學。身為一位理論學家，有時你會因為投入某類蒙地卡羅事件產生器相關的研究而吃虧。你的一篇論文可能已經被引用了數千次，大家還是會說：「不過是電腦軟體罷了。」或是「這只是蒙地卡羅那類的玩意兒。」反之，要是你是發表一篇弦論的論文，又被引用這麼多次的話，你就能像個巨人般橫行全世界了。但說到底，弦論努力想預測的現象距離實證還是很遙遠，蒙地卡羅事件產生器卻可以實際解釋數據。

蒙地卡羅事件產生器雖然不是唯一的辦法，大致上仍是物理學家在理解標準模型的意義、與儘量試著利用模型精確預測現象時，所付出的一份心血。

雖然和大型強子對撞機的學界相比，蒙地卡羅事件產生器的研究社群規模較小，但相對來說，這個領域的成員盡的心力甚至不會比大家建造對撞機的付出還要少。美國物理學會也許是考量到了這一點，將 2011 年的櫻井獎（J.J. Sakurai Prize）頒給在這個領域工作的三位理論學家，分別是韋伯（Bryan Webber）、阿塔瑞利（Guido Altarelli）、斯舍斯特蘭（Torbjörn Sjöstrand）。頒獎典禮的引言如下：

因為三位物理學家的洞見，我們得以縝密驗證粒子物理的標準模型，實現高能物理實驗的目標、並從中學習量子色動力學、電弱交互作用、與可能的新物理的確切知識。

我很開心他們獲獎，因為其中兩位是我很親近的朋友，也更是因為三人所寫的計算方法及程式對大型強子對撞機幾乎所有的研究都十分重要，像是確保大家不會在不知情的情況下遮蔽任何新的物理。當前，我們正在嘗試確認希格斯粒子搜尋實驗的不定變數大小，並縮減其數量；人人都在尋找關鍵的三標準差證據、甚至是五標準差的大發現。為了這個目標，許多人夜以繼日持續比對新的數據和蒙地卡羅事件產生器的結果。

——本文摘自《撞出上帝的粒子：深入史上最大實驗現場》，2022 年 12 月，貓頭鷹出版，未經同意請勿轉載。

• 作者／劉詠鯤

本文轉載自 CASE 報科學 《千變萬化的流體（一）：一個做了90年的實驗》

從躺在沙灘上，吹拂身體而過的微風，到吃果醬吐司時，苦苦等待滴落的黏稠果醬；光滑如鏡的湖水到構成平整路面的柏油（瀝青）。這些東西之間具有什麼共通性？又是什麼因素造成它們表現出來的性質，具有如此大的差異？

流體，泛指任何可以流動的物體，在我們的經驗中，主要包含了氣體和液體。例如充斥我們四周的空氣，以及隨處可見的水。但實際上，有些我們看似為固體的東西，其實也屬於流體，例如堅硬的玻璃。以上這些物質都落在流體的範疇。很顯然地，它們之間應該有某種決定性的差異，那便是它們的「黏滯性」。

流體的黏滯性

從微觀的角度來看，黏滯性可以被看成是流體分子之間的吸引力強弱。我們可以想像眼前有一杯水和一坨麻糬。當我們對著它們吹一口氣時，從微觀的角度來說，便是在對它們表層的分子施力。水分子之間的吸引力比較弱，因此表層的水在受力後能夠自由移動，形成波紋；但麻糬分子之間的作用力較強，表層分子被其他分子緊緊抓住，因此不會形成明顯的運動。

麻糬看起來已經很黏了，但在黏滯性排行榜中，它可能還排不太進去。在生活中存在著一種黏滯係數非常大的流體，雖然可能大家都沒把他當成流體過，那便是：瀝青。為了量測瀝青的黏滯係數，物理學家進行了一個「持續時間最長」的實驗：「瀝青滴漏實驗」。到目前（2021 年）為止，已經持續了 90 幾年。有興趣的讀者可以透過以下連結參與這個實驗的直播：http://www.thetenthwatch.com/feed/。

若是讀者們沒有看出瀝青正在滴落，不用懷疑播放鍵是不是壞了。畢竟，根據實驗記錄，上一次滴落花了 13 年時間！這個實驗從 1927 年架設完畢，到目前為止，一共只有 9 滴瀝青滴下。以此估計，瀝青的黏滯係數會是水的千億倍。因此，瀝青大概會是黏滯係數排行榜榜首的候選人之一。

那若是我們看向另一端，黏滯係數很小的部分，可以想像當這樣的流體一旦受到外力，會非常容易流動。也許讀者們會好奇，有沒有可能黏滯係數為零呢？有，這種流體被稱作「超流體」。打個比喻，若是咖啡是種超流體，當我們加入奶精、糖攪拌完後，過半個小時來看，會發現它還在不停的旋轉，完全沒有停下來的跡象！這種流體具有非常獨特的性質，但由於其背後物理原理較為複雜（有數個諾貝爾物理獎都與此題目有關），筆者將此題目留至下一篇文章，再進行完整的介紹。接下來，我們先介紹如何描述流體的運動，也就是流體流動的類型：層流與紊流。

層流與紊流

當我們想要描述流體時，可以將某一個特定時刻，流體中每一個點的瞬間速度以箭頭的方式標出，箭頭的方向指向該點的運動方向，箭頭長度則為運動速度大小。例如在一根細管中，若有水流過，可以預期水流會和管壁大致平行。此外，由於管壁的摩擦力，靠近管壁的流體速度會最慢，正中間的流體則最快，形成如圖二般的速度分布。

這種情形下，流體可以被看作一層一層、彼此不會互相混合且穩定的流動，稱為「層流」。雖然表面上看起來流體分子之間如排隊般，以非常整齊的隊伍前進，但是實際上，流體中存在各種各樣的不穩定性（流體中的不穩定性遍布日常生活中，我們會在超流體之後的文章和各位讀者介紹此現象。），會使得流體發生微小的擾動。若是流體的黏滯性夠大，這些微小的擾動便會被摩擦力消耗掉，使得整體看起來依舊穩定流動；但若是擾動足夠克服摩擦力，則不同層之間的流體會開始混合，形成如漩渦般的複雜結構，這種情況被稱為紊流。由以上描述可知，流體的運動會是哪種情況，會和擾動大小與流體黏滯性有關。在科學上，會透過流體的「雷諾數」來加以描述一個流體運動屬於哪種類型。

層流與紊流的現象在日常生活中其實非常普遍，我們不需要去計算雷諾數，也能夠從流體的外觀來大致分辨它是處於層流還是紊流。例如在欣賞壯麗的瀑布時（如圖三），會發現在水流落下之前，水的流動是相對平穩，顏色呈現深藍色；但當水開始下落形成瀑布時，水的流動變的不穩定，形成白色的水花。讀者們看到這裡，想必已經可以判斷它們分別對應的流體運動種類為何了。

流體在日常中無處不在，流體性質的研究並非僅僅只是純科學的探索，它們早以走進每個人的生活中。例如飛機機翼如何設計增加浮力、高鐵車頭什麼形狀可以降低風阻、甚至容器瓶口要如何設計，才不會倒水時沿著瓶身留下…等等，這些都和流體的特性密切相關。流體，值得我們更深入的認識它！

• [1] Laminar flow
• [2] Pitch drop experiment

2021.12.12 PM 0:45 更新：圖三敘述原寫「尼加拉瓜瀑布」。感謝 codocodo2009 提醒，已修改成「尼加拉瀑布」。