1990 年,融合蛋白 CD4 免疫黏附素(CD4 immunoadhesin)誕生。這項設計,是為了對付令人類聞風喪膽的 HIV 病毒。
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我們知道 T 細胞是人體中一種非常重要的白血球。在這些 T 細胞中,大約有六到七成表面帶有一個叫做「CD4」的輔助受體。CD4 會和另一個受體 TCR 一起合作,幫助 T 細胞辨識其他細胞表面的抗原片段,等於是 T 細胞用來辨認壞人的「探測器」。表面擁有 CD4 受體的淋巴球,就稱為 CD4 淋巴球。
麻煩的來了。 HIV 病毒反將一軍,竟然把 T 細胞的 CD4 探測器,當成了自己辨識獵物的「標記」。沒錯,對 HIV 病毒來說,免疫細胞就是它的獵物。HIV 的表面有一種叫做 gp120 的蛋白,會主動去抓住 T 細胞上的 CD4 受體。
而另一端的 Fc 區域則有兩個重要作用:一是延長融合蛋白在體內的存活時間;二是理論上能掛上「這裡有敵人!」的標籤,這種機制稱為抗體依賴性細胞毒殺(ADCC)或免疫吞噬作用(ADCP)。當免疫細胞的 Fc 受體與 Fc 區域結合,就能促使免疫細胞清除被黏住的病毒顆粒。
不過,這裡有個關鍵細節。
在實際設計中,CD4免疫黏附素的 Fc 片段通常會關閉「吸引免疫細胞」的這個技能。原因是:HIV 專門攻擊的就是免疫細胞本身,許多病毒甚至已經藏在 CD4 細胞裡。若 Fc 區域過於活躍,反而可能引發強烈的發炎反應,甚至讓免疫系統錯把帶有病毒碎片的健康細胞也一併攻擊,這樣副作用太大。因此,CD4 免疫黏附素的 Fc 區域會加入特定突變,讓它只保留延長藥物壽命的功能,而不會與淋巴球的 Fc 受體結合,以避免誘發免疫反應。
從 DNA 藍圖到生物積木:融合蛋白的設計巧思
融合蛋白雖然潛力強大,但要製造出來可一點都不簡單。它並不是用膠水把兩段蛋白質黏在一起就好。「融合」這件事,得從最根本的設計圖,也就是 DNA 序列就開始規劃。
我們體內的大部分蛋白質,都是細胞照著 DNA 上的指令一步步合成的。所以,如果科學家想把蛋白 A 和蛋白 B 接在一起,就得先把這兩段基因找出來,然後再「拼」成一段新的 DNA。
另一方面,近幾年古代 DNA 研究的進展,也提供了幾個關鍵年代,像是尼安德塔人與丹尼索瓦人,彼此間的親緣關係要比智人更近,他們和智人分家的年代,至少有 40 多萬年,或許還超過 70 萬年 [4]。先不管比較神秘的丹尼索瓦人,至少我們知道,在分家以後,尼安德塔人於歐洲演化,智人則是在非洲發展。
尼安德塔人、丹尼索瓦人、智人,與胡瑟裂谷人四者,細胞核 DNA 間的親關係,與估計的分化年代。圖/改編自 ref 6
距今 43 萬年的胡瑟裂谷(Sima de los Huesos)化石,對了解尼安德塔人的演化至關重要。型態上,他們與後來的尼安德塔人有許多相似之處,特別是顏面部分;但臉以外的部位,卻同時配備一些更古早人種的特徵 [5]。由他們細胞核 DNA 建立的親戚關係,則能與尼安德塔人歸類為同一群 [6]。綜合已知證據,胡瑟裂谷人可以視為通往尼安德塔人支系(Neanderthal clade),處於初期,還沒那麼典型的階段。
成為智人以前
尼安德塔人與智人一定有個共同祖先,有人認為是海德堡人,卻也有人不同意。不過結合型態與 DNA 資訊,想必各位讀者已經注意到一段有趣的時間差:至少在 40 多萬年前,智人與尼安德塔人分家,卻要等到20萬年前,智人才正式出現。考量到人類必需一代傳一代,無法像美國隊長一樣冷凍保存,這段時間差就意謂我們的直系祖先,與尼安德塔人分家以後曾經有段期間,型態上仍尚未完全演變為智人。
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