2021 年 10 月 21 日，國際期刊《自然》（Nature）公開一篇法國里昂國際傳染病研究中心（Centre International de Recherche en Infectiologie Lyon, CIRI）的研究，探討混合施打 AZ 與 BNT 兩種不同廠牌的新冠疫苗後，產生細胞免疫的特性與效果。研究觀察 13,121 名護理人員的真實世界數據，發現混打 AZ 與 BNT 疫苗，比起施打兩劑 BNT 疫苗，可更好的預防新冠病毒引起的嚴重急性呼吸系統綜合症。
研究團隊為瞭解混打這兩種疫苗的機制，觀察兩種疫苗不同的施打組合，發現兩種組合都可以引起很強的抗體反應，而混打疫苗的個體，血清中抗體都有更強的中和能力。此增強的效果，與轉化、活化 B 細胞辨認新冠病毒受體結合區域（Receptor Binding Domain, RBD）的頻率上升有關。
比起第一劑的 BNT 疫苗，AZ 疫苗引起的 IgG 反應較弱，但引起 T 細胞的反應更強，作者認為這可解釋兩種疫苗混打後效果較好的原因。研究結論也提到，混打的方式可能特別適合免疫功能較低下的人。
我們對於混打的瞭解有多少？
國家衛生研究院感染症與疫苗研究所副研究員級主治醫師齊嘉鈺表示，先前許多針對疫苗混打的研究規模比較小，參與人數大多僅數十人到數百人；研究方向著重在免疫反應的差異，而非真實世界的保護力；實驗方法也有限制，例如，分析中和抗體時所用的是替代指標或是人工假病毒中和試驗，而非活的新冠病毒，因此對預測真實臨床病毒的中和能力仍然會有一些疑慮。
最近有另一篇剛剛發表刊登在 Lancet 的報告，是來自瑞典全國性大規模的疫苗混打研究結果，該研究總計納入超過 10 萬名接受 ChAd（腺病毒載體）/mRNA 疫苗混打者與 43 萬名完成兩劑都是接種 ChAd 疫苗者進行保護力的分析。結果發現，疫苗混打組確實對有症狀感染具有更高的保護效果，但是並未深入剖析相關的免疫機制。
齊嘉鈺指出，本文是來自法國的研究，對象是 1 萬 3 千多名醫護人員，其中 2,500 多名接受混打（ChAd/BNT），另外 1 萬多名兩劑皆施打輝瑞 BNT162b2 疫苗。相較於其它文獻，這一篇研究除了分析對感染的保護力差異外，更清楚探討混打疫苗所誘發的免疫機制。
感染率比較：混打組 0.42％ ＜ 0.71％ 兩劑BNT
台灣兒童感染症醫學會理事長邱南昌指出，研究比較 10,609 名間隔四週施打兩劑 BNT 疫苗，和 2,512 名第一劑施打 AZ 疫苗 12 週後第二劑改用 BNT 疫苗者，發生 COVID-19 感染的情形，以及免疫系統的反應情形。兩劑都打 BNT 疫苗組感染的發生率是混打組的兩倍（0.71% 比 0.42%）。作者還檢驗了多種免疫反應，只打完第一劑後，AZ 疫苗產生的抗體濃度較 BNT 疫苗低；但施打完兩劑後，有些抗體濃度就相似，有些則是混打組較高；在記憶細胞方面，混打組也產生較多。
邱南昌表示，這些免疫反應，可以解釋為何混打的人，能夠降低更多的感染風險。對於變種病毒也是混打組有較好的免疫反應。與過去只是驗抗體濃度，此篇有現實世界的資料，也較之前研究做了更深入的免疫反應檢驗，證實第一劑 AZ 疫苗第二劑 BNT 疫苗，可以得到比兩劑都打 BNT 疫苗更好的效果。
混打後的免疫反應能維持多久？仍未有結論
邱南昌也說，此篇沒混打組的兩劑 BNT 疫苗是間隔四週，但混打組兩劑間是間隔 12 週。之前的資料就顯示第二劑間隔較久才施打，產生的抗體濃度較高。但由此研究檢驗多種免疫反應的結果看來，時間間隔應不是唯一理由，還有其他可顯示有混打對免疫反應增強的理由。此外，不同地區不同的流行狀況，會影響保護力的研究結果，但免疫反應應是差不多。
齊嘉鈺則補充，研究對象都是醫護人員，因此結果要外推到其他一般大眾，包括更廣的年齡層、潛在疾病等，還需要更多的證據；工作性質不一樣的醫護人員之間暴露於病毒的風險也不同，也可能影響兩組疫苗保護力的結果；免疫機制的實驗僅追蹤至施打完第二劑後 4 週，所以，混打後的免疫反應能維持多久、何時會降低、需不需要再追加第三劑，也還沒有結論。
若開放混打，我該衝一波嗎？
本文有幾項重要結論：
- 兩劑間隔 12 週，有順序的混打（ChAd/BNT）疫苗確實比間隔 4 週施打兩劑 BNT 疫苗對降低感染提供更好的保護力。
- 兩種組合都刺激了很強的抗棘蛋白抗體反應，但混打可以誘發更強的中和抗體，即使是針對不同的 SARS-CoV-2 變種病毒。這種增強的中和抗體反應與可以辨識受體結合區域（RBD）的記憶 B 細胞持續的成熟及活化有關。
- 第一劑施打 ChAd 疫苗後比 BNT162b2 疫苗誘發的抗體反應弱，但卻有更強的 T 細胞反應，可以解釋兩種疫苗混打使用時的互補性。
這個結果再一次為混打疫苗的保護力提出更多的科學證據，同時也特別對一些免疫功能低下，如器官移植的患者，提供更好的疫苗接種選擇建議。
COVID-19 有多種疫苗，陸續有研究顯示混打可能誘發不同免疫反應，得到比單一疫苗更好的保護力。但是疫苗種類繁多，混打方式的排列組合更多樣，目前只有少數方式有確切數據可驗證。
我國根據我們各種疫苗的供應量和已經發表的研究資料，有可能會逐漸開放准許混打的種類。但是就本研究的資料看來，即使不混打也仍得到相當不錯的保護力。所以其實也不必執著於是否要混打，有什麼疫苗能打就打什麼，反而是最簡單的選擇。
研究文獻
※為了盡快了解研究的重大發現，此為 Nature 期刊提供的未經編輯文章，在最終發布完稿之前，研究者還可能修正文章內容。
