發現兩個和銀河系一樣有大型衛星星系的河外星系

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

• 本文轉載自臺北天文館，《臺北星空》第 99 期。
• 文／美國夏威夷大學天文研究所 泛星計畫博士後研究員｜林建爭
• 校稿／美國夏威夷 專案文物修復師｜王品方

來自愛丁堡大學的天文學家 Michael S .Petersen 與 Jorge Peñarrubia 近期在自然 (Nature) 期刊中，針對銀河系與大麥哲倫星系 (The Large Magellanic Cloud) 的交互運動，有了新的發現。這份最新的研究指出受到大麥哲倫星系重力場的影響，銀河盤面發生偏移，透過測量銀暈（銀河系的主要部分向外延伸，大致成球形的結構）上不同類型恆星的運動，發現銀河盤面正朝著大麥哲倫星系過往的軌跡方向移動，這個觀測結果與數值模擬的模型相符。

銀河系最大的衛星星系——大麥哲倫星系

大麥哲倫星系是銀河系最大的衛星星系，其質量超過銀河系的十分之一，近期觀測發現，它正以高達每秒 327 公里的速度從銀河系旁通過，離銀河系中心距離僅約 16 萬光年（註：銀河半徑約 5 萬光年），是最接近銀河系的。這樣規模的衛星星系在如此近的距離下高速經過銀河系帶來重力場的變化，使銀河盤面相對於質量中心產生偏移，然而銀暈與盤面受到衛星星系重力牽引的影響不同，位於銀暈越外圍的恆星需要較長的時間尺度才能將重力場的變化反應在運動軌跡上。

當一個外力突然進入一穩定旋轉的慣性系統，如同用手去觸碰正在旋轉的陀螺會使它產生偏移，銀河盤面因大麥哲倫重力場影響而會發生偏移且朝某一方向移動，銀暈的運動軌跡也會出現變化以維持動態平衡，這個銀暈因受盤面偏移而產生的運動改變稱作反應運動 (reflex motion)。

其實反應運動的測量在恆星尺度上也被拿來當作尋找系外行星的工具之一，如圖 1 所示，反應運動主要與系統中質點的質量比有關，舉例來說，一個質量越大的行星繞著母恆星旋轉，母恆星的反應運動越大（繞系統質心的旋轉半徑越大）；因此，天文學家們可藉由觀測恆星的反應運動來發現周圍的未知行星，隨著觀測技術的進步，可以偵測到的自行運動越來越小，距離量測也越趨準確，未來藉由反應運動的測量將有機會發現更小質量的系外行星。

那如何藉由反應運動的測量來分析銀河盤面與大麥哲倫星系的交互運動呢？天文學家 Petersen 等人利用銀暈上的 K 型巨星 (K Giants)、藍水平分支星 (Blue Horizontal Branchs) 和衛星星系來分析銀河盤面的移動速度。這三個分類中，資料樣本數量龐大的亮星來源 K 型巨星，擁有較精確的自行運動測量數值，有助於將盤面移動速度限縮在較小的範圍內，如圖 3 紅色區域所示。

綜合分析三類不同來源恆星的觀測資料後，Petersen 等人發現目前銀河盤面正以相對於外圍銀暈（離銀河中心 13-39 萬光年範圍）約每秒 32 公里的速度，朝向大麥哲倫星系早期通過銀河系的軌跡方向移動，而不是朝向大麥哲倫星系當前的位置移動，如圖 2 的模擬圖以及圖 3 觀測資料的結果所示。這樣的現象主要是因為大麥哲倫星系移動的速度太快，使得銀河盤面在重力牽引導致的位移上發生延遲，這個觀測結果與數值模擬銀河系與大麥哲倫星系的交互運動模型一致。

Petersen等人透過六項恆星參數的測量，包含有距離 (heliocentric distances)、銀河座標 (Galactocentric coordinates)、自行運動 (proper motion) 與視向速度 (line-of-sight velocities)，估算出銀暈上恆星的反應運動；這個觀測結果說明了在模擬銀河系的動態模型時，大麥哲倫星系接近銀河系時所帶來的重力擾動是不可忽略的。此外，在觀測銀暈上的恆星時所使用的參考座標系，也必須針對銀河盤面產生的反應運動進行校正。

研究人員更進一步地利用貝氏擬合 (Bayesian-fitting) 的技術（註：將模型參數看成隨機變量，利用馬可夫鍊蒙地卡羅法來估算出模型參數的一種統計解法）來測試目前銀河系與大麥哲倫星系的數值模型，發現從銀河系現有的反應運動所對應到的是一個較大質量的大麥哲倫星系，這個結果暗示著大麥哲倫星系在接近時可能伴隨著帶有暗物質的星系暈。他們認為未來光譜觀測的巡天計畫與 Gaia 資料的公開，將有助於更精確的模擬大麥哲倫星系通過銀河系時的軌跡，甚至有機會進一步了解暗物質在銀河系與大麥哲倫星系中的分佈與結構。

更加精準的測量數據 揭開星系間的奧秘

這項研究結果也指出，我們不能單純的將銀河系當是做一個動態平衡系統。觀測者需要校正重力擾動對盤面質心位移所產生的非慣性效應；儘管我們目前已針對太陽的反應運動進行校正，但銀河盤面與其他星系的動力學研究，如大麥哲倫星系造成銀河系的反應運動，仍不可忽略。

總和來說，這份研究探討了位於銀暈外圍（半徑大於 13 萬光年）的恆星運動因銀河盤面位移而產生反應運動，位於較小半徑內，反應運動的程度幾乎可以忽略。此外，這份研究也指出，受到銀河系和大麥哲倫星系相互重力牽引的影響，這兩星系間的系統位能也隨著時間變化，若我們能更了解這部分動態的能量轉移，許多問題將有望被一一解開，例如大麥哲倫星系的接近軌跡與暗物質如何影響其路徑？大麥哲倫會在接近銀河系時因潮汐力而流失其暗物質嗎？這些暗物質又會往何處去呢？

隨著近期 Gaia 資料的公開，在自行運動上有更大範圍且準確的測量，綜合一些大型望遠鏡的光譜巡天計畫，例如 LAMOST、4MOST 及 VLT-MOONS，銀暈上恆星的視向速度測量資料將會更加準確，也有助於我們了解大麥哲倫星系接近銀河系的軌跡與其潮汐碎片 (tidal debries) 的位置。於此，在接下來的幾十年中，我們將有機會一揭銀河系與星系周圍動態運動的神秘面紗。

原文及參考資料

• Detection of the Milky Way reflex motion due to the Large Magellanic Cloud infall | Nature Astronomy
• Detection of the Milky Way reflex motion due to the Large Magellanic Cloud infall
• The Milky Way in disequilibrium | Nature Portfolio Astronomy Community
• Reflex motion in the Milky Way stellar halo resulting from the Large Magellanic Cloud infall

延伸閱讀

• 探討大麥哲倫星系
• 銀河系將與大麥哲倫星系相撞

大麥哲倫星系（Large Magellanic Cloud，LMC）是我們銀河系最大的衛星星系，距離地球約160,000光年。NGC 1929是個埋在大麥哲倫星系N44星雲裡的星團，星團中含有許多新生恆星，有些質量非常大。由於大質量恆星所發出的輻射與恆星風非常強烈，而且它們的壽命非常短暫，很快地便演化到超新星爆炸的階段。強烈恆星風加上超新星爆炸所產生的震波，將恆星周圍氣體雕塑成一個稱為「超級泡泡（superbubble）」的巨大氣泡狀結構。

上圖是使用不同儀器在不同波段觀測的綜合結果，其中藍色為X射線波段，代表超級泡泡中溫度最高的區域；紅色為紅外波段，一般顯示出周遭塵埃和較低溫氣體的分佈範圍；黃色為可見光波段，則可顯示被年輕熾熱恆星強烈紫外輻射激發而發光的雲氣區。

在高能天文物理學領域中一直有個待解的問題，就是某些大麥哲倫星系中的超級泡泡，包括N44在內，所發出的X射線比理論模型預期的還多許多。2011年曾有一篇利用錢卓觀測資料所做的研究顯示：這些「多餘的」X射線輻射來源可能來自超新星爆炸的震波撞擊到氣泡結構內側氣體牆，以及氣體牆內的熾熱物質蒸發的結果。從觀測資料，天文學家在這氣泡內部空腔部分，並未發現氫氦以外重元素有增多的證據，因此可確定排除前述有關X射線過剩的解釋。這是首次觀測資料品質好到得以區分超級泡泡內不同的X射線來源。

資料來源：NGC 1929 in N44: A Surprisingly Bright Superbubble. NASA

轉載自網路天文館

在這之前，天文學家還未發現其他河外星系像銀河系一樣，擁有大麥哲倫星系和小麥哲倫星系這樣鄰近的大型衛星星系對。不過，天文學家利用電波望遠鏡進行巡天觀測，終於發現兩個看起來和我們所在的銀河系幾乎一模一樣的星系，不僅僅是擁有旋臂的螺旋狀外觀，還包含這個星系周遭環境的狀況；除此之外，他們還發現了幾個雖不是完全一樣但還算相似的星系。右圖是他們發現的兩個與銀河系幾乎一樣的星系中較大的一個，編號為GAMA202627。

位在南天的大麥哲倫星系和小麥哲倫星系，是我們銀河系最大的兩個衛星星系，環繞銀河系公轉。國際電波天文學研究中心（International Centre for Radio Astronomy Research，ICRAR）Aaron Robotham等人利用迄今最詳細的局部宇宙（local Universe）分佈圖來進行GAMA（ Galaxy and Mass Assembly survey）巡天工作，結果發現像大小麥哲倫這樣的大型衛星星系相當稀少，不過發現的這兩個擁有類似大小麥哲倫星系的螺旋星系都與銀河系類似，顯示我們必定是在剛好的時間點、恰好的位置，才能擁有這樣的夜空景象。

天文學家利用電腦模擬星系如何形成的過程，可是很少能產生類似目前銀河系及大小麥哲倫等衛星星系這樣現況的結果，因此這些天文學家認為銀河系及大小麥哲倫星系這樣的情況必定相當稀少，但無法確定稀少到什麼程度。

不過，經由Robotham等人搜尋過數十萬個星系之後的研究成果，發現約有11.9%的星系擁有靠得比較近、質量與大麥哲倫星系相當的衛星星系，其中只有約14個星系系統與銀河系類似；而在其中，只有2個星系擁有2個質量與小麥哲倫星系相當的衛星星系。顯示擁有這種組合僅有約3.4%而已。但是，若是將銀河系與大小麥哲倫的質量也考慮進去，則「銀河系+大小麥哲倫星系」的組合，將僅有0.4%而已。這是第一次確認這樣的稀有性是稀少到什麼程度。

Robotham博士表示：我們以前從未發現過像「銀河系+大小麥哲倫星系」這樣組合的其他星系，因此不難想像找到這兩個星系是多困難的事。近期的天文發展，包括夠靈敏且能大範圍搜尋的電波望遠鏡，才終於得以讓天文學家們發現與銀河系類似的星系族群。許多星系都擁有衛星星系環繞運行，而且我們所在的銀河系是非常典型的螺旋星系，但像鄰近銀河系的大小麥哲倫星系這樣大型的衛星星系卻相當罕見，可能是因為它們能以現在模樣存在的時間並不長，大約只有數十億年而已。

Robotham等人計畫繼續申請澳洲新南威爾斯省和智利等地的電波望遠鏡的觀測時間，以便能詳細瞭解他們所發現的這些與銀河系類似的星系們。

資料來源：The Milky Way now has a twin (or two). icrar.org [5 September, 2012 ]

轉載自 網路天文館