加國研究預測：無法逆轉的行星崩潰近在眼前

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

• 李玲玲／臺灣大學生態學與演化生物學研究所教授。

Take Home Message

• 《生物多樣性公約》（CBD）根據定期舉辦的締約方大會（COP）決定執行工作，以達成全球生物多樣性目標。
• 去（2022）年底的 COP 15 訂下新的策略計畫與目標，以接續COP 10未完成的工作。雖更全面和具體，但未來成敗仍取決於執行狀況。
• 臺灣過去在 CBD 的目標上有所貢獻，然而政府對 CBD 重視的程度仍不及國際公約，應繼續滾動修正並將生物多樣性納入主流。

任何關心生物多樣性現況與未來的讀者都需要了解《生物多樣性公約》（Convention on Biological Diversity, CBD）的內容與它的發展。這份在 1993 年正式生效、具有法律約束力的國際公約，目前有 196 個成員（締約方），它們共同承諾且致力於達成三項主要目標：保育生物多樣性、永續利用生物多樣性，以及公正合理分享由利用遺傳資源（genetic resources）^１所產生的惠益。

《生物多樣性公約》的運作

和其他國際性公約組織的運作方式類似，CBD 依據定期舉辦的締約方大會（Conference of Parties, COP）所通過的決定執行各項生物多樣性工作，並以大約每十年一期的間隔檢討生物多樣性工作的執行狀況，滾動修正下一個十年預計推動的整體策略計畫與目標。同時鼓勵締約方配合修正與執行各國的國家生物多樣性策略計畫（National Biodiversity Strategies and Action Plans, NBSAP），藉此協調眾國的努力以達成全球生物多樣性目標。因此每十年一次的策略規劃與目標設定都是一個里程碑，締約方需要檢視、累積過去成功與未能成功的經驗與教訓，調整步調使下一階段的執行成果能更接近理想目標。

例如 2002 年第六屆締約方大會（COP 6）通過了該公約的 2002～2010 年策略計畫和「2010生物多樣性目標」，預期到了 2010 年時能顯著減緩生物多樣性的流失速度，並在兩年後的COP 7通過了「2010生物多樣性目標」的 11 項具體目標與 21 項次目標。而在 2010 年的 COP 10 則在檢討「2010生物多樣性目標」的進展與缺失後，通過了「2011～2020年生物多樣性策略計畫與愛知生物多樣性目標」（以下簡稱愛知目標），設定出 20 項要在十年內達成的目標。

2020 年原本預計舉辦 COP 15 檢討執行成果、滾動修正，並提出 2021～2030 年的策略計畫與目標，但卻因嚴重特殊傳染性肺炎（COVID-19）疫情在全球升溫，策略計畫草案工作小組、各締約方與民間團體代表的會前協商討論無法順利進行，使得策略計畫草案的內容遲遲無法定案，最終就連 COP 15 也無法如期舉辦。會議時間不斷地延後，直到 2021 年才決定將 COP 15 分兩階段召開，第一階段的會議在 2021 年 10 月 11～15 日以線上與實體並行方式進行，重點是決定 CBD 的預算；第二階段的會議又因疫情經過兩次延宕，終於在去（2022）年 12 月 7～19 日完成實體會議。

有進展卻未達目標？過去的執行情況及COP 15 的新目標

檢視全球生物多樣性的狀況與檢討各期生物多樣性策略計畫與目標進展的主要依據是「全球生物多樣性展望」（Global Biodiversity Outlook, GBO），也就是 CBD 定期出版的報告。它總結了各方和各區域、國家新發布的生物多樣性研究與評估資料，呈現出全球生物多樣性的狀況與趨勢，並提出需要採取行動的綜合證據與建議，供CBD相關決策和制定新的策略計畫與目標參考。

2020 年出版的 GBO 5 指出，20 項愛知目標中有 10 項目標進展顯著，有六項目標可算部分實現，包括實行良好漁業管理的地區，海洋魚類族群豐度得以維持或恢復（目標6）；成功清除外來入侵種的島嶼數和鎖定優先處理的外來入侵種進入途徑以避免再度入侵的案例數增加（目標9）；2000～2020 年，陸域保護區面積從 10％ 增加到 15％，海洋保護區面積從約 3％ 增加到 7％ ，同時對生物多樣性具有特別重要意義區域的保護也從 29％ 增加到 44％ （目標 11）；《名古屋議定書》（Nagoya Protocol）^２已在至少87個國家和國際間充分運作（目標 16）；170個國家已根據《2011～2020年生物多樣性策略計畫》更新了 NBSAP （目標 17）；各界可獲得的生物多樣性資料和資訊大幅增加（目標 19）；透過國際資金流動使生物多樣性可用財務資源加倍（目標 20）。然而整體而言，全球生物多樣性仍在流失中，沒有任何一項愛知目標被完全實踐。

根據 GBO 5的總結及針對諸多未達標的分析所提出的改善建議，再經過多方的諮詢、協商、討論，甚至辯論，COP 15 終於通過了雖不能讓所有締約方滿意，卻勉強能接受的「昆明－蒙特婁全球生物多樣性框架」（Kunming-Montreal Global Biodiversity Framework, GBF）^３作為 2022～2030 年全球推動生物多樣性工作的依據。

GBF 的內容涵蓋了《 2050 年願景》和《 2030 年使命》，以及希望在 2030 年能夠實現的 23 項目標。這 23 項目標可歸類為：減少對生物多樣性的威脅（目標 1～8）、透過永續利用和惠益分享滿足人們的需求（目標 9～13）以及執行和使生物多樣性主流化的工具和解決方案（目標 14～23）。希望在未來十年（到 2030 年時）逐步減緩生物多樣性喪失的趨勢，並在往後的 20 年扭轉此一現象，改善生物多樣性、恢復自然生態系，以實現 2050 年「一個與自然和諧相處的世界」的願景。

根據長期觀察 CBD 發展的媒體分析：除延續愛知目標中尚待達成的目標外，GBF 比愛知目標更包容、更全面、具體，但也更複雜。特別是目標 2 和 3 比以前的目標更具企圖心，分別是到 2030 年前確保至少 30％的退化陸地、內陸水域、沿海和海洋生態系得到有效恢復（愛知目標是 15％ ）；以及透過保護區和其他有效的區域保護措施，有效保護 30％ 的陸地、內陸水域、沿海和海洋區域（愛知目標分別是陸域17％、海域 10％）。

而目標 12 增加城市地區藍綠空間面積並改善它們的品質與生態連通性；目標 15 要求大型跨國公司和金融機構對業務、供應和價值鏈及投資組合監測、評估和透明地披露風險、依賴性和對生物多樣性的影響，均是愛知目標沒有提到的項目；目標 19 則有更明確、量化的資源調動目標。此外，COP 15 還為了配合GBF通過相關的指標與監測架構、能力建構和發展的長期策略框架等決定，以及規劃、監測、報告和審查的機制，以利締約方執行。但無論 GBF 的內容如何，成敗仍取決於未來實際的執行狀況。

臺灣生物多樣性的目標與執行，跟得上國際公約嗎？

臺灣雖非 CBD 締約方，但行政院自 2001 年通過《生物多樣性推動方案》以來，相關單位皆持續追蹤 CBD 的進展，並檢視國內生物多樣性狀況，先後於 2007 年與 2015 年依據《 2010 生物多樣性目標》與愛知目標，滾動修正臺灣 NBSAP 的內容，並透過 22 部會共同執行，至今已有相當豐碩的成果^４。對大部分愛知目標的達成也都有所貢獻，包括減緩棲地流失（目標 5）、保護脆弱生態系（目標 10）、保存基因多樣性（目標 13）、更新 NBSAP（目標 17），以及累積、分享、應用生物多樣性資訊與知識（目標 19）等，其餘各項目標大都有程度不一的進展，唯有目標 16（遺傳資源的獲取與惠益分享立法）與目標 20（增加生物多樣性工作的預算比率）較無進展。

然而在國際間紛紛倡議加強保護自然以達成全球永續發展目標、氣候變遷減緩與調適、巴黎協定等目標的同時，臺灣政府對 CBD 重視的程度遠不及氣候變遷綱要公約。無論在國家永續發展目標、氣候變遷減緩調適、淨零排放、水資源管理、防減災等重要政策的推動上，生物多樣性可以扮演的角色與可以發揮的潛力卻嚴重被忽視。投入生物多樣性工作的人力與資源更遠不足氣候變遷相關事務，包括政府尚無具體的生物多樣性監測架構，也從未評估整體生態系服務，因此仍無法掌握生物多樣性與生態系服務變化的趨勢，以及變化趨勢對達成上述各項重要政策的影響。

因此在 GBF 定案後，臺灣除了需要繼續依據 GBF 滾動修正 NBSAP 的內容外，還需注意以下重點： 

1. 深刻了解維護與改善生物多樣性與生態系服務對於提升人類福祉、氣候變遷減緩與調適及達成永續發展目標的重要性，並將它主流化。也就是說，需改變公私部門以往「將生物多樣性只視為自然保育部門業務」的錯誤認知。在規劃和執行與永續發展目標、氣候變遷減緩調適、淨零排放、綠能、國土計畫、水資源、防減災等重要政策、策略、行動時，應納入維護、改善生物多樣性與生態系服務的思考，同時注意部門間縱向與橫向的協調整合，以及從中央政策規劃到地方落實執行的連貫性，以協調一致的方式推動生物多樣性相關工作。

2. 落實維護良好的生態系、恢復退化的生態系以逐步達成 CBD 2030 目標及 2050 年願景。「維護良好的生態系與恢復退化的生態系」是 GBF 目標 2 與 3 的重點，也是聯合國將 2021～2030 年定為生態系恢復十年、並鼓勵各國致力於恢復劣化生態系、增加自然資產與強化生態系服務，以提升人類福祉的目的。然而臺灣的農田、淺山、流域、海岸、海洋生態系仍持續劣化中，從中央到地方都輕忽生態系維護與恢復的重要性。此方面的工作應是後續 NBSAP 特別需要加強的工作。

3. 無論永續發展目標或是生物多樣性目標的達成，都需要政府和全社會進行必要的變革，包含確定生物多樣性與國家發展目標的關聯，將自然的價值內化，並依此規劃整合性策略、優先行動，盡快調整相關政策、法規、制度、組織，合理分配財務和其他資源，加強能力建設、研發適當的政策工具。

註解：

• ［註1］根據 CBD 第二條，遺傳資源是指具有實際或潛在價值的遺傳材料；遺傳材料則是指任何植物、動物、微生物或其他來源中含有遺傳功能的材料。
• ［註2］《名古屋議定書》的全名為「關於遺傳資源獲取與公平平等分享使用惠益的名古屋議定書」，是 CBD 的第二份議定書，目的在以公平合理的方式分享對遺傳資源的利用所帶來的惠益。
• ［註3］詳見閱讀 GBF 目標內容：https://www.toolskk.com/qrcode-scanner。
• ［註4］詳見閱讀「2020 生物多樣性國家報告」：https://reurl.cc/ZXQ1zV。

• 〈本文選自《科學月刊》2023 年 3 月號〉
• 科學月刊／在一個資訊不值錢的時代中，試圖緊握那知識餘溫外，也不忘科學事實和自由價值至上的科普雜誌。

本文轉載自中央研究院研之有物，泛科學為宣傳推廣執行單位。

• 採訪撰文／寒波、簡克志
• 美術設計／蔡宛潔

臺灣「野生釀酒酵母」的多樣性研究

釀酒酵母，一種被人類廣泛利用的微生物，釀酒、做麵包都會用到，此外也被大量用於科學研究。可以說不論在食品或學術上，釀酒酵母早已進入你我的生活。然而，釀酒酵母除了人類常用菌株（strain）是來自原有已知的幾個馴化譜系（domesticated lineage）之外，其實還有非常多野生譜系不為人知。中央研究院「研之有物」專訪院內生物多樣性研究中心蔡怡陞副研究員，他與研究團隊尋覓臺灣野生的釀酒酵母，意外發現臺灣島的面積雖然相比之下較小，野生釀酒酵母的遺傳多樣性卻是世界最高！論文已於 2022 年 3 月 31 日發表於《基因組研究》（Genome Research）。

不管釀酒還是做麵包，都不可或缺的釀酒酵母

釀酒酵母的學名叫作 Saccharomyces cerevisiae（簡稱 S. cerevisiae），它在釀酒或烘焙等食品業中最具代表性，也是最常見的模式生物之一。釀酒酵母作為單細胞真核生物的代表，大量用於學術研究，蔡怡陞團隊的成果即是一例。

至於釀酒酵母的產業應用，例如常見的愛爾（Ale）與拉格（Lager）啤酒來說，前者發酵溫度在 20℃ 左右，菌株就是上述的 S. cerevisiae，味道較濃郁；後者的特色是低溫發酵 10℃ 左右，菌株是人類特別選殖的雜交品系（註 1），味道較清爽。

有趣的是，世界各地的人、歷史與文化也許有別，愛酒的心卻都一樣，歐洲培育出發酵啤酒的品系，日本也獨立馴化獲得釀造清酒的酵母菌。

除了釀酒之外，製作麵包也需要釀酒酵母，故 S. cerevisiae 也稱作麵包酵母。仰賴小規模手工業的古時候，麵包師都有自己的獨家酵母，師傅教徒弟時，傳承的不只技術，也包括酵母麵團。

邁入近代社會以後，各行各業都走向標準化，釀酒酵母也不例外。如今不同麵包師大都使用同一種量產酵母。

啤酒與麵包這些案例鮮活地說明，釀酒酵母深受人類影響，這也是大部分酵母菌演化研究關注的主題。

然而蔡怡陞實驗室則不同，他關心的對象是處於人類影響以外、還沒有被馴化的野生釀酒酵母們。這些野生釀酒酵母們和食品業常用的菌株是同一物種（species），學名都是 S. cerevisiae，但是為不同菌株（strain）。

由於釀酒酵母的產業運用和微觀機制探討已經相當成熟，但是人們對於釀酒酵母在生態中的角色依然所知有限，以前人們甚至懷疑過，真的有野生的釀酒酵母嗎？後來才知道不但有，而且多樣性還不小，與人類密切接觸的只是少數幾款。

那麼，蔡怡陞團隊是如何找出低調的臺灣野生釀酒酵母呢？

看不到卻無所不在：臺灣野生釀酒酵母的探尋之旅

蔡怡陞過去就對酵母菌相當有興趣，因為這是他在倫敦帝國學院就讀博士班的起家主題！當時他研究的是釀酒酵母最近的親戚 Saccharomyces paradoxus。

回到中研院後，他決定在臺灣再度開啟野生釀酒酵母的研究，與博士生李佳燁、助理劉育菁、柳韋安等人多年奮鬥後，有了出乎意料的發現！如今回首 6 年來的探索過程，並不容易。

要研究野生的釀酒酵母，第一步當然是去野外採集，可是人的眼睛看不見酵母菌，所以沒辦法用視覺辨識直接採樣，要把樣本帶回實驗室，初步處理後浸入培養液，等待兩個星期才能得知結果：釀酒酵母是否存在。

實驗室使用特製培養液，有利於釀酒酵母生長，不利其他微生物。理想上，即使釀酒酵母原本的存在感很低，也能在培養液中放大。

假如等待一段時間後，培養液長不出酵母菌， 也許是一開始就真的沒有，但是有沒有可能是因為採樣和培養時有缺失，害得酵母菌長不出來？或是釀酒酵母確實存在，卻由於數量太少而無法見到？

蔡怡陞回憶，開始這項計畫的第一年，幾乎一無所獲。根據歐洲與美洲的研究經驗，野生釀酒酵母常常於橡樹表面生長，橡樹屬於殼斗科植物，所以一開始多半以市區外圍森林，如殼斗科的樹皮為目標，卻不斷失敗。

後來往更廣的範圍採樣，並與生多中心研究人員鍾國芳、黃仁磐等實驗室合作，這才克服難關，順利從多種植物的果實、樹葉、樹幹、地面、甚至是地衣等來源獲得酵母菌，並且訝異地得知，釀酒酵母在臺灣的森林其實非常普遍。

蔡怡陞歸納出的模式是：臺灣野外森林中，釀酒酵母普遍存在，但是比例非常低，可謂低調卻無所不在。

如何歸納出以上結論呢？這要利用如今基因體學的新工具：總體基因體學（metagenomic）。原理是取得環境樣本後，直接定序其中所有 DNA 片段，或是所有物種都有的擴增子（amplicon），再與資料庫對照；如此一來，便能估計目標佔整體的比例，蔡怡陞團隊就是去估算釀酒酵母佔其生長環境中的比例。

從環境採樣培養出釀酒酵母以後，由中研院定序核心實驗室的呂美曄，回頭定序該樣本的擴增子，接著由蔡怡陞實驗室的林渝非分析。野外採集的樣本中，絕大部分是細菌，通常高達至少 99% 之多；剩下多半為真菌（和原生生物等等），其中只有極低比例是釀酒酵母，最多也只佔 0.012%。因此同樣是細菌、真菌等微生物，釀酒酵母的存在感是低於 1% 中的 0.012% 以下，換句話說，不超過百萬分之 12！

透過總體基因體學的分析，能夠量化釀酒酵母在天然環境下的存在感。蔡怡陞也強調培養液很重要，否則無法讓低調的酵母菌現形。抓到目標後就能分離酵母菌，培育建立新的菌株，並且經由團隊成員李昕翰、柯惠棉的定序、組裝獲得完整的基因組。藉此獲得一百多個臺灣各地的菌株及其遺傳訊息，用於進一步研究。

釀酒酵母的多樣性，臺灣竟然世界最複雜？

要了解蔡怡陞實驗室新論文的意義，必須先認識別人過去的研究。

2018 年就有研究者從世界各地收集超過一千個釀酒酵母品系，探討親緣關係。分析發現野生釀酒酵母們彼此的變化差異還不小，東亞的中國為最多變之處；將所有酵母菌擺在一起畫演化樹，中國採集到的品系能歸類到不同譜系（lineages），包括與同類最早分家，差異最大的譜系。

演化樹是一種建構親緣關係的工具，所有樣本中，兩個樣本假如有最近的共同祖先，通常遺傳上的差異也會愈少，便會被歸類到一塊；這一批和其次相近的另一批樣本們，又會被歸類到一群，就這樣一直向前回溯（見下圖），形成看似樹狀的關係。而這棵樹上愈早分離的譜系，也就代表差異愈大，愈早和其他樣本分家。

中國採集的釀酒酵母們，不但有些被歸類到較晚分家的不同群，幾個樣本更自成一群，形成最早分出的演化樹枝。這些證據有力地支持：中國是釀酒酵母的起源地。然而，案情並不單純！

將臺灣的一百多個菌株擺進演化樹，驚奇的事發生了！臺灣存在的釀酒酵母們，竟然也被歸類進各大譜系，並有新的譜系，這表示臺灣的釀酒酵母多樣性，和中國一樣高。而且還有一款進入之前於中國採集到，與同類最早分家的那一群。

驚奇之處在於，擺在全世界的尺度下看，臺灣只是一個很小的島，地處東亞大陸邊緣。中國面積龐大，釀酒酵母具備全世界最高的多樣性並不意外，也被認為很可能是發源地；可是小小的臺灣，竟然也存在一樣高的複雜度。

有沒有可能臺灣多變的品系，並非起源自當地，而是被人類無意間帶來的呢？應該不可能，因為根據遺傳差異估計，那些野生譜系們分家後衍生的年代，都早於人類在附近活動的時間；由此可以推論，目前的分佈狀況，非常可能是自然傳播的結果（或許是隨著殼斗科森林）。

所以我們可以說，臺灣是釀酒酵母最初的起源地嗎？不行。符合已知證據，比較合理的解釋是，釀酒酵母於東亞發跡，所以在東亞地區的遺傳多樣性也最高；而臺灣也包含於此一交流範圍之內，從最早的始祖開始，從古至今逐漸分家的釀酒酵母們，可能陸續，或是在同一段交流時期進入臺灣，一直低調默默生存到現在，仍保持原鄉的面貌。

然而，好的研究不只要知道有多少已知，更要知道還有多少未知。蔡怡陞提醒我們，目前研究有個盲區：東南亞地區的取樣仍十分有限。根據已知的樣本，最早與同類分家的酵母菌，它們的後裔位於中國和臺灣，故推論東亞地區是起源地。

可是取樣匱乏的東南亞，會不會住著更早分家前輩的後裔呢？這是目前無法回答的問題。

你我所不知道的小世界，野生釀酒酵母的生殖、生態學

總之根據現有的資訊，臺灣釀酒酵母的多樣性在同樣尺度下比較確實為世界最高。

大量取樣下還能觀察到，距離非常近的採集地點，竟然同時住著遺傳上差異很大，不同譜系的菌株（甚至在同一棵樹！）。相比之下，中國酵母的多樣性也高，但是分佈並不密集，相近的地理範圍內通常存在遺傳上類似的菌株。

不同研究的手法不同，這會不會是中國研究者採集較為稀疏，取樣方式導致的偏誤呢？蔡怡陞表示，的確無法排除前述可能性；但是他反而認為過去的採集方式，說不定都忽略了微生物近距離的分佈與多樣性，所以更需要反思過往認知微生物的生物地理關係。

不過他也認為中國的釀酒酵母確實住的比較分散；因此差異大的品系住在附近這回事，搞不好真的是臺灣特色，至少是率先在臺灣觀察到。

另一件有趣的發現是遺傳交流。釀酒酵母是單細胞真核生物，實驗室環境下可以無性生殖，自己複製自己；也可以隨時切換成有性生殖，和同類一起生寶寶。利用菌株間的遺傳差異，可以預測自然界的釀酒酵母，大部分時候採行無性生殖（這是蔡怡陞博士班時期努力的主題！）。

既然臺灣存在許多遺傳有別的野生品系，有時候又住的很近，它們之間會遺傳交流嗎？

比對基因組得知，會，不過不常見，大約每幾百到幾萬次無性生殖才有 1 次有性生殖。這證實蔡怡陞對酵母菌生殖的推論，替釀酒酵母生態學新添一分認識。

讓學術研究結合產業應用，找到野生釀酒酵母之後

有趣歸有趣，但是研究臺灣野生釀酒酵母有什麼意義呢？

從學術上來說，蔡怡陞指出，臺灣生態系複雜，本次透過基因體學手法得到量化證據，支持釀酒酵母這種微生物，在臺灣的多樣性很高。這項在臺灣採樣的本土研究，也大幅增進全世界對釀酒酵母的認識，並可更進一步開始探討釀酒酵母在自然界所扮演的角色。

從產業上來說，在蔡怡陞團隊的辛苦調查與記錄之後，未來我們是否可以期待廠商用臺灣在地的野生釀酒酵母做啤酒呢？

釀酒酵母是與人類互動最密切的微生物之一，但是人們對野生的釀酒酵母了解卻很有限，可謂無比熟悉的陌生人。蔡怡陞採集到眾多野生的菌株品系，不論學術研究或產業應用，都可能有進一步發展。

目前實驗室正在把這些菌株「帶」回實驗室，開始量化相關的表現型（phenotypes）。等到時機成熟，他歡迎各界合作，一起探索臺灣自然資源的潛力。

註解

1. 拉格啤酒採用的菌株是 Saccharomyces pastorianus，為 S. cerevisiae 及 S. eubayanus 兩者雜交而成。

1. 蔡怡陞（2017）。〈多樣性決定味覺豐富度，釀酒酵母的「萬年傳統全新感受」〉，《環境資訊中心》。
2. Lee, T. J., Liu, Y.-C., Liu, W.-A., et al. (2022). Extensive sampling of Saccharomyces cerevisiae in Taiwan reveals ecology and evolution of predomesticated lineages. Genome Research.
3. Peter, J., De Chiara, M., Friedrich, A. et al. (2018). Genome evolution across 1,011 Saccharomyces cerevisiae isolates. Nature, 556, 339–344.
4. Duan, S. F., Han, P. J., Wang, Q. M. et al. (2018). The origin and adaptive evolution of domesticated populations of yeast from Far East Asia. Nat Commun, 9, 2690.
5. White, C., & Zainasheff, J. (2010). Yeast: The Practical Guide to Beer Fermentation. Brewers Publications.
6. Tsai, I. J., Bensasson, D., Burt, A., & Koufopanou, V. (2008). Population genomics of the wild yeast Saccharomyces paradoxus: Quantifying the life cycle. PNAS, 105(12), 4957–4962.