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當基因編輯技術成熟時,人體基因治療也近在眼前?

李紀潔、羅鴻
・2017/12/27 ・4292字 ・閱讀時間約 8 分鐘 ・SR值 569 ・九年級

source:yourgenome

在生物研究中為了去了解在老鼠體內特定基因的功能或去表現變異的基因,基因編輯早就已經是家常便飯了。目前最為人所熟知的基因編輯技術分別為 TALEN(Transcription Activator-Like Effector Nuclease)[1]、ZFN(Zinc-finger nucleases)[2] 以及 CRISPR [3]  ,而基因編輯其實還有著更大的潛力可以應用到人類疾病的治療上。科學家已經有過幾次在人類細胞中編輯基因的成功實驗案例,下一步便是直接應用到病患身上。

除了在基因編輯的進步之外,做為其載體的工具也需要大大的提升。病毒在基因治療的歷史中佔據極為重要的部分,然而其歷史卻是以令人惋愕的死亡案例開始。

西元 2000 年在基因治療領域中作為領頭羊的賓夕法尼亞大學(the University of Pennsylvania)的教授 James Wilson 公開嘗試了第一次人體基因治療。18 歲的 Jesse Gelsinger 當時需要治療遺傳性肝臟疾病,因此 Wilson 注射帶有基因編輯片段及工具的腺病毒(adenovirus)到他的體內。如果試驗成功,便可以將此方法用在具有更嚴重症狀的孩童身上。但事與願違, Gelsinger 在注射後身體便開始產生強烈的免疫反應,並在最後因器官衰竭及腦死而過世。這戲劇性的基因治療開端讓科學家和醫生重新檢視病毒做為載體的可行性,並更努力研究以找到人類基因治療的成功關鍵。[4]

Jesse Gelsinger 的逝世令人遺憾,但提醒了科學家重新檢視病毒作為載體的可行性,令眾人更努力投入基因治療的研究。

經過多年的研究及嘗試,今年(2017)十一月有幾個案例替人類基因治療歷史增添了些許勝利的記號。

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遺傳性黏多醣儲積症:用基因編輯讓肝臟細胞成為酵素工廠

黏多醣是由多醣和蛋白質所組成的大分子,學名為醣胺多醣(glycosaminoglycans)[5],是做為身體結締組織的主要成分。當身體無法表現特定的酵素時,黏多醣便會大量堆積在細胞內造成細胞死亡。這種疾病被命名為遺傳性黏多醣儲積症 (mucopolysaccharidosis),不同的黏多醣儲積症會造成相異的醣胺多醣降解產物堆積,這是由於缺乏不同的酵素所導致的,其型態可分為六型,除黏多醣儲積症第二型為X染色體連鎖之外,其餘各型為體染色體的隱性基因遺傳。黏多醣儲積症的症狀有腹股溝疝氣、脊柱變形、智能退化等,病患多在孩童時期便病逝。

目前的治療方式為舒緩病人症狀、注射合成的酵素或骨髓移植,但這些方法不是無法治標就是取得機率非常低。現年四十四歲的 Brian Madeux 帶有輕微的黏多醣儲積症二型,別稱韓特氏症候群 (Hunter’s syndrome),渴望揮別時常跑醫院的痛苦生活。因此,Brian 同意接受 Sangamo Therapeutics 生技公司提供的臨床試驗,在十一月時接受了基因改造治療。

不過 Sangamo Therapeutics 不是使用基因編輯的方式直接修復全部有瑕疵的細胞,而是利用基因編輯的方式將酵素基因重置到肝臟細胞的白蛋白(albumin)啟動子附近。這項治療的重點在於使用這些改造的肝臟細胞當作韓特氏症中缺失酵素的「製造工廠」。

Brian Madeux 在接受基因治療前,已經為了治療疾病的症狀做過二十幾次的手術。 AP Photo/Eric Risberg

Sangmamo 的執行長 Sandy Macrae 希望能夠透過一次的基因編輯治療,也就是三小時的血液輸入,來讓病患的肝臟細胞能夠在接下來的幾年中不斷的穩定製造出這些酵素。不過這仍然有個瓶頸,不論是直接注入這些酵素或是透過肝臟細胞製造這些酵素,他們仍沒有辦法通過血腦屏障(blood-brain barrier)而到達大腦中。因此,即便是新的療法,仍然沒有辦法阻止韓特氏症患者的大腦損傷。

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另外,此實驗性治療中是使用腺相關病毒(Adeno-associated virus,AAV)把 ZFNs 和酵素基因的 DNA 植入肝臟細胞,因此在某些病患中有機會誘發嚴重的發炎反應。即便如此,這仍然是第一個直接在病人體內進行基因編輯的試驗,而科學家會持續追蹤 ZFN 是否有脫靶效應造成癌化的可能。未來,Sangamo 會將肝臟工廠基因治療的概念應用在 B 型血友病(Hemophlia B)以及黏多醣儲積症第一型(Hurler syndrome)上。「當你證明了這個方法是可行的,且沒有其他嚴重的副作用時,你就可以將這方法應用到其他的疾病上面,只要將插入的基因換掉就行了」病毒學家 Hammarskjold 說:「這是個相當有前景的方法,我們不需要每次針對不同的疾病都要重頭來過了。」

脊髓性肌肉萎縮症:利用病毒讓 AAV9 能突破血腦屏障

三歲的 Evelyn 開心的在家裡蹦跳和唱歌,這看似平凡的場景卻是 Villarreal 夫婦得來不易的禮物。Evelyn 其實有一個姊姊,但是在十五個月大時便因為脊髓性肌肉萎縮症(Spinal Muscular Atrophy type 1)而病逝。脊髓性肌肉萎縮症是身體缺失 SMN(Survival of motor neuron)蛋白[6]的遺傳性疾病,會造成嬰兒癱瘓並且活不過兩歲。而 Evelyn 也不幸的患有此疾病,但是 Villarreal 夫婦努力尋找治療方法要救活他們第二個的女兒。幸運的是他們找到在美國俄亥俄州有針對此疾病的基因編輯臨床試驗,並決定讓 Evelyn 在八週大時接受治療。

Evelyn在八週大時接受基因編輯治療,而療效非常顯著讓Evelyn的壽命得以延長。 source/MIKE SHANAHAN

Evelyn 是此基因治療中一個相當成功的案例,全部有 15 個接受治療的嬰兒都能活到 20 個月以上,並且多半能夠坐立,這項結果發表在《新英格蘭醫學雜誌(NEJM )》上。雖然目前已經有認證的 SMA1 藥物,但是每四個月就要重新注射一次。因此,使用基因治療的好處便是能以一次性的療程將缺失的 SMN 重新在細胞內表現,而此療程已經通過美國食品藥品監督管理局(FDA)核准。

Evelyn再經過基因治療後現在能夠正常的跑和跳,而其他也接受治療的小孩也有極大的症狀改善。 source/MIKE SHANAHAN

SMA1 的這項研究的突破是在於使用特別的病毒載體作為基因治療,而這樣的治療方式可以使要嵌入的基因能順利通過血腦屏障。研究團隊發現高劑量的 AAV9 可以進入所有的細胞中,包括肌肉、心臟,甚至是通過血腦屏障並感染神經細胞。這對造成腦神經損傷及脊椎退化的疾病是一大福音,如今科學家終於可以透過將病毒注入血管便能使基因編輯工作送達中心神經系統。

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在沒有能感染神經細胞的病毒做為載體前,病患必須經過開腦手術將基因編輯的病毒直接送入腦中,極為費時和麻煩。  source/By sasint @Pixabay

除了直接靜脈注射之外,若將此病毒直接打進脊椎裡可以減少病毒的用量並提高感染神經細胞的效率,防止其他併發症產生。此團隊現在更進一步的在找其他更容易感染神經細胞的 AAV,並且希望在下一步可以應用到黏多醣儲積症的腦神經損傷的治療。

表皮溶解水皰症:皮膚幹細胞基因治療

義大利的幹細胞學家和醫生 Michele De Luca 致力於找出治療表皮溶解水皰症(epidermolysis bullosa,台灣俗稱泡泡龍)的方法,他曾在 2006 年成功移植基因編輯過的小面積皮膚到病患身上。表皮溶解水皰症源自於 lamin 基因突變,使得負責連接表皮和真皮的蛋白質異常而使表皮容易脫落而產生長期的傷口甚至感染。有些會導致嬰兒時期的早夭,有些病患則會得到嚴重的皮膚癌。目前唯一的治療就只是每天清理傷口以防細菌感染,而且這過程相當的痛苦。

患有表皮溶解水皰症孩童的腳,其皮膚脆弱,容易形成水皰或血皰。source:wikimedia

但是更大的挑戰在 2015 年時來臨, De Luca 收到來自德國急切的請求,有一名表皮溶解水皰症的小男孩幾乎失去他所有的皮膚,並且處於多重感染及敗血症的狀況下。於是 De Luca 團隊便迅速的展開首次大面積皮膚的幹細胞治療。他們先取得了相當於郵票大小的病患皮膚,並且使用反轉錄病毒(retrovirus)感染裡頭的皮膚幹細胞進而置換 LAMB3 基因。然後將這些細胞培養到 50-150 cm2 大時,再將這些皮膚細胞重新移植到病患身上。

令人高興的是一個月後,病患身上八成的皮膚都能夠產生出強韌且有彈性的表皮層,並且移植的區域在手術後兩年都沒有水皰產生;這項結果在今年十一月時被發表於 Nature。此後 De Luca 團隊的持續追蹤基因編輯過的皮膚,他們發現大部分的移植皮膚細胞都漸漸消失,但是有一小群細胞(holoclones)仍然長存並產生新的表皮出來。

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一群表皮幹細胞(holoclones,圖中粉紅色細胞)最後留在表皮溶解水皰症的病患皮膚上,持續產生新的皮膚。 source/Nature

但是移植的做法也有限制,像是食道等區域就沒辦法進行此項治療,而此案例的男孩幸運的沒有食道上的問題。另外,大部分科學家實際上不敢使用反轉錄病毒,因為有可能導致癌症的風險,但是現在的研究並沒有發現基因編輯影響到致癌基因。因此,這項研究說明未來可以把治療皮膚遺傳疾病的重點放在滋養這些幹細胞之上。

新的潛在道德問題:未來該如何定義「正常人」?

隨著基因治療的技術漸漸的成熟,帶有致命性遺傳疾病的病患皆獲得治癒的可能性。但誰可以使用基因治療?標準要怎麼訂定?基因治療目前定價相當的昂貴,最後是否只有富有的人才能取得治療?另外,現在的基因治療皆針對體細胞(somatic cell)做基因編輯,若將此技術應用在生殖細胞上便會改變後代的基因,其改變的可能為致命的遺傳疾病或是身高外表特徵等。

如果未來基因編輯變成人人觸手可得的醫療方法,那基因編輯過的「完美人類」會成為新的「正常人」標準嗎?

達文西畫作《維特魯威人》(The Vitruvian man)描繪了所謂的「完美人體」。如今,基因編輯是否會改寫「完美人類」的定義? 圖/Wikimedia

注解

  • 注 1:全名「Transcription Activator-Like Effector Nuclease」,是一種人工改造的限制性內切酶,將 TALE(Transcription Activator-Like Effector),由植物致病細菌 Xanthomonas 所分泌具有轉錄激活功能的蛋白的 DNA 結合區與限制性內切酶(Fok I)的 DNA 切割區融合而得到。經由設計並組裝好的 TALEN 質體在細胞中表達,可專一的與基因靶位點結合,形成二聚體切割 spacer 區域雙股 DNA,並藉此達到基因剔除的目的。
  • 注 2:鋅指核酸酶(Zinc-finger nucleases,ZFN)同樣是一種人造基因編輯工具。
  • 注 3:全名為 clustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR-associated proteins
  • 注 4:「基因療法的悲劇──從基因療法首次引起的死亡案例中,科學家學到了什麼?」,科學人雜誌。
  • 注 5:構成骨骼、血管、皮膚等人體重要器官的主要成份之一。另外,它也支撐細胞結構的完整性及提供細胞移動的孔道。
  • 注 6:SMN蛋白在調節基因表現及運動神經元的發育上佔有相當重要的地位。

參考資料

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李紀潔、羅鴻
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來自陽明大學基科所的畢業生,喜歡神經科學、遺傳和演化的企鵝狂熱二人組。本來對科普寫作毫無興趣,在大學老師強烈遊說之下仍然無動於衷,畢業後卻意外開始在泛科學寫科普文章。興趣分別是畫畫和魔術方塊。目前兩人都在德國攻讀神經科學博士,分別專攻老化和神經再生、電生理和動物行為。

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除了蚯蚓、地震魚和民間達人,那些常見的臺灣地震預測謠言
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/02/29 ・2747字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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本文由 交通部中央氣象署 委託,泛科學企劃執行。

  • 文/陳儀珈

災害性大地震在臺灣留下無數淚水和難以抹滅的傷痕,921 大地震甚至直接奪走了 2,400 人的生命。既有這等末日級的災難記憶,又位處於板塊交界處的地震帶,「大地震!」三個字,總是能挑動臺灣人最脆弱又敏感的神經。

因此,當我們發現臺灣被各式各樣的地震傳說壟罩,像是地震魚、地震雲、蚯蚓警兆、下雨地震說,甚至民間地震預測達人,似乎也是合情合理的現象?

今日,我們就要來破解這些常見的地震預測謠言。

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漁民捕獲罕見的深海皇帶魚,恐有大地震?

說到在坊間訛傳的地震謠言,許多人第一個想到的,可能是盛行於日本、臺灣的「地震魚」傳說。

在亞熱帶海域中,漁民將「皇帶魚」暱稱為地震魚,由於皇帶魚身型較為扁平,生活於深海中,魚形特殊且捕獲量稀少,因此流傳著,是因為海底的地形改變,才驚擾了棲息在深海的皇帶魚,並因此游上淺水讓人們得以看見。

皇帶魚。圖/wikimedia

因此,民間盛傳,若漁民捕撈到這種極為稀罕的深海魚類,就是大型地震即將發生的警兆。

然而,日本科學家認真蒐集了目擊深海魚類的相關新聞和學術報告,他們想知道,這種看似異常的動物行為,究竟有沒有機會拿來當作災前的預警,抑或只是無稽之談?

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可惜的是,科學家認為,地震魚與地震並沒有明顯的關聯。當日本媒體報導捕撈深海魚的 10 天內,均沒有發生規模大於 6 的地震,規模 7 的地震前後,甚至完全沒有深海魚出現的紀錄!

所以,在科學家眼中,地震魚僅僅是一種流傳於民間的「迷信」(superstition)。

透過動物來推斷地震消息的風俗並不新穎,美國地質調查局(USGS)指出,早在西元前 373 年的古希臘,就有透過動物異常行為來猜測地震的紀錄!

人們普遍認為,比起遲鈍的人類,敏感的動物可以偵測到更多來自大自然的訊號,因此在大地震來臨前,會「舉家遷徙」逃離原本的棲息地。

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當臺灣 1999 年發生集集大地震前後,由於部分地區出現了大量蚯蚓,因此,臺灣也盛傳著「蚯蚓」是地震警訊的說法。

20101023 聯合報 B2 版 南投竹山竄出蚯蚓群爬滿路上。

新聞年年報的「蚯蚓」上街,真的是地震警訊嗎?

​當街道上出現一大群蚯蚓時,密密麻麻的畫面,不只讓人嚇一跳,也往往讓人感到困惑:為何牠們接連地湧向地表?難道,這真的是動物們在向我們預警天災嗎?動物們看似不尋常的行為,總是能引發人們的好奇與不安情緒。

如此怵目驚心的畫面,也經常成為新聞界的熱門素材,每年幾乎都會看到類似的標題:「蚯蚓大軍又出沒 網友憂:要地震了嗎」,甚至直接將蚯蚓與剛發生的地震連結起來,發布成快訊「昨突竄大量蚯蚓!台東今早地牛翻身…最大震度4級」,讓人留下蚯蚓預言成功的錯覺。

然而,這些蚯蚓大軍,真的與即將來臨的天災有直接關聯嗎?

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蚯蚓與地震有關的傳聞,被學者認為起源於 1999 年的 921 大地震後,在此前,臺灣少有流傳地震與蚯蚓之間的相關報導。

雖然曾有日本學者研究模擬出,與地震相關的電流有機會刺激蚯蚓離開洞穴,但在現實環境中,有太多因素都會影響蚯蚓的行為了,而造成蚯蚓大軍浮現地表的原因,往往都是氣象因素,像是溫度、濕度、日照時間、氣壓等等,都可能促使蚯蚓爬出地表。

大家不妨觀察看看,白日蚯蚓大軍的新聞,比較常出現在天氣剛轉涼的秋季。

因此,下次若再看到蚯蚓大軍湧現地表的現象,請先別慌張呀!

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事實上,除了地震魚和蚯蚓外,鳥類、老鼠、黃鼠狼、蛇、蜈蚣、昆蟲、貓咪到我們最熟悉的小狗,都曾經被流傳為地震預測的動物專家。

但可惜的是,會影響動物行為的因素實在是太多了,科學家仍然沒有找到動物異常行為和地震之間的關聯或機制。

遍地開花的地震預測粉專和社團

這座每天發生超過 100 次地震的小島上,擁有破萬成員的地震討論臉書社團、隨處可見的地震預測粉專或 IG 帳號,似乎並不奇怪。

國內有許多「憂國憂民」的神通大師,這些號稱能夠預測地震的奇妙人士,有些人會用身體感應,有人熱愛分析雲層畫面,有的人甚至號稱自行建製科學儀器,購買到比氣象署更精密的機械,偵測到更準確的地震。

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然而,若認真想一想就會發現,臺灣地震頻率極高,約 2 天多就會發生 1 次規模 4.0 至 5.0 的地震, 2 星期多就可能出現一次規模 5.0 至 6.0 的地震,若是有心想要捏造地震預言,真的不難。 

在學界,一個真正的地震預測必須包含地震三要素:明確的時間、 地點和規模,預測結果也必須來自學界認可的觀測資料。然而這些坊間貼文的預測資訊不僅空泛,也並未交代統計數據或訊號來源。

作為閱聽者,看到如此毫無科學根據的預測言論,請先冷靜下來,不要留言也不要分享,不妨先上網搜尋相關資料和事實查核。切勿輕信,更不要隨意散播,以免造成社會大眾的不安。

此外,大家也千萬不要隨意發表地震預測、觀測的資訊,若號稱有科學根據或使用相關資料,不僅違反氣象法,也有違反社會秩序之相關法令之虞唷!

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​地震預測行不行?還差得遠呢!

由於地底的環境太過複雜未知,即使科學家們已經致力於研究地震前兆和地震之間的關聯,目前地球科學界,仍然無法發展出成熟的地震預測技術。

與其奢望能提前 3 天知道地震的預告,不如日常就做好各種地震災害的防範,購買符合防震規範的家宅、固定好家具,做好防震防災演練。在國家級警報響起來時,熟練地執行避震保命三步驟「趴下、掩護、穩住」,才是身為臺灣人最關鍵的保命之策。

延伸閱讀

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世上最貴的藥——血友病基因療法
PanSci_96
・2023/02/25 ・3182字 ・閱讀時間約 6 分鐘

對有些人來說,凝固止血是辦不到的事。凝血功能異常的大魔王就是血友病,患者生活不輕鬆,治療用的藥物更是天價。

美國食品藥物管理局在 2022 年 11 月批准的血友病新藥 Hemgenix 。每次治療的藥價高達 350 萬美元,一躍成了世界上最昂貴的藥品。

血友病的藥怎麼會貴成這樣?為何那麼難治癒?在討論這些問題之前,首先我們要面對一個很複雜但意想不到的身體現象——凝血。

血是怎麼凝固的

當血管出血時,會先收縮血管,降低血流量。血小板接著形成臨時的血小板栓堵住血管,然後啟動凝血機轉,形成更加穩固的纖維蛋白,使血管完全堵塞,形成凝塊堵住傷口。整個過程要跟時間賽跑,凝血太慢,臨時的血栓就會被血流沖垮;因此在血友病等疾病影響下,凝血因子數量不足或失去正常功能,就會造成異常的出血症狀。

其中「凝血機轉」(Coagulation cascade)是關鍵的一步,Cascade 指的是眾多凝血因子(coagulation factors)瀑布式的級聯機制,在一連串繁複的生化反應下,在血流中快速建立起穩固的纖維蛋白來堵住傷口。這些凝血因子都是絲氨酸蛋白酶,能加速另一種蛋白質分解,每一個被啟動的凝血因子,會啟動下一個凝血因子,最終形成血塊。

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凝血因子的命名是依照歷史上發現的先後順序,訂下編號 1 到 13。當我們需要凝血因子開始工作時,就會將其活化;被活化的凝血因子,會在各自的羅馬數字後面加上 active 的“a”來表示,例如,因子 V 活化之後就變成因子 Va。

凝血因子的命名為編號 1 到 13; “a” 則為被活化的。圖/維基百科

凝血機轉的關鍵在於:不斷讓因子活化成因子 a,因子 a 再去活化下一個因子,直到形成血塊。

在整個過程中,有個因子 IIa 特別重要,又稱為凝血酶 Thrombin,它不僅能活化血小板,讓原本圓圓小小的血小板長出觸手,跟其他血小板勾勾纏在一起。此外,它還能活化內源途徑中的因子 VIII、將共同途徑中的 XIII 活化成 XIIIa、以及將纖維蛋白原因子 I 聚合成不溶於水的纖維蛋白 Ia。

被活化的 Ia、XIIIa 就是凝血機轉關鍵的最後一步,它們會和鈣離子形成互相交聯的纖維蛋白網,讓血塊穩定下來。

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血友病成因

既然凝血過程那麼複雜,而我們又要追求凝血速度,那麼要是在哪個環節出了差錯,不就止不了血了嗎?沒錯,這就是血友病的成因。

血友病是一種遺傳性的凝血障礙,通常是由於基因缺陷所導致;然而,儘管是遺傳疾病,但仍有 1/3 左右的病例沒有家族史,代表可能是自己身上產生了突變。血友病分成兩種類型:A 型與 B 型,A 型則是由於凝血因子 VIII 缺乏或缺陷造成的,B 型是凝血因子 IX;兩種血友病的臨床表現很相似,需經過檢驗才能區分。

依用患者血液中特定凝血因子與正常人平均值的比較,來分為重度(1% 以下)、中度(1%~5%)、跟輕度(6%~40%)。成年 B 型血友病患者在 40,000 人當中就有 1 人,其中大多數為男性,台灣約有 200 多位患者。

患者的關節內特別容易出血,造成腫脹、疼痛、無法活動,長期會造成軟骨磨損、關節滑膜充血增生、硬骨骨質流失及骨刺,若是發生不可逆的損傷,就算注射凝血因子也無法恢復;因此,若是罹患重度血友病,最好從小開始預防性定期施打凝血因子,維持濃度,讓關節出血的機會盡量降低。

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此外,在正常的初級止血過程中,活化的血小板和內皮細胞會釋放一種叫做 Von Willebrand 因子的蛋白質,如果因子 VIII 沒辦法與其結合,就會在血液中被迅速降解;因此,若 Von Willebrand 因子缺乏或出問題,也會有類似血友病的症狀,在台灣稱為「類血友病」或「溫韋伯氏疾病」(von Willebrand disease, VWD)。

血友病的成因為,在凝血過程中出了差錯。圖/Envato Elements

血友病為何無法徹底治癒

在治療血友病的歷史中,從石灰、明膠、骨髓到蛇毒都曾被用上,不過最主要還是透過輸入大量血漿。

自 1965 年史丹佛大學 Judith Pool 博士發現解凍血漿留下的沈澱物富含因子 VIII,到 1990 年代基因工程培養細胞產生凝血因子;補充因子的治療方法雖可大幅改善患者生活品質,但還是有一些關鍵問題。除了終身都要持續、頻繁地從靜脈注射凝血因子外,療法非常昂貴,且只有不到一半的患者可達到零關節出血的目標。

另外,由於病患沒有因子 VIII 或 IX,他們的免疫系統就有可能把補充進來的凝血因子當成外來的病原,因而產生抗體;儘管這種現象通常只出現在重度患者身上且比例不高,但要是遇上這種情況就非常棘手,病患出血頻率會較高、也更容易關節損壞。通常醫生會使用繞徑藥物(bypassing agent),繞過需要 VIII 跟 IX 因子的凝血路徑來止血,但效果並不如直接補充凝血因子。

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在治療血友病的歷史中,最主要還是透過輸入大量血漿。圖/Envato Elements

既然抗體是問題,那把抗體消除不就行了?這的確有可能,曾有醫師發現,若刻意頻繁且大量地給予凝血因子,可以讓病患體內因外來凝血因子而產生的抗體消失,但這起碼要執行超過一年,而且注射劑量得是一般劑量的兩倍以上,才能有較高的成功率。

這種療法稱為免疫耐受引導治療(immune tolerance induction, ITI),執行起來非常辛苦、藥物耗費也多,而且要在很小,大概兩三歲的時候就盡快開始執行,要是長大了才做,成功率就會大幅降低,實在很不划算。

350萬美元其實並不貴?

現有的療法昂貴、耗時、效果有限、而且還得忍受一輩子。於是新療法出現了!

美國食品藥物管理局(US Food and Drug Administration)在 2022 年 11 月批准了一種治療血友病的新藥——Hemgenix:為一種基因療法,透過改造過的腺相關病毒 AAV,將基因運送到患者的肝臟細胞後,就能靠自己製造出凝血因子 IX,讓中重度 B 型血友病患者恢復凝血功能,同時兼顧安全性跟有效性。

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基於對 54 名患者的臨床實驗資料,在一次性的靜脈注射後,7~8 個月左右,幾乎所有病患體內的因子 IX 水平都穩定了,預估效果起碼能維持八年以上,甚至更長。即使臨床實驗裡,有患者製造的因子 IX 比較低,但都達到足以避免自發性出血的程度。注射後的副作用很輕微,例如常見的頭痛或輕微的感冒症狀,而追蹤 24 個月之後,跟治療有關的不良反應則是零。

生產商 CSL Behring 將藥價定為每次治療 350 萬美元,對患者來說,若有機會接受新療法,當然是好消息,但是這價格實在驚人。不過,以美國的情況來說,CSL Behring 認為每一位接受新療法的患者,可以替美國健保系統省下 500 至 580 萬美元的費用,患者能夠獲得確實有效而且再也不用頻繁地注射因子 IX,省下每年大約 60 萬到 80 萬美元的治療開支。

Hemgenix 每次治療為 350 萬美元,對多數患者來說,這價格實在驚人。圖/Envato Elements

臺大醫院血液科主治醫師周聖傑表示,台灣成年 B 型血友病患者,每年大約要花台幣 400~500 萬注射因子 IX;不過目前還不知道新的基因療法在台灣價格會是多少。

周聖傑醫師對新療法審慎樂觀,但也提醒,肝臟未發育成熟的兒童、或是肝功能不好的的血友病患者,仍無法使用基因療法;此外也得看患者是否對腺相關病毒已經有抗體,因此療法的適用性仍要視個別狀況考慮。

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然而,不論是新的基因療法或是新型長效因子注射療法,對在發展中國家、全球 80% 的血友病患者來說,都是無法負擔的天價。未來若要讓更多患者能受惠,需要各方面共同努力。

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用迷幻藥治憂鬱?基因編輯療法將通過批准?——2023 最值得關注十大科學事件(上)
PanSci_96
・2023/01/30 ・2348字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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在 2022 年裡,我們見證了低軌通訊衛星在戰爭中的作用、Omicron 肆虐與次世代疫苗、韋伯太空望遠鏡捕捉系外生命印記、銀河中心黑洞初次現身、人類精準回擊小行星、台灣 CAR-T 首例、特斯拉的平價人形機器人、與超強的 LaMDA 跟 ChatGPT AI 語言模型!

2023 年能更刺激嗎?有哪些值得我們關注的科學大事呢?

我們綜合整理了 Nature、Science、Scientific American、NewScientist、富比世雜誌、經濟學人雜誌,結合泛科學的觀察與期待程度,提出這份「2023 最值得關注十大科學事件」;今年的科學界將會熱鬧非凡,令人目不暇給!

No.10 病原體通緝名單

2022 年 11 月,法國科學家在 bioRxiv 上發表了從西伯利亞永凍土中復活的多種病毒;這些「殭屍病毒」中最古老的已經有 48500 歲,在溫度升高後,這些病毒都復甦了過來……。雖然這批古老病毒只能感染變形蟲,但也暗示著,冰層之下存在更多正在休眠、極可能對哺乳動物或人類造成危險的病毒。

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隨著氣溫與海溫升高,這些不定時病毒炸彈正在醞釀著。

世界衛生組織將在今年發布修訂後的「重點病原體清單」,至少 300 位科學家嚴謹審查超過 25 個病毒與細菌家族的各種證據,針對目前還未知、但可能造成全球疫情的未知疾病 Disease X 做出預測,擬出一份優先名單。被列入名單的病原體通緝犯將會被重點研究調查,以利未來開發疫苗、治療與診斷技術。

被列入優先名單的病原體將會被重點研究調查。圖/Envato Elements

No.9 新一代 mRNA 疫苗

乘著在 COVID-19 大流行間快速成熟的 mRNA 疫苗研發平台,許多疫苗正蓄勢待發。

BNT 在 2023 年初針對瘧疾、肺結核和生殖器皰疹的 mRNA 疫苗開始了首次人體實驗;也與輝瑞合作,研發能降低帶狀皰疹發病率的疫苗。另一家 mRNA 大廠莫德納,也在研發能預防生殖器皰疹和帶狀皰疹病毒疫苗。

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除此之外,莫德納開發的黑色素瘤 mRNA 疫苗與默克的藥物合併療法,在去年底公布中期臨床試驗結果,顯示能降低 44% 的死亡率及復發風險,臨床試驗也將在 2023 年進入最後階段。

這些將在 2023 年揭曉的成果,將拓展人類使用 mRNA 疫苗對抗疾病的手段。

新一代 mRNA 疫苗正蓄勢待發。圖/Envato Elements

No.8 CRISPR 療法獲批准

由於之前的臨床試驗結果很不錯,CRISPR 基因編輯療法極有可能會在今年首次正式通過批准!

這種 exagamlogene autotemcel(exa-cel)療法,是由美國波士頓的 Vertex Pharmaceuticals 和英國劍橋的 CRISPR Therapeutics 公司共同開發。用超簡化的方式來説,治療方法就是先收集一個人自己的幹細胞,接著用 CRISPR-Cas9 編輯修正幹細胞中有缺陷的基因,最後再把這些細胞輸回人體。

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Vertex 公司預計會在 3 月向美國 FDA 申請批准,讓 exa-cel 療法可以用於治療 β-地中海貧血或鐮狀細胞病的患者。

然而,隨著療法上市,相關的討論預期也將甚囂塵上……。

CRISPR 基因編輯療法極有可能在今年正式通過批准。圖/Envato Elements

No.7 阿茲海默有藥醫

美國 FDA 將在年初宣布,Eisai 製藥公司和 Biogen 生技公司開發的 lecanemab,是否可以用來治療阿茲海默患者。

該藥物就像一台大腦專用的掃地機器人,為單克隆抗體,可以清除大腦中積累的 β 澱粉樣蛋白;在包含了 1785 名早期阿茲海默患者的臨床試驗中顯示,比起安慰劑,能減緩認知能力下降的速度約 27%。不過,有些科學家認為這效果只能說是還好,也有些擔心藥物不夠安全。

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無獨有偶,另一款由美國的 Anavex Life Sciences 開發的阿茲海默藥物 blarcamesine,目前也正在臨床試驗階段;它能啟動一種可提高神經元穩定性及相互連接能力的蛋白質,就像是幫神經元升級了連線速度與品質,估計在今年會持續帶來新消息。

blarcamesine 能幫神經元升級連線速度與品質。圖/Envato Elements

No.6 迷幻療法

2023 年,也極可能立下迷幻藥被用於醫療用途的里程碑。

多個相關臨床研究都進展到第三期,例如為 PTSD 創傷後症候群設計的新療法,結合了心理治療與 MDMA 亞甲二氧甲基苯丙胺,也就是所謂的搖頭丸,在臨床三期中,67% 的患者不再被診斷有 PTSD。

而來自迷幻蘑菇的裸蓋菇素,則被用來治療難治型憂鬱症,其臨床二期結果令人鼓舞。233 名難治型憂鬱症患者分成三組,在服用不同劑量裸蓋菇素後,每一組的憂鬱症量表分數都降低;而劑量最重的那組,其降幅最顯著。

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最後是 K 他命,竟然成為對抗酒精使用障礙的療法!酒精使用障礙包括酗酒、酒精依賴、成癮等,86% 的臨床試驗病人,在接受新療法後六個月,持續戒除酒精。

然而,也有科學家警告這些樂觀訊息中有炒作成份,就讓我們持續關注吧!

迷幻藥能有效治療病情!?圖/Envato Elements

看到這你可能會想,第六到十名怎麼都是跟醫療健康有關的大事件呢?別急!在下一篇中,我們接著介紹更精采的第五到第一名!

也歡迎大家跟我們分享,你知道的、即將在 2023 年發生的科學大事件!

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期待在 2023 年即將發生的科學大事件!圖/GIPHY

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當基因編輯技術成熟時,人體基因治療也近在眼前?
李紀潔、羅鴻
・2017/12/27 ・4292字 ・閱讀時間約 8 分鐘 ・SR值 569 ・九年級

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source:yourgenome

在生物研究中為了去了解在老鼠體內特定基因的功能或去表現變異的基因,基因編輯早就已經是家常便飯了。目前最為人所熟知的基因編輯技術分別為 TALEN(Transcription Activator-Like Effector Nuclease)[1]、ZFN(Zinc-finger nucleases)[2] 以及 CRISPR [3]  ,而基因編輯其實還有著更大的潛力可以應用到人類疾病的治療上。科學家已經有過幾次在人類細胞中編輯基因的成功實驗案例,下一步便是直接應用到病患身上。

除了在基因編輯的進步之外,做為其載體的工具也需要大大的提升。病毒在基因治療的歷史中佔據極為重要的部分,然而其歷史卻是以令人惋愕的死亡案例開始。

西元 2000 年在基因治療領域中作為領頭羊的賓夕法尼亞大學(the University of Pennsylvania)的教授 James Wilson 公開嘗試了第一次人體基因治療。18 歲的 Jesse Gelsinger 當時需要治療遺傳性肝臟疾病,因此 Wilson 注射帶有基因編輯片段及工具的腺病毒(adenovirus)到他的體內。如果試驗成功,便可以將此方法用在具有更嚴重症狀的孩童身上。但事與願違, Gelsinger 在注射後身體便開始產生強烈的免疫反應,並在最後因器官衰竭及腦死而過世。這戲劇性的基因治療開端讓科學家和醫生重新檢視病毒做為載體的可行性,並更努力研究以找到人類基因治療的成功關鍵。[4]

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Jesse Gelsinger 的逝世令人遺憾,但提醒了科學家重新檢視病毒作為載體的可行性,令眾人更努力投入基因治療的研究。

經過多年的研究及嘗試,今年(2017)十一月有幾個案例替人類基因治療歷史增添了些許勝利的記號。

遺傳性黏多醣儲積症:用基因編輯讓肝臟細胞成為酵素工廠

黏多醣是由多醣和蛋白質所組成的大分子,學名為醣胺多醣(glycosaminoglycans)[5],是做為身體結締組織的主要成分。當身體無法表現特定的酵素時,黏多醣便會大量堆積在細胞內造成細胞死亡。這種疾病被命名為遺傳性黏多醣儲積症 (mucopolysaccharidosis),不同的黏多醣儲積症會造成相異的醣胺多醣降解產物堆積,這是由於缺乏不同的酵素所導致的,其型態可分為六型,除黏多醣儲積症第二型為X染色體連鎖之外,其餘各型為體染色體的隱性基因遺傳。黏多醣儲積症的症狀有腹股溝疝氣、脊柱變形、智能退化等,病患多在孩童時期便病逝。

目前的治療方式為舒緩病人症狀、注射合成的酵素或骨髓移植,但這些方法不是無法治標就是取得機率非常低。現年四十四歲的 Brian Madeux 帶有輕微的黏多醣儲積症二型,別稱韓特氏症候群 (Hunter’s syndrome),渴望揮別時常跑醫院的痛苦生活。因此,Brian 同意接受 Sangamo Therapeutics 生技公司提供的臨床試驗,在十一月時接受了基因改造治療。

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不過 Sangamo Therapeutics 不是使用基因編輯的方式直接修復全部有瑕疵的細胞,而是利用基因編輯的方式將酵素基因重置到肝臟細胞的白蛋白(albumin)啟動子附近。這項治療的重點在於使用這些改造的肝臟細胞當作韓特氏症中缺失酵素的「製造工廠」。

Brian Madeux 在接受基因治療前,已經為了治療疾病的症狀做過二十幾次的手術。 AP Photo/Eric Risberg

Sangmamo 的執行長 Sandy Macrae 希望能夠透過一次的基因編輯治療,也就是三小時的血液輸入,來讓病患的肝臟細胞能夠在接下來的幾年中不斷的穩定製造出這些酵素。不過這仍然有個瓶頸,不論是直接注入這些酵素或是透過肝臟細胞製造這些酵素,他們仍沒有辦法通過血腦屏障(blood-brain barrier)而到達大腦中。因此,即便是新的療法,仍然沒有辦法阻止韓特氏症患者的大腦損傷。

另外,此實驗性治療中是使用腺相關病毒(Adeno-associated virus,AAV)把 ZFNs 和酵素基因的 DNA 植入肝臟細胞,因此在某些病患中有機會誘發嚴重的發炎反應。即便如此,這仍然是第一個直接在病人體內進行基因編輯的試驗,而科學家會持續追蹤 ZFN 是否有脫靶效應造成癌化的可能。未來,Sangamo 會將肝臟工廠基因治療的概念應用在 B 型血友病(Hemophlia B)以及黏多醣儲積症第一型(Hurler syndrome)上。「當你證明了這個方法是可行的,且沒有其他嚴重的副作用時,你就可以將這方法應用到其他的疾病上面,只要將插入的基因換掉就行了」病毒學家 Hammarskjold 說:「這是個相當有前景的方法,我們不需要每次針對不同的疾病都要重頭來過了。」

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脊髓性肌肉萎縮症:利用病毒讓 AAV9 能突破血腦屏障

三歲的 Evelyn 開心的在家裡蹦跳和唱歌,這看似平凡的場景卻是 Villarreal 夫婦得來不易的禮物。Evelyn 其實有一個姊姊,但是在十五個月大時便因為脊髓性肌肉萎縮症(Spinal Muscular Atrophy type 1)而病逝。脊髓性肌肉萎縮症是身體缺失 SMN(Survival of motor neuron)蛋白[6]的遺傳性疾病,會造成嬰兒癱瘓並且活不過兩歲。而 Evelyn 也不幸的患有此疾病,但是 Villarreal 夫婦努力尋找治療方法要救活他們第二個的女兒。幸運的是他們找到在美國俄亥俄州有針對此疾病的基因編輯臨床試驗,並決定讓 Evelyn 在八週大時接受治療。

Evelyn在八週大時接受基因編輯治療,而療效非常顯著讓Evelyn的壽命得以延長。 source/MIKE SHANAHAN

Evelyn 是此基因治療中一個相當成功的案例,全部有 15 個接受治療的嬰兒都能活到 20 個月以上,並且多半能夠坐立,這項結果發表在《新英格蘭醫學雜誌(NEJM )》上。雖然目前已經有認證的 SMA1 藥物,但是每四個月就要重新注射一次。因此,使用基因治療的好處便是能以一次性的療程將缺失的 SMN 重新在細胞內表現,而此療程已經通過美國食品藥品監督管理局(FDA)核准。

Evelyn再經過基因治療後現在能夠正常的跑和跳,而其他也接受治療的小孩也有極大的症狀改善。 source/MIKE SHANAHAN

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SMA1 的這項研究的突破是在於使用特別的病毒載體作為基因治療,而這樣的治療方式可以使要嵌入的基因能順利通過血腦屏障。研究團隊發現高劑量的 AAV9 可以進入所有的細胞中,包括肌肉、心臟,甚至是通過血腦屏障並感染神經細胞。這對造成腦神經損傷及脊椎退化的疾病是一大福音,如今科學家終於可以透過將病毒注入血管便能使基因編輯工作送達中心神經系統。

在沒有能感染神經細胞的病毒做為載體前,病患必須經過開腦手術將基因編輯的病毒直接送入腦中,極為費時和麻煩。  source/By sasint @Pixabay

除了直接靜脈注射之外,若將此病毒直接打進脊椎裡可以減少病毒的用量並提高感染神經細胞的效率,防止其他併發症產生。此團隊現在更進一步的在找其他更容易感染神經細胞的 AAV,並且希望在下一步可以應用到黏多醣儲積症的腦神經損傷的治療。

表皮溶解水皰症:皮膚幹細胞基因治療

義大利的幹細胞學家和醫生 Michele De Luca 致力於找出治療表皮溶解水皰症(epidermolysis bullosa,台灣俗稱泡泡龍)的方法,他曾在 2006 年成功移植基因編輯過的小面積皮膚到病患身上。表皮溶解水皰症源自於 lamin 基因突變,使得負責連接表皮和真皮的蛋白質異常而使表皮容易脫落而產生長期的傷口甚至感染。有些會導致嬰兒時期的早夭,有些病患則會得到嚴重的皮膚癌。目前唯一的治療就只是每天清理傷口以防細菌感染,而且這過程相當的痛苦。

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患有表皮溶解水皰症孩童的腳,其皮膚脆弱,容易形成水皰或血皰。source:wikimedia

但是更大的挑戰在 2015 年時來臨, De Luca 收到來自德國急切的請求,有一名表皮溶解水皰症的小男孩幾乎失去他所有的皮膚,並且處於多重感染及敗血症的狀況下。於是 De Luca 團隊便迅速的展開首次大面積皮膚的幹細胞治療。他們先取得了相當於郵票大小的病患皮膚,並且使用反轉錄病毒(retrovirus)感染裡頭的皮膚幹細胞進而置換 LAMB3 基因。然後將這些細胞培養到 50-150 cm2 大時,再將這些皮膚細胞重新移植到病患身上。

令人高興的是一個月後,病患身上八成的皮膚都能夠產生出強韌且有彈性的表皮層,並且移植的區域在手術後兩年都沒有水皰產生;這項結果在今年十一月時被發表於 Nature。此後 De Luca 團隊的持續追蹤基因編輯過的皮膚,他們發現大部分的移植皮膚細胞都漸漸消失,但是有一小群細胞(holoclones)仍然長存並產生新的表皮出來。

一群表皮幹細胞(holoclones,圖中粉紅色細胞)最後留在表皮溶解水皰症的病患皮膚上,持續產生新的皮膚。 source/Nature

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但是移植的做法也有限制,像是食道等區域就沒辦法進行此項治療,而此案例的男孩幸運的沒有食道上的問題。另外,大部分科學家實際上不敢使用反轉錄病毒,因為有可能導致癌症的風險,但是現在的研究並沒有發現基因編輯影響到致癌基因。因此,這項研究說明未來可以把治療皮膚遺傳疾病的重點放在滋養這些幹細胞之上。

新的潛在道德問題:未來該如何定義「正常人」?

隨著基因治療的技術漸漸的成熟,帶有致命性遺傳疾病的病患皆獲得治癒的可能性。但誰可以使用基因治療?標準要怎麼訂定?基因治療目前定價相當的昂貴,最後是否只有富有的人才能取得治療?另外,現在的基因治療皆針對體細胞(somatic cell)做基因編輯,若將此技術應用在生殖細胞上便會改變後代的基因,其改變的可能為致命的遺傳疾病或是身高外表特徵等。

如果未來基因編輯變成人人觸手可得的醫療方法,那基因編輯過的「完美人類」會成為新的「正常人」標準嗎?

達文西畫作《維特魯威人》(The Vitruvian man)描繪了所謂的「完美人體」。如今,基因編輯是否會改寫「完美人類」的定義? 圖/Wikimedia

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注解

  • 注 1:全名「Transcription Activator-Like Effector Nuclease」,是一種人工改造的限制性內切酶,將 TALE(Transcription Activator-Like Effector),由植物致病細菌 Xanthomonas 所分泌具有轉錄激活功能的蛋白的 DNA 結合區與限制性內切酶(Fok I)的 DNA 切割區融合而得到。經由設計並組裝好的 TALEN 質體在細胞中表達,可專一的與基因靶位點結合,形成二聚體切割 spacer 區域雙股 DNA,並藉此達到基因剔除的目的。
  • 注 2:鋅指核酸酶(Zinc-finger nucleases,ZFN)同樣是一種人造基因編輯工具。
  • 注 3:全名為 clustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR-associated proteins
  • 注 4:「基因療法的悲劇──從基因療法首次引起的死亡案例中,科學家學到了什麼?」,科學人雜誌。
  • 注 5:構成骨骼、血管、皮膚等人體重要器官的主要成份之一。另外,它也支撐細胞結構的完整性及提供細胞移動的孔道。
  • 注 6:SMN蛋白在調節基因表現及運動神經元的發育上佔有相當重要的地位。

參考資料

文章難易度
李紀潔、羅鴻
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來自陽明大學基科所的畢業生,喜歡神經科學、遺傳和演化的企鵝狂熱二人組。本來對科普寫作毫無興趣,在大學老師強烈遊說之下仍然無動於衷,畢業後卻意外開始在泛科學寫科普文章。興趣分別是畫畫和魔術方塊。目前兩人都在德國攻讀神經科學博士,分別專攻老化和神經再生、電生理和動物行為。