0

0
0

文字

分享

0
0
0

當基因編輯技術成熟時,人體基因治療也近在眼前?

李紀潔、羅鴻
・2017/12/27 ・4292字 ・閱讀時間約 8 分鐘 ・SR值 569 ・九年級

source:yourgenome

在生物研究中為了去了解在老鼠體內特定基因的功能或去表現變異的基因,基因編輯早就已經是家常便飯了。目前最為人所熟知的基因編輯技術分別為 TALEN(Transcription Activator-Like Effector Nuclease)[1]、ZFN(Zinc-finger nucleases)[2] 以及 CRISPR [3]  ,而基因編輯其實還有著更大的潛力可以應用到人類疾病的治療上。科學家已經有過幾次在人類細胞中編輯基因的成功實驗案例,下一步便是直接應用到病患身上。

除了在基因編輯的進步之外,做為其載體的工具也需要大大的提升。病毒在基因治療的歷史中佔據極為重要的部分,然而其歷史卻是以令人惋愕的死亡案例開始。

西元 2000 年在基因治療領域中作為領頭羊的賓夕法尼亞大學(the University of Pennsylvania)的教授 James Wilson 公開嘗試了第一次人體基因治療。18 歲的 Jesse Gelsinger 當時需要治療遺傳性肝臟疾病,因此 Wilson 注射帶有基因編輯片段及工具的腺病毒(adenovirus)到他的體內。如果試驗成功,便可以將此方法用在具有更嚴重症狀的孩童身上。但事與願違, Gelsinger 在注射後身體便開始產生強烈的免疫反應,並在最後因器官衰竭及腦死而過世。這戲劇性的基因治療開端讓科學家和醫生重新檢視病毒做為載體的可行性,並更努力研究以找到人類基因治療的成功關鍵。[4]

Jesse Gelsinger 的逝世令人遺憾,但提醒了科學家重新檢視病毒作為載體的可行性,令眾人更努力投入基因治療的研究。

經過多年的研究及嘗試,今年(2017)十一月有幾個案例替人類基因治療歷史增添了些許勝利的記號。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

遺傳性黏多醣儲積症:用基因編輯讓肝臟細胞成為酵素工廠

黏多醣是由多醣和蛋白質所組成的大分子,學名為醣胺多醣(glycosaminoglycans)[5],是做為身體結締組織的主要成分。當身體無法表現特定的酵素時,黏多醣便會大量堆積在細胞內造成細胞死亡。這種疾病被命名為遺傳性黏多醣儲積症 (mucopolysaccharidosis),不同的黏多醣儲積症會造成相異的醣胺多醣降解產物堆積,這是由於缺乏不同的酵素所導致的,其型態可分為六型,除黏多醣儲積症第二型為X染色體連鎖之外,其餘各型為體染色體的隱性基因遺傳。黏多醣儲積症的症狀有腹股溝疝氣、脊柱變形、智能退化等,病患多在孩童時期便病逝。

目前的治療方式為舒緩病人症狀、注射合成的酵素或骨髓移植,但這些方法不是無法治標就是取得機率非常低。現年四十四歲的 Brian Madeux 帶有輕微的黏多醣儲積症二型,別稱韓特氏症候群 (Hunter’s syndrome),渴望揮別時常跑醫院的痛苦生活。因此,Brian 同意接受 Sangamo Therapeutics 生技公司提供的臨床試驗,在十一月時接受了基因改造治療。

不過 Sangamo Therapeutics 不是使用基因編輯的方式直接修復全部有瑕疵的細胞,而是利用基因編輯的方式將酵素基因重置到肝臟細胞的白蛋白(albumin)啟動子附近。這項治療的重點在於使用這些改造的肝臟細胞當作韓特氏症中缺失酵素的「製造工廠」。

Brian Madeux 在接受基因治療前,已經為了治療疾病的症狀做過二十幾次的手術。 AP Photo/Eric Risberg

Sangmamo 的執行長 Sandy Macrae 希望能夠透過一次的基因編輯治療,也就是三小時的血液輸入,來讓病患的肝臟細胞能夠在接下來的幾年中不斷的穩定製造出這些酵素。不過這仍然有個瓶頸,不論是直接注入這些酵素或是透過肝臟細胞製造這些酵素,他們仍沒有辦法通過血腦屏障(blood-brain barrier)而到達大腦中。因此,即便是新的療法,仍然沒有辦法阻止韓特氏症患者的大腦損傷。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

另外,此實驗性治療中是使用腺相關病毒(Adeno-associated virus,AAV)把 ZFNs 和酵素基因的 DNA 植入肝臟細胞,因此在某些病患中有機會誘發嚴重的發炎反應。即便如此,這仍然是第一個直接在病人體內進行基因編輯的試驗,而科學家會持續追蹤 ZFN 是否有脫靶效應造成癌化的可能。未來,Sangamo 會將肝臟工廠基因治療的概念應用在 B 型血友病(Hemophlia B)以及黏多醣儲積症第一型(Hurler syndrome)上。「當你證明了這個方法是可行的,且沒有其他嚴重的副作用時,你就可以將這方法應用到其他的疾病上面,只要將插入的基因換掉就行了」病毒學家 Hammarskjold 說:「這是個相當有前景的方法,我們不需要每次針對不同的疾病都要重頭來過了。」

脊髓性肌肉萎縮症:利用病毒讓 AAV9 能突破血腦屏障

三歲的 Evelyn 開心的在家裡蹦跳和唱歌,這看似平凡的場景卻是 Villarreal 夫婦得來不易的禮物。Evelyn 其實有一個姊姊,但是在十五個月大時便因為脊髓性肌肉萎縮症(Spinal Muscular Atrophy type 1)而病逝。脊髓性肌肉萎縮症是身體缺失 SMN(Survival of motor neuron)蛋白[6]的遺傳性疾病,會造成嬰兒癱瘓並且活不過兩歲。而 Evelyn 也不幸的患有此疾病,但是 Villarreal 夫婦努力尋找治療方法要救活他們第二個的女兒。幸運的是他們找到在美國俄亥俄州有針對此疾病的基因編輯臨床試驗,並決定讓 Evelyn 在八週大時接受治療。

Evelyn在八週大時接受基因編輯治療,而療效非常顯著讓Evelyn的壽命得以延長。 source/MIKE SHANAHAN

Evelyn 是此基因治療中一個相當成功的案例,全部有 15 個接受治療的嬰兒都能活到 20 個月以上,並且多半能夠坐立,這項結果發表在《新英格蘭醫學雜誌(NEJM )》上。雖然目前已經有認證的 SMA1 藥物,但是每四個月就要重新注射一次。因此,使用基因治療的好處便是能以一次性的療程將缺失的 SMN 重新在細胞內表現,而此療程已經通過美國食品藥品監督管理局(FDA)核准。

Evelyn再經過基因治療後現在能夠正常的跑和跳,而其他也接受治療的小孩也有極大的症狀改善。 source/MIKE SHANAHAN

SMA1 的這項研究的突破是在於使用特別的病毒載體作為基因治療,而這樣的治療方式可以使要嵌入的基因能順利通過血腦屏障。研究團隊發現高劑量的 AAV9 可以進入所有的細胞中,包括肌肉、心臟,甚至是通過血腦屏障並感染神經細胞。這對造成腦神經損傷及脊椎退化的疾病是一大福音,如今科學家終於可以透過將病毒注入血管便能使基因編輯工作送達中心神經系統。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
在沒有能感染神經細胞的病毒做為載體前,病患必須經過開腦手術將基因編輯的病毒直接送入腦中,極為費時和麻煩。  source/By sasint @Pixabay

除了直接靜脈注射之外,若將此病毒直接打進脊椎裡可以減少病毒的用量並提高感染神經細胞的效率,防止其他併發症產生。此團隊現在更進一步的在找其他更容易感染神經細胞的 AAV,並且希望在下一步可以應用到黏多醣儲積症的腦神經損傷的治療。

表皮溶解水皰症:皮膚幹細胞基因治療

義大利的幹細胞學家和醫生 Michele De Luca 致力於找出治療表皮溶解水皰症(epidermolysis bullosa,台灣俗稱泡泡龍)的方法,他曾在 2006 年成功移植基因編輯過的小面積皮膚到病患身上。表皮溶解水皰症源自於 lamin 基因突變,使得負責連接表皮和真皮的蛋白質異常而使表皮容易脫落而產生長期的傷口甚至感染。有些會導致嬰兒時期的早夭,有些病患則會得到嚴重的皮膚癌。目前唯一的治療就只是每天清理傷口以防細菌感染,而且這過程相當的痛苦。

患有表皮溶解水皰症孩童的腳,其皮膚脆弱,容易形成水皰或血皰。source:wikimedia

但是更大的挑戰在 2015 年時來臨, De Luca 收到來自德國急切的請求,有一名表皮溶解水皰症的小男孩幾乎失去他所有的皮膚,並且處於多重感染及敗血症的狀況下。於是 De Luca 團隊便迅速的展開首次大面積皮膚的幹細胞治療。他們先取得了相當於郵票大小的病患皮膚,並且使用反轉錄病毒(retrovirus)感染裡頭的皮膚幹細胞進而置換 LAMB3 基因。然後將這些細胞培養到 50-150 cm2 大時,再將這些皮膚細胞重新移植到病患身上。

令人高興的是一個月後,病患身上八成的皮膚都能夠產生出強韌且有彈性的表皮層,並且移植的區域在手術後兩年都沒有水皰產生;這項結果在今年十一月時被發表於 Nature。此後 De Luca 團隊的持續追蹤基因編輯過的皮膚,他們發現大部分的移植皮膚細胞都漸漸消失,但是有一小群細胞(holoclones)仍然長存並產生新的表皮出來。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
一群表皮幹細胞(holoclones,圖中粉紅色細胞)最後留在表皮溶解水皰症的病患皮膚上,持續產生新的皮膚。 source/Nature

但是移植的做法也有限制,像是食道等區域就沒辦法進行此項治療,而此案例的男孩幸運的沒有食道上的問題。另外,大部分科學家實際上不敢使用反轉錄病毒,因為有可能導致癌症的風險,但是現在的研究並沒有發現基因編輯影響到致癌基因。因此,這項研究說明未來可以把治療皮膚遺傳疾病的重點放在滋養這些幹細胞之上。

新的潛在道德問題:未來該如何定義「正常人」?

隨著基因治療的技術漸漸的成熟,帶有致命性遺傳疾病的病患皆獲得治癒的可能性。但誰可以使用基因治療?標準要怎麼訂定?基因治療目前定價相當的昂貴,最後是否只有富有的人才能取得治療?另外,現在的基因治療皆針對體細胞(somatic cell)做基因編輯,若將此技術應用在生殖細胞上便會改變後代的基因,其改變的可能為致命的遺傳疾病或是身高外表特徵等。

如果未來基因編輯變成人人觸手可得的醫療方法,那基因編輯過的「完美人類」會成為新的「正常人」標準嗎?

達文西畫作《維特魯威人》(The Vitruvian man)描繪了所謂的「完美人體」。如今,基因編輯是否會改寫「完美人類」的定義? 圖/Wikimedia

注解

  • 注 1:全名「Transcription Activator-Like Effector Nuclease」,是一種人工改造的限制性內切酶,將 TALE(Transcription Activator-Like Effector),由植物致病細菌 Xanthomonas 所分泌具有轉錄激活功能的蛋白的 DNA 結合區與限制性內切酶(Fok I)的 DNA 切割區融合而得到。經由設計並組裝好的 TALEN 質體在細胞中表達,可專一的與基因靶位點結合,形成二聚體切割 spacer 區域雙股 DNA,並藉此達到基因剔除的目的。
  • 注 2:鋅指核酸酶(Zinc-finger nucleases,ZFN)同樣是一種人造基因編輯工具。
  • 注 3:全名為 clustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR-associated proteins
  • 注 4:「基因療法的悲劇──從基因療法首次引起的死亡案例中,科學家學到了什麼?」,科學人雜誌。
  • 注 5:構成骨骼、血管、皮膚等人體重要器官的主要成份之一。另外,它也支撐細胞結構的完整性及提供細胞移動的孔道。
  • 注 6:SMN蛋白在調節基因表現及運動神經元的發育上佔有相當重要的地位。

參考資料

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
文章難易度
李紀潔、羅鴻
13 篇文章 ・ 3 位粉絲
來自陽明大學基科所的畢業生,喜歡神經科學、遺傳和演化的企鵝狂熱二人組。本來對科普寫作毫無興趣,在大學老師強烈遊說之下仍然無動於衷,畢業後卻意外開始在泛科學寫科普文章。興趣分別是畫畫和魔術方塊。目前兩人都在德國攻讀神經科學博士,分別專攻老化和神經再生、電生理和動物行為。

0

1
0

文字

分享

0
1
0
ECU: 汽車大腦的演化與挑戰
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/02 ・3793字 ・閱讀時間約 7 分鐘

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

本文與 威力暘電子 合作,泛科學企劃執行。

想像一下,當你每天啟動汽車時,啟動的不再只是一台車,而是一百台電腦同步運作。但如果這些「電腦」突然集體當機,後果會有多嚴重?方向盤可能瞬間失靈,安全氣囊無法啟動,整台車就像失控的高科技廢鐵。這樣的「系統崩潰」風險並非誇張劇情,而是真實存在於你我日常的駕駛過程中。

今天,我們將深入探討汽車電子系統「逆天改運」的科學奧秘。究竟,汽車的「大腦」—電子控制單元(ECU),是如何從單一功能,暴增至上百個獨立系統?而全球頂尖的工程師們,又為何正傾盡全力,試圖將這些複雜的系統「砍掉重練」、整合優化?

第一顆「汽車大腦」的誕生

時間回到 1980 年代,當時的汽車工程師們面臨一項重要任務:如何把汽油引擎的每一滴燃油都壓榨出最大動力?「省油即省錢」是放諸四海皆準的道理。他們發現,關鍵其實潛藏在一個微小到幾乎難以察覺的瞬間:火星塞的點火時機,也就是「點火正時」。

如果能把點火的精準度控制在「兩毫秒」以內,這大約是你眨眼時間的百分之一到千分之一!引擎效率就能提升整整一成!這不僅意味著車子開起來更順暢,還能直接省下一成的油耗。那麼,要如何跨過這道門檻?答案就是:「電腦」的加入!

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

工程師們引入了「微控制器」(Microcontroller),你可以把它想像成一顆專注於特定任務的迷你電腦晶片。它能即時讀取引擎轉速、進氣壓力、油門深度、甚至異常爆震等各種感測器的訊號。透過內建的演算法,在千分之一秒、甚至微秒等級的時間內,精準計算出最佳的點火角度,並立刻執行。

從此,引擎的性能表現大躍進,油耗也更漂亮。這正是汽車電子控制單元(ECU)的始祖—專門負責點火的「引擎控制單元」(Engine Control Unit)。

汽車電子控制單元的始祖—專門負責點火的「引擎控制單元」(Engine Control Unit)/ 圖片來源:shutterstock

ECU 的失控暴增與甜蜜的負荷

第一顆 ECU 的成功,在 1980 年代後期點燃了工程師們的想像:「這 ECU 這麼好用,其他地方是不是也能用?」於是,ECU 的應用範圍不再僅限於點火,燃油噴射量、怠速穩定性、變速箱換檔平順度、ABS 防鎖死煞車,甚至安全氣囊的引爆時機……各種功能都交給專屬的 ECU 負責 。

然而,問題來了:這麼多「小電腦」,它們之間該如何有效溝通?

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

為了解決這個問題,1986 年,德國的博世(Bosch)公司推出了一項劃時代的發明:控制器區域網路(CAN Bus)。你可以將它想像成一條專為 ECU 打造的「神經網路」。各個 ECU 只需連接到這條共用的線路上,就能將訊息「廣播」給其他單元。

更重要的是,CAN Bus 還具備「優先通行」機制。例如,煞車指令或安全氣囊引爆訊號這類攸關人命的重要訊息,絕對能搶先通過,避免因資訊堵塞而延誤。儘管 CAN Bus 解決了 ECU 之間的溝通問題,但每顆 ECU 依然需要獨立的電源線、接地線,並連接各種感測器和致動器。結果就是,一輛汽車的電線總長度可能達到 2 到 4 公里,總重量更高達 50 到 60 公斤,等同於憑空多載了一位乘客的重量。

另一方面,大量的 ECU 與錯綜複雜的線路,也讓「電子故障」開始頻繁登上汽車召回原因的榜首。更別提這些密密麻麻的線束,簡直是設計師和維修技師的惡夢。要檢修這些電子故障,無疑讓人一個頭兩個大。

大量的 ECU 與錯綜複雜的線路,也讓「電子故障」開始頻繁登上汽車召回原因的榜首。/圖片來源:shutterstock

汽車電子革命:從「百腦亂舞」到集中治理

到了2010年代,汽車電子架構迎來一場大改革,「分區架構(Zonal Architecture)」搭配「中央高效能運算(HPC)」逐漸成為主流。簡單來說,這就像在車內建立「地方政府+中央政府」的管理系統。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

可以想像,整輛車被劃分為幾個大型區域,像是車頭、車尾、車身兩側與駕駛艙,就像數個「大都會」。每個區域控制單元(ZCU)就像「市政府」,負責收集該區所有的感測器訊號、初步處理與整合,並直接驅動該區的馬達、燈光等致動器。區域先自理,就不必大小事都等中央拍板。

而「中央政府」則由車用高效能運算平台(HPC)擔任,統籌負責更複雜的運算任務,例如先進駕駛輔助系統(ADAS)所需的環境感知、物體辨識,或是車載娛樂系統、導航功能,甚至是未來自動駕駛的決策,通通交由車輛正中央的這顆「超級大腦」執行。

乘著這波汽車電子架構的轉型浪潮中, 2008 年成立的台灣本土企業威力暘電子,便精準地切入了這個趨勢,致力於開發整合 ECU 與區域控制器(Domain Controller)功能的模組化平台。他們專精於開發電子排檔、多功能方向盤等各式汽車電子控制模組。為了確保各部件之間的溝通順暢,威力暘提供的解決方案,就像是將好幾個「分區管理員」的職責,甚至一部分「超級大腦」的功能,都整合到一個更強大的硬體平台上。

這些模組不僅擁有強大的晶片運算能力,可同時支援 ADAS 與車載娛樂,還能兼容多種通訊協定,大幅簡化車內網路架構。如此一來,車廠在追求輕量化和高效率的同時,也能顧及穩定性與安全性。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
2008 年威力暘電子致力於開發整合 ECU 與區域控制器(Domain Controller)功能的模組化平台 /圖片來源:shutterstock

萬無一失的「汽車大腦」:威力暘的四大策略

然而,「做出來」與「做好」之間,還是有差別。要如何確保這顆集結所有功能的「汽車大腦」不出錯?具體來說,威力暘電子憑藉以下四大策略,築起其產品的可靠性與安全性:

  1. AUTOSAR : 導入開放且標準化的汽車軟體架構 AUTOSAR。分為應用層、運行環境層(RTE)和基礎軟體層(BSW)。就像在玩「樂高積木」,ECU 開發者能靈活組合模組,專注在核心功能開發,從根本上提升軟體的穩定性和可靠性。
  2. V-Model 開發流程:這是一種強調嚴謹、能在早期發現錯誤的軟體開發流程。就像打勾 V 字形般,左側從上而下逐步執行,右側則由下而上層層檢驗,確保每個階段的安全要求都確實落實。
  3. 基於模型的設計 MBD(Model-Based Design) 威力暘的工程師們會利用 MatLab®/Simulink® 等工具,把整個 ECU 要控制的系統(如煞車),用數學模型搭建起來,然後在虛擬環境中進行大量的模擬和測試。這等於在實體 ECU 誕生前,就能在「數位雙生」世界中反覆演練、預先排除設計缺陷,,並驗證安全機制是否有效。
  4. Automotive SPICE (ASPICE) : ASPICE 是國際公認的汽車軟體「品質管理系統」,它不直接評估最終 ECU 產品本身的安全性,而是深入檢視團隊在軟體開發的「整個過程」,也就是「方法論」和「管理紀律」是否夠成熟、夠系統化,並只根據數據來評估品質。

既然 ECU 掌管了整輛車的運作,其能否正常運作,自然被視為最優先項目。為此,威力暘嚴格遵循汽車業中一本堪稱「安全聖經」的國際標準:ISO 26262。這套國際標準可視為一本針對汽車電子電氣系統(特別是 ECU)的「超嚴格品管手冊」和「開發流程指南」,從概念、設計、測試到生產和報廢,都詳細規範了每個安全要求和驗證方法,唯一目標就是把任何潛在風險降到最低

有了上述這四項策略,威力暘確保其產品從設計、生產到交付都符合嚴苛的安全標準,才能通過 ISO 26262 的嚴格檢驗。

然而,ECU 的演進並未就此停下腳步。當ECU 的數量開始精簡,「大腦」變得更集中、更強大後,汽車產業又迎來了新一波革命:「軟體定義汽車」(Software-Defined Vehicle, SDV)。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

軟體定義汽車 SDV:你的愛車也能「升級」!

未來的汽車,會越來越像你手中的智慧型手機。過去,車輛功能在出廠時幾乎就「定終身」,想升級?多半只能換車。但在軟體定義汽車(SDV)時代,汽車將搖身一變成為具備強大運算能力與高速網路連線的「行動伺服器」,能夠「二次覺醒」、不斷升級。透過 OTA(Over-the-Air)技術,車廠能像推送 App 更新一樣,遠端傳送新功能、性能優化或安全修補包到你的車上。

不過,這種美好願景也將帶來全新的挑戰:資安風險。當汽車連上網路,就等於向駭客敞開潛在的攻擊入口。如果車上的 ECU 或雲端伺服器被駭,輕則個資外洩,重則車輛被遠端鎖定或惡意操控。為了打造安全的 SDV,業界必須遵循像 ISO 21434 這樣的車用資安標準。

威力暘電子運用前面提到的四大核心策略,確保自家產品能符合從 ISO 26262 到 ISO 21434 的國際認證。從品質管理、軟體開發流程,到安全認證,這些努力,讓威力暘的模組擁有最高的網路與功能安全。他們的產品不僅展現「台灣智造」的彈性與創新,也擁有與國際大廠比肩的「車規級可靠度」。憑藉這些實力,威力暘已成功打進日本 YAMAHA、Toyota,以及歐美 ZF、Autoliv 等全球一線供應鏈,更成為 DENSO 在台灣少數核准的控制模組夥伴,以商用車熱系統專案成功打入日系核心供應鏈,並自 2025 年起與 DENSO 共同展開平台化量產,驗證其流程與品質。

毫無疑問,未來車輛將有更多運作交由電腦與 AI 判斷,交由電腦判斷,比交由人類駕駛還要安全的那一天,離我們不遠了。而人類的角色,將從操作者轉為監督者,負責在故障或斷網時擔任最後的保險。透過科技讓車子更聰明、更安全,人類甘願當一個「最弱兵器」,其實也不錯!

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
-----廣告,請繼續往下閱讀-----
文章難易度

討論功能關閉中。

2

3
2

文字

分享

2
3
2
世上最貴的藥——血友病基因療法
PanSci_96
・2023/02/25 ・3182字 ・閱讀時間約 6 分鐘

對有些人來說,凝固止血是辦不到的事。凝血功能異常的大魔王就是血友病,患者生活不輕鬆,治療用的藥物更是天價。

美國食品藥物管理局在 2022 年 11 月批准的血友病新藥 Hemgenix 。每次治療的藥價高達 350 萬美元,一躍成了世界上最昂貴的藥品。

血友病的藥怎麼會貴成這樣?為何那麼難治癒?在討論這些問題之前,首先我們要面對一個很複雜但意想不到的身體現象——凝血。

血是怎麼凝固的

當血管出血時,會先收縮血管,降低血流量。血小板接著形成臨時的血小板栓堵住血管,然後啟動凝血機轉,形成更加穩固的纖維蛋白,使血管完全堵塞,形成凝塊堵住傷口。整個過程要跟時間賽跑,凝血太慢,臨時的血栓就會被血流沖垮;因此在血友病等疾病影響下,凝血因子數量不足或失去正常功能,就會造成異常的出血症狀。

其中「凝血機轉」(Coagulation cascade)是關鍵的一步,Cascade 指的是眾多凝血因子(coagulation factors)瀑布式的級聯機制,在一連串繁複的生化反應下,在血流中快速建立起穩固的纖維蛋白來堵住傷口。這些凝血因子都是絲氨酸蛋白酶,能加速另一種蛋白質分解,每一個被啟動的凝血因子,會啟動下一個凝血因子,最終形成血塊。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

凝血因子的命名是依照歷史上發現的先後順序,訂下編號 1 到 13。當我們需要凝血因子開始工作時,就會將其活化;被活化的凝血因子,會在各自的羅馬數字後面加上 active 的“a”來表示,例如,因子 V 活化之後就變成因子 Va。

凝血因子的命名為編號 1 到 13; “a” 則為被活化的。圖/維基百科

凝血機轉的關鍵在於:不斷讓因子活化成因子 a,因子 a 再去活化下一個因子,直到形成血塊。

在整個過程中,有個因子 IIa 特別重要,又稱為凝血酶 Thrombin,它不僅能活化血小板,讓原本圓圓小小的血小板長出觸手,跟其他血小板勾勾纏在一起。此外,它還能活化內源途徑中的因子 VIII、將共同途徑中的 XIII 活化成 XIIIa、以及將纖維蛋白原因子 I 聚合成不溶於水的纖維蛋白 Ia。

被活化的 Ia、XIIIa 就是凝血機轉關鍵的最後一步,它們會和鈣離子形成互相交聯的纖維蛋白網,讓血塊穩定下來。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

血友病成因

既然凝血過程那麼複雜,而我們又要追求凝血速度,那麼要是在哪個環節出了差錯,不就止不了血了嗎?沒錯,這就是血友病的成因。

血友病是一種遺傳性的凝血障礙,通常是由於基因缺陷所導致;然而,儘管是遺傳疾病,但仍有 1/3 左右的病例沒有家族史,代表可能是自己身上產生了突變。血友病分成兩種類型:A 型與 B 型,A 型則是由於凝血因子 VIII 缺乏或缺陷造成的,B 型是凝血因子 IX;兩種血友病的臨床表現很相似,需經過檢驗才能區分。

依用患者血液中特定凝血因子與正常人平均值的比較,來分為重度(1% 以下)、中度(1%~5%)、跟輕度(6%~40%)。成年 B 型血友病患者在 40,000 人當中就有 1 人,其中大多數為男性,台灣約有 200 多位患者。

患者的關節內特別容易出血,造成腫脹、疼痛、無法活動,長期會造成軟骨磨損、關節滑膜充血增生、硬骨骨質流失及骨刺,若是發生不可逆的損傷,就算注射凝血因子也無法恢復;因此,若是罹患重度血友病,最好從小開始預防性定期施打凝血因子,維持濃度,讓關節出血的機會盡量降低。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

此外,在正常的初級止血過程中,活化的血小板和內皮細胞會釋放一種叫做 Von Willebrand 因子的蛋白質,如果因子 VIII 沒辦法與其結合,就會在血液中被迅速降解;因此,若 Von Willebrand 因子缺乏或出問題,也會有類似血友病的症狀,在台灣稱為「類血友病」或「溫韋伯氏疾病」(von Willebrand disease, VWD)。

血友病的成因為,在凝血過程中出了差錯。圖/Envato Elements

血友病為何無法徹底治癒

在治療血友病的歷史中,從石灰、明膠、骨髓到蛇毒都曾被用上,不過最主要還是透過輸入大量血漿。

自 1965 年史丹佛大學 Judith Pool 博士發現解凍血漿留下的沈澱物富含因子 VIII,到 1990 年代基因工程培養細胞產生凝血因子;補充因子的治療方法雖可大幅改善患者生活品質,但還是有一些關鍵問題。除了終身都要持續、頻繁地從靜脈注射凝血因子外,療法非常昂貴,且只有不到一半的患者可達到零關節出血的目標。

另外,由於病患沒有因子 VIII 或 IX,他們的免疫系統就有可能把補充進來的凝血因子當成外來的病原,因而產生抗體;儘管這種現象通常只出現在重度患者身上且比例不高,但要是遇上這種情況就非常棘手,病患出血頻率會較高、也更容易關節損壞。通常醫生會使用繞徑藥物(bypassing agent),繞過需要 VIII 跟 IX 因子的凝血路徑來止血,但效果並不如直接補充凝血因子。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
在治療血友病的歷史中,最主要還是透過輸入大量血漿。圖/Envato Elements

既然抗體是問題,那把抗體消除不就行了?這的確有可能,曾有醫師發現,若刻意頻繁且大量地給予凝血因子,可以讓病患體內因外來凝血因子而產生的抗體消失,但這起碼要執行超過一年,而且注射劑量得是一般劑量的兩倍以上,才能有較高的成功率。

這種療法稱為免疫耐受引導治療(immune tolerance induction, ITI),執行起來非常辛苦、藥物耗費也多,而且要在很小,大概兩三歲的時候就盡快開始執行,要是長大了才做,成功率就會大幅降低,實在很不划算。

350萬美元其實並不貴?

現有的療法昂貴、耗時、效果有限、而且還得忍受一輩子。於是新療法出現了!

美國食品藥物管理局(US Food and Drug Administration)在 2022 年 11 月批准了一種治療血友病的新藥——Hemgenix:為一種基因療法,透過改造過的腺相關病毒 AAV,將基因運送到患者的肝臟細胞後,就能靠自己製造出凝血因子 IX,讓中重度 B 型血友病患者恢復凝血功能,同時兼顧安全性跟有效性。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

基於對 54 名患者的臨床實驗資料,在一次性的靜脈注射後,7~8 個月左右,幾乎所有病患體內的因子 IX 水平都穩定了,預估效果起碼能維持八年以上,甚至更長。即使臨床實驗裡,有患者製造的因子 IX 比較低,但都達到足以避免自發性出血的程度。注射後的副作用很輕微,例如常見的頭痛或輕微的感冒症狀,而追蹤 24 個月之後,跟治療有關的不良反應則是零。

生產商 CSL Behring 將藥價定為每次治療 350 萬美元,對患者來說,若有機會接受新療法,當然是好消息,但是這價格實在驚人。不過,以美國的情況來說,CSL Behring 認為每一位接受新療法的患者,可以替美國健保系統省下 500 至 580 萬美元的費用,患者能夠獲得確實有效而且再也不用頻繁地注射因子 IX,省下每年大約 60 萬到 80 萬美元的治療開支。

Hemgenix 每次治療為 350 萬美元,對多數患者來說,這價格實在驚人。圖/Envato Elements

臺大醫院血液科主治醫師周聖傑表示,台灣成年 B 型血友病患者,每年大約要花台幣 400~500 萬注射因子 IX;不過目前還不知道新的基因療法在台灣價格會是多少。

周聖傑醫師對新療法審慎樂觀,但也提醒,肝臟未發育成熟的兒童、或是肝功能不好的的血友病患者,仍無法使用基因療法;此外也得看患者是否對腺相關病毒已經有抗體,因此療法的適用性仍要視個別狀況考慮。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

然而,不論是新的基因療法或是新型長效因子注射療法,對在發展中國家、全球 80% 的血友病患者來說,都是無法負擔的天價。未來若要讓更多患者能受惠,需要各方面共同努力。

歡迎訂閱 Pansci Youtube 頻道 獲取更多深入淺出的科學知識!

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
所有討論 2

0

4
0

文字

分享

0
4
0
用迷幻藥治憂鬱?基因編輯療法將通過批准?——2023 最值得關注十大科學事件(上)
PanSci_96
・2023/01/30 ・2348字 ・閱讀時間約 4 分鐘

在 2022 年裡,我們見證了低軌通訊衛星在戰爭中的作用、Omicron 肆虐與次世代疫苗、韋伯太空望遠鏡捕捉系外生命印記、銀河中心黑洞初次現身、人類精準回擊小行星、台灣 CAR-T 首例、特斯拉的平價人形機器人、與超強的 LaMDA 跟 ChatGPT AI 語言模型!

2023 年能更刺激嗎?有哪些值得我們關注的科學大事呢?

我們綜合整理了 Nature、Science、Scientific American、NewScientist、富比世雜誌、經濟學人雜誌,結合泛科學的觀察與期待程度,提出這份「2023 最值得關注十大科學事件」;今年的科學界將會熱鬧非凡,令人目不暇給!

No.10 病原體通緝名單

2022 年 11 月,法國科學家在 bioRxiv 上發表了從西伯利亞永凍土中復活的多種病毒;這些「殭屍病毒」中最古老的已經有 48500 歲,在溫度升高後,這些病毒都復甦了過來……。雖然這批古老病毒只能感染變形蟲,但也暗示著,冰層之下存在更多正在休眠、極可能對哺乳動物或人類造成危險的病毒。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

隨著氣溫與海溫升高,這些不定時病毒炸彈正在醞釀著。

世界衛生組織將在今年發布修訂後的「重點病原體清單」,至少 300 位科學家嚴謹審查超過 25 個病毒與細菌家族的各種證據,針對目前還未知、但可能造成全球疫情的未知疾病 Disease X 做出預測,擬出一份優先名單。被列入名單的病原體通緝犯將會被重點研究調查,以利未來開發疫苗、治療與診斷技術。

被列入優先名單的病原體將會被重點研究調查。圖/Envato Elements

No.9 新一代 mRNA 疫苗

乘著在 COVID-19 大流行間快速成熟的 mRNA 疫苗研發平台,許多疫苗正蓄勢待發。

BNT 在 2023 年初針對瘧疾、肺結核和生殖器皰疹的 mRNA 疫苗開始了首次人體實驗;也與輝瑞合作,研發能降低帶狀皰疹發病率的疫苗。另一家 mRNA 大廠莫德納,也在研發能預防生殖器皰疹和帶狀皰疹病毒疫苗。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

除此之外,莫德納開發的黑色素瘤 mRNA 疫苗與默克的藥物合併療法,在去年底公布中期臨床試驗結果,顯示能降低 44% 的死亡率及復發風險,臨床試驗也將在 2023 年進入最後階段。

這些將在 2023 年揭曉的成果,將拓展人類使用 mRNA 疫苗對抗疾病的手段。

新一代 mRNA 疫苗正蓄勢待發。圖/Envato Elements

No.8 CRISPR 療法獲批准

由於之前的臨床試驗結果很不錯,CRISPR 基因編輯療法極有可能會在今年首次正式通過批准!

這種 exagamlogene autotemcel(exa-cel)療法,是由美國波士頓的 Vertex Pharmaceuticals 和英國劍橋的 CRISPR Therapeutics 公司共同開發。用超簡化的方式來説,治療方法就是先收集一個人自己的幹細胞,接著用 CRISPR-Cas9 編輯修正幹細胞中有缺陷的基因,最後再把這些細胞輸回人體。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

Vertex 公司預計會在 3 月向美國 FDA 申請批准,讓 exa-cel 療法可以用於治療 β-地中海貧血或鐮狀細胞病的患者。

然而,隨著療法上市,相關的討論預期也將甚囂塵上……。

CRISPR 基因編輯療法極有可能在今年正式通過批准。圖/Envato Elements

No.7 阿茲海默有藥醫

美國 FDA 將在年初宣布,Eisai 製藥公司和 Biogen 生技公司開發的 lecanemab,是否可以用來治療阿茲海默患者。

該藥物就像一台大腦專用的掃地機器人,為單克隆抗體,可以清除大腦中積累的 β 澱粉樣蛋白;在包含了 1785 名早期阿茲海默患者的臨床試驗中顯示,比起安慰劑,能減緩認知能力下降的速度約 27%。不過,有些科學家認為這效果只能說是還好,也有些擔心藥物不夠安全。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

無獨有偶,另一款由美國的 Anavex Life Sciences 開發的阿茲海默藥物 blarcamesine,目前也正在臨床試驗階段;它能啟動一種可提高神經元穩定性及相互連接能力的蛋白質,就像是幫神經元升級了連線速度與品質,估計在今年會持續帶來新消息。

blarcamesine 能幫神經元升級連線速度與品質。圖/Envato Elements

No.6 迷幻療法

2023 年,也極可能立下迷幻藥被用於醫療用途的里程碑。

多個相關臨床研究都進展到第三期,例如為 PTSD 創傷後症候群設計的新療法,結合了心理治療與 MDMA 亞甲二氧甲基苯丙胺,也就是所謂的搖頭丸,在臨床三期中,67% 的患者不再被診斷有 PTSD。

而來自迷幻蘑菇的裸蓋菇素,則被用來治療難治型憂鬱症,其臨床二期結果令人鼓舞。233 名難治型憂鬱症患者分成三組,在服用不同劑量裸蓋菇素後,每一組的憂鬱症量表分數都降低;而劑量最重的那組,其降幅最顯著。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

最後是 K 他命,竟然成為對抗酒精使用障礙的療法!酒精使用障礙包括酗酒、酒精依賴、成癮等,86% 的臨床試驗病人,在接受新療法後六個月,持續戒除酒精。

然而,也有科學家警告這些樂觀訊息中有炒作成份,就讓我們持續關注吧!

迷幻藥能有效治療病情!?圖/Envato Elements

看到這你可能會想,第六到十名怎麼都是跟醫療健康有關的大事件呢?別急!在下一篇中,我們接著介紹更精采的第五到第一名!

也歡迎大家跟我們分享,你知道的、即將在 2023 年發生的科學大事件!

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
期待在 2023 年即將發生的科學大事件!圖/GIPHY

歡迎訂閱 Pansci Youtube 頻道 獲取更多深入淺出的科學知識!

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
PanSci_96
1262 篇文章 ・ 2419 位粉絲
PanSci的編輯部帳號,會發自產內容跟各種消息喔。