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為何 CRISPR 是「基因編輯」的關鍵技術?——《破解基因碼的人》

商周出版_96
・2021/12/25 ・2695字 ・閱讀時間約 5 分鐘
  • 作者 / 華特.艾薩克森(Walter Isaacson)
  • 譯者 / 麥慧芬

《破解基因碼的人》一書是《賈伯斯傳》、《達文西傳》作者——華特.艾薩克森的最新力作,以 CRISPR 技術發明者珍妮佛.道納為主角貫穿全書,書中章節巧妙的將遺傳、基因體計畫的發展嵌入主角珍妮佛.道納的求學經歷與職涯歷程,不只是一本科學家的傳記,更像是 CRISPR 技術發展的科學史。

基因療法

以工程手法處理人類基因之路,源於 1972 年史丹佛大學教授保羅.伯格。他發現了一種方法,可以取出猴子身上所發現的一種病毒的一點 DNA,與另一種完全不同病毒的 DNA 剪接在一起。哇啦!他就這樣製造出了他命名為「重組 DNA」的東西。接著赫伯.博耶與史丹利.柯漢找到了可以讓這些人造基因更有效的方式,複製出上百上千萬的複製品。就這樣,基因工程的科學以及生物科技的商業開始啟動。

保羅.伯格,1980 年諾貝爾化學獎得主。圖/WIKIPEDIA

科學家又花了 15 年,才開始把工程手法處理過的基因送到人體細胞內,目標與製造藥物的目的相似。由於沒有試圖變更患者的 DNA,所以不是基因編輯。這種基因療法將一些基因工程 DNA 送入患者細胞內,修正致病的基因。

基因療法的初次實驗發生在 1990 年,對象是一名 4 歲的小女孩,她因為基因突變而導致免疫系統失效,一直活在感染威脅中。醫生找到一種方法,把缺失基因的有效副本移入小女孩血液系統中的 T 細胞內。作法是從她體內取出 T 細胞,放入缺失的基因,再將 T 細胞重新移回她體內。這個作法為她的免疫系統帶來了戲劇化的改善,也讓她能過健康的生活。

基因療法領域一開始的成功並不顯著,而且很快就出現挫敗。1999 年一名年輕人因為輸入治療基因的病毒載體引起劇烈免疫反應而死亡,造成費城一項臨床實驗停擺。2000 年代初,一項為了免疫不全疾病所執行的基因治療過程,意外活化致癌基因,讓 5 名患者罹患了白血病。類似這樣的悲劇,讓大多數的基因療法臨床實驗至少凍結了 10 年,然而基因療法的逐漸進步,還是為更具野心的基因編輯領域打下了底子。

基因治療使用腺病毒作為載體,讓腺病毒的帶著新基因插入細胞。如果操作成功,新的基因將產生功能正常的蛋白質來治療疾病。圖/WIKIPEDIA

基因編輯

除了透過基因療法治療基因問題,研究人員開始設法從源頭解決問題,目標是針對患者體內相關細胞的 DNA 瑕疵序列進行編輯。稱為基因編輯的努力就此誕生。

哈佛教授傑克.索斯達克,同時也是道納的論文指導教授,在 1980 年代發現了編輯基因其中一個關鍵:必須讓 DNA 雙螺旋的兩股都斷裂,即雙股斷裂。當 DNA 的雙股斷裂時,任何一股都無法再成為修復另一股鍵的模版。基因有兩種自我修復的方式。

第一種方式被稱為「非同源性末端接合」(英文名稱 nonhomologous end-joining 中的「Homologous」源於希臘字,意思是「匹配」。)在這樣的例子中,只要簡單地把兩端接起來,不需要找一條相配的序列,就完成 DNA 修復。這種修復方式相當馬虎,可能造成遺傳物質不必要的插入與刪除。

另一種較為精準的過程被稱為「同源基因引導修復」(homology-directed repair),是被切斷的 DNA 在附近找到一個合適的取代模版時的狀況。當雙股斷裂出現時,細胞通常都會複製並插入可以取得的同源性序列。

基因編輯的發明需要兩個步驟。第一,研究人員必須找到可以在 DNA 內裁切出雙股斷裂的正確酵素。第二,他們必須找到一個嚮導,帶領酵素抵達他們想要在細胞 DNA 內進行裁切的精準目的地。

有能力裁切 DNA 或 RNA 的酵素稱做核酸酶。為了建立基因編輯系統,研究人員需要一個可以遵守指令,裁切選定的任何序列目標的核酸酶。到了 2000 年,他們找到了一種可以做到這一點的工具。

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若要成功編輯特定基因,不只需要能作為 DNA 剪刀的酵素,還需要有適合的物質引導基因剪刀剪下正確片段。圖/Pixabay

在某些土壤與池塘細菌體內發現的 FokI 酵素有兩個區域,一個區域可以充當裁切 DNA 的剪刀,另一個區域則是可以成為剪刀的嚮導,告訴剪刀該往哪裡去。這兩個區域可以分離,其中第一項區域也可以透過重新設定,去任何研究人員想要它去的地方。

研究人員能夠設計出擔任嚮導的蛋白質,引導裁切區域到目標 DNA 序列之處。鋅指核酸酶(ZFNs)是一種系統,將裁切區域與一種蛋白質融合在一起,而這種蛋白質有一根根因為鋅離子存在而凸起的小小指頭,可以抓住特定的 DNA 序列。另一種類似但甚至更靠得住的方法被稱為 TALENs(類轉錄活化因子核酸酶),是指將裁切區域與可以引導這個區域到較長 DNA 序列處的一種蛋白質融合的做法。

就在 TALENs 方式日趨完善時,CRISPR 也隨之而來。兩者有點相似,都有裁切的酵素,亦即 Cas9,也都有一個帶領酵素去裁切 DNA 股鍵目標位置的引導者。但在 CRISPR 系統中,引導者不是一個蛋白質,而是一小段 RNA。這個變化有個很大的優點。不論是 ZFNs 還是 TALENs,每次想要裁切一個不同的基因序列時,都必須建造一個新的蛋白質引導者,而這個過程既困難又費時。但利用 CRISPR 時,你只需要擺弄 RNA 引導的基因序列就好了。一個好學生在實驗室裡就可以快速完成這項工作。

有一個可大可小的問題,這問題是大還是小,取決於你在後來的專利戰爭中所抱持的觀點與立場。CRISPR 系統在細菌與古菌等沒有細胞核的單細胞生物作用。於是問題來了:這個系統在有核細胞,特別是如植物、動物、你和我這類多細胞生物,是否也有效?

因此,道納—夏彭蒂耶 2012 年 6 月的論文,在世界各地的許多實驗室掀起一場瘋狂的衝刺,競相試著證明 CRISPR-Cas9 可以作用在人類細胞上,包括道納自己的實驗室。大概 6 個月內就有 5 個地方提出了勝利的證明。這種在相當短的時間內就成功提出結果的情況,如果像道納與她同僚後來所聲稱的內容,其實就只是簡單又清楚地證明,CRISPR-Cas9 可以在人體細胞內運作,並不是一個獨立的發明。但是這種情況也可以成為道納的對手所堅持的說法,這是一場激烈競爭後的一個重大發明。

這個問題關係著後來的專利權與各種獎項。

——本文摘自《破解基因碼的人:諾貝爾獎得主珍妮佛.道納、基因編輯,以及人類的未來》/ 蓋伊・萊施茨納,2021 年 10 月,商周出版


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常見的指甲美容工具、技巧和風險

胡中行_96
・2022/05/19 ・3469字 ・閱讀時間約 7 分鐘

「我從自然、夢境與超現實的空間,得到許多靈感。由多方汲取,同時又非來自某個源頭。」國際藝術家 Juan Alvear 自白中的不確定性,簡直得請量子物理學家海德堡(Werner Heisenberg)來測量。

時尚雜誌《Vogue》最近在介紹 Juan Alvear 的時候,配了一幀照片:一隻右手食指的美甲,延伸成一根開出眼眸的銀色荊棘,尺寸約為該手指的四倍長。這件不明所以的作品,創作理念據說是在呈現深夜夢境所帶來的啟發。[1]

時尚雜誌《Vogue》介紹 Juan Alvear 時,配了一幀照片:一隻右手食指的美甲,延伸成一根開出眼眸的銀色荊棘。圖/Vogue

近年天馬行空的美甲造型蔚為風潮,連活體昆蟲都被納為材料,赫然突破普羅大眾對「多元媒材」創作的想像。[2], [3]就連風格相對「保守」的藝術家 Juan Alvear,在 Instagram 上也吸引了 5 萬追蹤者,其中包括他的顧客——時尚名媛 Paris Hilton 和英國歌手 Charli XCX。[1]估且不論指甲藝術的花費及其不實用性,單就美觀(或獵奇)的程度,便足以奪取眾人的目光。

指甲美容的風險

然而,從安全性的角度來說,進行指甲美容時,究竟得避開哪些危險因子?

2019 年《臨床與實驗皮膚科學》的〈指甲美容:皮膚科觀點〉以及 2020 年《國際女性皮膚科學期刊》的〈女性指甲健康〉二篇文章,列舉了數種常見的指甲美容商品和技巧,還有它們的健康風險。[4], [5]以下是綜合其他資料後,產出的清單,提供給愛美的泛科學讀者們參考。

估且不論指甲藝術的花費及其不實用性,單就美觀(或獵奇)的程度,便足以奪取眾人的目光。圖/Vogue

護甲油

護甲油(nail strengtheners)可以保護癌症病患因化療而變得脆弱的指甲,所以是極少數受到醫療人員大力推崇的美甲產品之一。[6], [7]護甲油分為「指甲強化油」(nail hardeners,又譯「硬甲油」)與「指甲滋潤油」(nail hydrators)二種。[8]

指甲強化油又再細分為二類:

  1. 交聯強化油(cross-linking hardeners)以甲醛和鈣質來與指甲中的蛋白質作用,進而提升指甲硬度。[8]甲醛濃度只要 0.006% 就可能導致接觸性皮膚炎,某些廠牌還高達 5%,所以有敏感體質的人,最好避免使用。[4]
  2. 加固強化油(reinforcing hardeners)用尼龍和硫氫基蛋白(sulfhydryl protein)等成份罩住指甲,增強硬度。[8]

指甲滋潤油

指甲滋潤油則是以礦物油、甘油、凡士林或蜂蠟等,來達到保養功效。[8]

指甲油

歷史上有不少民族,拿植物染料來為指甲上色。1932 年露華濃(Revlon)公司的創始人 Charles Revson,在用硝化纖維(nitrocellulose)製成的透明漆(clear lacquer)裡加入色素,做出第一罐現代指甲油(nail polishes或nail lacquers)。指甲油可透過減緩水份蒸散,來達到保濕功能。[5]

不過,許多市面上的產品都有添加甲苯磺醯胺-甲醛樹脂(tosylamide/formaldehyde resin),以提升色澤。該原料容易引發接觸性皮膚炎和氣喘,建議體質敏感的讀者,盡量避免。[4], [9]

除了過敏,塗抹指甲油的副作用,還包括以「假性白指甲」(pseudoleuconychia)樣貌呈現的「角蛋白顆粒化」(keratin granulation),以及指甲變色,嚴重影響外觀,因此不宜長期使用。[5]

塗抹指甲油的副作用包括過敏、角蛋白顆粒化,以及指甲變色,不適合長期使用。圖/PubMed

護甲基底油(base coats)算是指甲油的一種,被拿來打底用,目的是使指甲表面平滑,方便接著塗顏色較為鮮亮的指甲油。[10]據說能預防指甲變色,但不是對每個人都有效。[11]

美甲雕塑

美甲雕塑(sculptured nails)分為凝膠指甲(gel nails)和水晶指甲(acrylic nails)二種,都是採用液態丙烯酸(acrylate)或甲基丙烯酸(methacrylate)單體製作而成的壓克力顏料。[4], [12], [13]壓克力是手部「搔癢濕疹性皮膚炎」(pruritic eczematous dermatitis)的元兇之一,少數人甚至連臉蛋和脖子都會出現過敏症狀。[4]

凝膠指甲,亦稱作「光療指甲」(ultraviolet light–curable nail lacquer),特色是持久,又不易脆裂、刮傷。凝膠指甲油這種壓克力顏料,摻有過氧化苯醯(benzoyl peroxide)之類的光引發劑(photoinitiators),塗在指甲或塑膠甲片上,再用 UV (波長340~380 nms)或 LED 光線照射,就會聚合硬化。[4], [12], [13]

值得注意的是,雖然有些美甲光療機採用 UV 燈,有的則是LED燈,但實際上二種都會釋放出 UV 射線。[14]理論上,這種每次 3 到 5 分鐘,約 2 到 4 週重複一次的美甲行為,不算非常危險。[4]它所帶來的 UV 曝曬量,跟把皮膚曬成古銅色的助曬美容比起來低很多。[14]

然而,相關研究仍發現,有人因為長年接觸 UV 射線,甲下皮(hyponychium)黏在指甲上,造成「指甲反向胬肉」(pterygium inversum unguis;胬,注音:ㄋㄨˇ),修剪指甲時會痛。[4], [14], [15]還有更嚴重但罕見的情形,就是可能引發「鱗狀細胞癌」(squamous cell carcinoma)。[4], [14]

為了預防「指甲反向胬肉」,美國皮膚癌基金會建議,於使用美甲光療機前 20 分鐘,在手上塗抹廣效性防曬油。不過,此保護措施對防範「鱗狀細胞癌」無效。[14]

水晶指甲用的壓克力顏料可「自發聚合」(spontaneous polymerization),所以無需照射 UV 或 LED 光線,常與延長甲片搭配使用。[4], [12]

延長甲片

延長甲片(nail extensions)除了美觀,也能矯正變形的指甲,但最好不要裝太長,免得意外讓指甲和下面的皮膚(甲床)分開,造成「甲床剝離」(onycholysis)。 [5]

延長甲片能矯正變形的指甲,但最好不要裝太長,免得造成甲床剝離。圖/PubMed

指甲拋光機

指甲拋光機(nail drills)又稱「指甲打磨機」,常用於卸除美甲雕塑,若操作不慎,容易傷及周邊皮膚,或穿透指甲。[5]

去光水

去光水(nail polish removers)的主成份丙酮,可能造成指甲脆化和「刺激性皮膚炎」(irritant dermatitis)。為避免傷害指甲質地,建議每週最多使用一次。[5]

指緣軟化劑

指緣軟化劑(cuticle removers)裡頭的氫氧化鈉(sodium hydroxide),會激起某些人皮膚的發炎反應,而且指緣其實本來就不應該被去除。[5]

黏貼型美甲產品

被黏貼型美甲產品(stick-on nail dressings)封住的指甲,可能因暫時的「過度水合」(overhydration)而變薄。黏貼時使用的瞬間膠(cyanoacrylate glue,又譯「三秒膠」),會產生「放熱反應」(exothermic reaction),因此偶有全層皮膚燙傷的案例不幸發生。此外,在拆卸黏貼型美甲產品,清潔指甲底下的空間時,要小心別使甲床剝離。[5]

結語

最後,塗抹顏色或黏貼裝飾,都會妨礙醫師觀察指甲。例如:有一名婦女 30 年前曾注意到指甲有異常的條紋,但她不以為意,只是一直用指甲油覆蓋。等情況嚴重到無法掩飾,才被醫師診斷出「黑色素瘤」(melanoma)。此時,病灶已經由皮膚表層向下深入 0.42mm。[4]

閱讀完一長串的健康危害之後,您是否好奇頂尖美甲藝術家怎麼對待自己的指甲?「近來,比起延長甲片,我更崇尚天然」,Juan Alvear 坦言:「因為服務客戶時,我的指甲總是被磨到或刮傷。」[1]

參考資料

  1. Nail Files: Juan Alvear on Why “Cutesy Toes” and “Spiky Nails” Do, In Fact, Go Together
  2. 浮誇系美甲當道!2021 年夏季美甲師最愛的出人意表 27 個美甲趨勢
  3. 最噁爛美甲……把活螞蟻關進指甲 還瞎扯:牠們有在呼吸
  4. Reinecke, J. K., & Hinshaw, M. A. (2020). Nail health in women. International journal of women’s dermatology6(2), 73–79.
  5. Dinani, N. & George, S. (2019). Nail cosmetics: a dermatological perspective. Clin Exp Dermatol, 44: 599-605.
  6. Nail Changes
  7. Chemotherapy side effects: physical changes
  8. Nail Hardeners vs. Nail Hydrators: Which Works Best for Brittle Nails?
  9. 美容作業人員有機溶劑暴露及通風設施改善與管理探討─以美甲人員為例
  10. Trending – Nail Polish
  11. Rieder, E. A., & Tosti, A. (2016). Cosmetically Induced Disorders of the Nail with Update on Contemporary Nail Manicures. The Journal of clinical and aesthetic dermatology9(4), 39–44.
  12. 壓克力高分子的應用
  13. What Is Gel Nail Polish Made of?
  14. Ask the Expert: Are the UV Lamps in the Dryers at the Nail Salon Safe to Use?
  15. 國際電腦漢字及異體字知識庫:胬

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胡中行_96
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曾任澳洲臨床試驗研究護理師,以及臺、澳劇場工作者。 西澳大學護理碩士、國立台北藝術大學戲劇學士(主修編劇)。臉書:荒誕遊牧。