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撼動股價的 Moderna 新冠病毒 RNA 疫苗通過臨床一期測試，它成功上市的機率有多高？

活躍星系核・2020/07/16 ・3672字・閱讀時間約 7 分鐘・SR值 633 ・十年級

作者／愛姆斯的醫材藥品法規世界
協作及審閱／Jeff Hsu

Moderna 的 RNA 疫苗有什麼特別的地方？

今年 5 月中旬有一天，道瓊指數一日暴漲了 900 點，因為位在波士頓的 Moderna 公司開發新冠肺炎疫苗 (mRNA-1273) 的臨床 I 期數據表現亮眼¹，Moderna 市值也瞬間衝上 290 億美金。然而媒體引用多位免疫學專家說法指出，該公司的說辭中實際缺乏關鍵資料，數據不足且不夠透明等等，又導致其股價連跌三天，且跌幅達到 20%。那通過了臨床 I 期的 Moderna 新冠肺炎疫苗能否繼續突圍，最快也將會在七月揭曉二期臨床數據。

為什麼一家新銳生技公司的疫苗可以撼動這個市場甚至是全世界？讓我們來一窺究竟。

傳統常見的疫苗區分為活性減毒或非活性
活性減毒疫苗：
利用培養技術製造出的活體微生物，在製程中利用添加化學藥劑、改變遺傳物質、重複繼代培養或是施以物理變化的方式，以得到有病原特徵卻無致病力的的病源品種。但因為是活性病源，還是有機率突變生成致病力，卡介苗和口服小兒麻痺疫苗等都屬於這個類別。
非活性疫苗：
透過熱或化學藥劑殺死、或破壞致病微生物的結構，去除病原的致病力，但因部分結構仍然完整，可誘起免疫反應，以達到疫苗接種之目的，日本腦炎疫苗和白百破疫苗皆在此列。

Moderna 所開發的疫苗則是新式疫苗，且屬於 RNA 疫苗。近年來RNA疫苗的開發主要是偏重在感染疾病和癌症，運用病原體特定部份組成對應的 RNA 片段，經過修飾後送入人體，在人體中轉譯成能使人產生免疫反應的抗原蛋白，免疫細胞學習過後，便能夠辨識並對抗侵入的特定病毒。

RNA 疫苗和傳統疫苗不同之處在於，它的製程更快、花費更便宜，而且 RNA疫苗其實更安全，因為它們組成物不具致病性。RNA疫苗可以標準化大量生產，因此可以在大規模疫情下，快速量產。近年來 RNA疫苗的開發主要是偏重在感染疾病和癌症上面。

有潛力、可快速量產、不曾正式上市的 RNA疫苗

Moderna 所開發的相關產品有 20 種左右，目前還沒有任何一種產品得到監管單位批准，進度最快的產品 (CMV) 也只進行到臨床二期。即便如此，RNA 疫苗仍被視為極具潛力的一種技術。²

Moderna 的 mRNA-1273 疫苗便是利用新冠病毒外殼上的棘蛋白 (Spike glycoprotein; Spike protein)，又稱 S 蛋白的RNA來製成疫苗。S 蛋白是病毒感染宿主細胞的關鍵結構，也因此成為藥物或疫苗開發的重要標靶位置。帶有 S 蛋白的 mRNA 進入人體細胞轉譯成 S 蛋白後，使經由免疫細胞辨識後產生中和性抗體，以避免將來可能的新冠病毒感染。³

Moderna 官網的新冠病毒疫苗原理介紹影片：³

RNA疫苗的設計概要：

Moderna 和 NIH 的科學家從公開的新冠病毒的基因體資料庫中，找出疫苗的關鍵候選物質 S 蛋白的基因序列2. 利用該基因 DNA 序列做出對應 mRNA3. 再將此mRNA做成疫苗注射進入人體4. 免疫細胞對mRNA轉譯成的S蛋白進行辨識，產生免疫反應

完成第一期臨床，離上市還有多遠？
簡單來說疫苗的臨床試驗中，分成三期 (I、II、III)。⁵
I 期臨床：20-100 位健康受試者，主要測試在測試疫苗是否安全、是否有副作用，以及副作用和劑量之間的關係。
II 期臨床：受試者較 I 期多，約莫數百人。主要測試疫苗最常見的短暫副作用，以及受試者的免疫系統對疫苗的反應。
III 期臨床：受試者受試者較 I、II 期多，會有幾百到幾千人。主要測試疫苗安全性和有效性，以及最常見的副作用。

Moderna 在 5 月所發表的實驗結果正是 I 期臨床的資料。

結果顯示受試者共 45 人在三個不同劑量組別中，兩個低劑量組別中的 8 人均檢測出中和性抗體，佔全體受試者的 17.8%，目前疫苗開發也已經順利進到第 II 期臨床試驗。

但自從 Moderna 公佈了 I 期臨床資訊後，就有學者出面質疑；媒體 STAT News 也指出單憑 Moderna 提供的資料並無法判斷疫苗真的有效與否⁶，股價又瘋狂的跌了三日。

所以是 Moderna 對還是 STAT 對？
兩者都沒有錯，因為 I 期臨床最重要的是在測試安全性而不是在有效性。
所以哈佛學者在STAT說不能單就這些新聞稿就認為這支疫苗是有用的，這質疑沒問題。
Moderna說他們的 I 期實驗數據沒問題，已進入臨床 II 期了，這也是事實。
但如果說非常亮眼嘛，下個階段完成再來說也不遲。
我們耐心等一下臨床 II 期資料出爐後就可以知道是怎麼回事了，因為雙方都不知道結果會是如何（Moderna可能知道的多一點或是少講了一些關鍵資訊）

從過去紀錄來看看，疫苗研發成功機率有多高？

首先我們來看，疫苗臨床一期成功了，可以說明什麼呢？在這裡讓我們瞧瞧一些數字。這是根據世界最大的生技貿易組織，Biotechnology Innovation Organization, BIO)在2006年至2015年研究得到的資料。⁷

疫苗從臨床一期到最終拿下上市許可證的成功率：16.2%

那疫苗在臨床一期的成功率大約是多少呢？66.3%
也就是說 Moderna 疫苗公佈的 I 期臨床數據，其實本來就已經有三分之二的成功機會。

至少現在算是臨床二期了，那它的成功率是多少呢？
臨床二期到批准的成功率，聽起來好一點：24.4%
大約是四分之一的機會最終會成功。

而單單就臨床二期的成功率：32.9%
也就在二期時有三分之二的疫苗會栽在這裡。

延伸閱讀：病毒與人類的終極賽跑！一年內武漢肺炎的疫苗或特效藥會出現嗎？

以上的數據係由所有疫苗合併計算得出，但也許你會思考到，有些類型的疫苗（例如癌症疫苗）失敗率本就極高，合在一起看會失準。

美國麻省理工學院 (MIT) 論文顯示，在 2000 年到 2015 年間，感染疾病疫苗在所有疫苗中成功率已屬最高，但臨床到最後批准的成功率也只有 33.4 %（至於癌症疫苗只有 3.4%）。

即使過了臨床 I 期，疫苗亦非穩操勝算，臨床 II 期是才是陣亡率最高的階段。

MIT 數據顯示，疫苗進入臨床 II 期後上市機率為 42.1%，雖不到五成，但和其他各種治療方式相較下，疫苗的最終核准成功率算是高的。其中傳染病疫苗 II 期成功率約莫落在 58.2% ，表示研發人員有超過一半的機會見到其成功。

II 期臨床之所以屬於三個階段中失敗率最高者，主要因為在臨床 II 期，受試者數量會提升到數百人，除了招募難度變高之外，隨著受試者增加，也可能出現更多的副作用和不良反應。此外，這個階段最重要需要觀察的面向在於，疫苗是否能使人體產生免疫反應，這是臨床 II 期最容易失敗之處。

Moderna 現在正式邁入最困難的臨床試驗階段，Moderna 能不能克服難關值得觀察下去。若順利，Moderna 最快很有可能在七月邁入三期臨床試驗。

無論如何，都希望 Moderna 的這支 RNA 疫苗能成功，除了可以改善疫情之外，這支疫苗的成功，也會開啟疫苗的新頁，代表著一種革命性的新技術應用在疫苗領域。

Moderna 7 月 14 日在新英格蘭醫學期刊上正式公佈了他們的 I 期臨床數據⁹，I 期結果如正如他們五月中公佈的結果一樣，十分亮眼。甚至預計在七月底開始執行臨床 III 期試驗，也就是推進到臨床最後一期。比較特別的是，Moderna 才剛在 7 月 8 日官網公佈他們完成了 II 期¹⁰，但尚未公告其結果時，卻已準備開始執行第 III 臨床試驗，顯示美國食品藥物管理局FDA，在非常時期採非常手段加速審查，這有可能使 Moderna 成為史上最快被 FDA 核准的疫苗之一。

作者／愛姆斯的醫材藥品法規世界，愛姆斯有超過十年醫藥法規經驗，工作經驗遍及海內外生技藥品臨床醫材公司。
協作及審閱／Jeff Hsu，東海大學生科系學士，美國南加大 USC 微免所碩士，具多年美國生技藥廠及醫材的法規經驗。

參考文獻

Moderna Announces Positive Interim Phase 1 Data for its mRNA Vaccine (mRNA-1273) Against Novel Coronavirus by Moderna
Moderna’s Pipeline by Moderna
Moderna’s Work on a COVID-19 Vaccine Candidate by Moderna
新英格蘭醫學期刊COVID-19結構圖
美國疾管局(CDC)，介紹疫苗開發流程 by CDC
HelenBranswell. Vaccine experts say Moderna didn’t produce data critical to assessing Covid-19 vaccine STAT (May.19, 2020)
Clinical Development Success Rates 2006-2015 by BIO
Estimation of clinical trial success rates and related parameters by MIT
Moderna於新英格蘭醫學期刊公佈其臨床一期資料
Moderna於官網公佈臨床II期結束，準備開始臨床III期試驗

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台灣科技媒體中心・2021/10/24 ・2679字・閱讀時間約 5 分鐘

本文與新興科技媒體中心合作，內文經泛科學改寫。
完整文章請見：「讓小鼠禁食有促進代謝與防護老化的效果」專家意見
資料更新至 2021 年 10 月 19 日

2021 年 10 月 18 日，國際期刊《自然醫學》（Nature Medicine）公開的一篇研究論文，探討飲食模式和改善生理健康之間的關係。研究將小鼠總共分為五組：（1）自由取食、（2）限制 30% 的熱量攝取，但沒有禁食期、（3）限制 30% 的熱量攝取，半天內給食三次，另外半天禁食、（4）限制 30% 的熱量攝取，每天只給食一次，其他 21 小時禁食、（5）熱量攝取總量不變，但每天禁食 21 小時。
研究運用液相層析質譜儀（Liquid chromatography–mass spectrometry），以及轉錄組分析（Transcriptional profiling）等方法，發現僅「禁食」而沒有減少攝取的總熱量，就足以得到在限制熱量的飲食模式時出現的大部分代謝與核酸轉錄的特徵，以及延長壽命、防止衰弱等健康上的好處。

該研究歸納出以下三大結論：

過往研究限制熱量攝取的好處時，無法分辨原因是「總卡路里攝取下降」還是「有規律的長時間禁食」。這篇研究協助釐清熱量限制帶來好處的原因，發現單純禁食而並不減少總熱量攝入，就足以達到有助代謝和延緩老化這些健康效果。
研究是在特定的條件下所觀察到的現象，不同性別及不同品系的小鼠，禁食的效果就不同，無法廣泛推論於不同物種或不同飲食文化的個體。
禁食很可能是限制卡路里攝取時，可改善健康和長壽所必需的關鍵。如果可以證明適用於人類，未來可能幫助人們在不需要減少卡路里攝取總量的情況下，也能延緩老化、促進健康。

大爆吃再間歇性禁食更健康？仍有待證實

臺大醫學院腦與心智科學研究所教授王培育指出，適當的飲食限制對於促進代謝、預防疾病及延長壽命的益處已是廣為人知。然而在早期用酵母菌、線蟲及果蠅作為實驗對象的研究中，受限於實驗模式，大多是以稀釋食物中的營養成份且自由飲食的方式來觀察飲食限制的好處^[1][2][3]。

而在哺乳類中，小鼠或猴子實驗則是以每日一到二次或數日一次的方式，餵食正常食量的 40-80% ^[4][5]，因此，一直以來飲食限制所帶來的好處被認為是降低日常飲食中卡路里的總量所導致。但是這些傳統的觀點在近年來的研究中已是備受挑戰，例如每日限制時間或食物量的餵食或禁食（於幾個小時內自由飲食或吃完定量的食物），也可明顯的達成健康長壽的好處^[6]。

所以，重要的究竟是卡路里減量，還是禁食？本篇研究利用特定品系的小鼠，以系統性的方法實驗數種飲食的模式並且分析多種代謝及生理指標。結果顯示適當的禁食，可能是影響健康指標的關鍵，然而這是否意味著大吃大喝但間歇性的禁食是比少量及少餐更好的選擇呢？有待日後有更多的研究證據來說明。

規律禁食／進食，比總熱量攝取更重要

王培育也指出，這份研究僅使用了兩種品系的公、母小鼠進行研究，便可觀察到飲食限制對於不同性別及兩種品系小鼠的生理反應造成許多的差異，顯示本研究是在特定的條件下所觀察到的現象，無法廣泛推論於不同物種或不同飲食文化的個體。

這份研究提供一個重要的概念，適當的禁食可以達成傳統的飲食限制（禁食加上卡路里減量）對身體健康的好處，因此營養均衡、不必在卡路里上斤斤計較，一樣可能擁有健康長壽。

王培育指出，這份研究詳盡的比較了長期限制總熱量攝取與間歇性禁食，對代謝、老化以及壽命的影響，結果也顯示了有規律的間歇性禁食也許就足以帶給我們健康上的各種好處。這告訴我們，吃什麼、吃多少固然重要，何時吃以及飲食是否規律也許更重要。這結果與上月一篇發表在期刊《自然》（Nature）上的果蠅間歇性禁食實驗結果不謀而合^[7]。

這份研究提供一個重要的概念，適當的禁食可以達成傳統的飲食限制（禁食加上卡路里減量）對身體健康的好處。圖／Pixabay

「禁食」才是有助代謝的關鍵

國立中興大學食品暨應用生物科技學系特聘教授蔣恩沛指出，過去許多研究都發現「限時進餐」或「限制進餐量」具有代謝益處，並延長小鼠的壽命。然而這些發現並無法釐清，哪些是純粹因為減少熱量攝入引起的好處，而哪些是因實驗要控制卡路里而無形中施加了禁食所致。

本研究在小鼠實驗中發現，限制卡路里的飲食方式，促成葡萄糖代謝、虛弱和壽命的各項改善，其實需透過「禁食」來達成。研究推翻了長期以來認為卡路里限制飲食對哺乳動物有益僅是由於減少總熱量攝取的觀點，並強調當中的「禁食行為」才是有助代謝（例如提升胰島素敏感性）和延緩老化這些保護作用的重要原因。

研究結果揭示了我們何時以及吃多少食物，如何調節代謝健康和壽命，並證明每天延長禁食，而不僅僅是減少熱量攝入，可能是熱量限制飲食對改進代謝和延緩老化的原因。過去已有研究表明，延長兩餐間隔對健康有益，本研究結果與過去研究也有相當的一致性。

蔣恩沛表示，人類老化過程中所伴隨的退化過程和疾病，有許多變因，除了攝食量、飲食方式、種類，還有基因、環境因素，甚至腸道菌相，均可能扮演角色，遠比實驗動物複雜。然而可以確定的是，限制熱量攝取可提供代謝上的益處，並可能減緩衰老、延長壽命。

本文編譯自科學期刊文章，完整文章來源：

Heidi H. Pak, et al. (2021) “Fasting drives the metabolic, molecular and geroprotective effects of a calorie-restricted diet in mice.” Nature Medicine. https://doi.org/10.1038/s42255-021-00466-9

參考資料：

[1] Longo, Valter D., Shadel, Gerald S., Kaeberlein, M. & Kennedy, B. (2012) “Replicative and Chronological Aging in Saccharomyces cerevisiae.” Cell Metabolism 16, 18-31, doi:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2012.06.002.
[2] Panowski, S. H., Wolff, S., Aguilaniu, H., Durieux, J. & Dillin, A. (2007) “PHA-4/Foxa mediates diet-restriction-induced longevity of C. elegans.” Nature 447, 550-555, doi:10.1038/nature05837.
[3] Mair, W., Goymer, P., Pletcher Scott, D. & Partridge, L. (2003) “Demography of Dietary Restriction and Death in Drosophila.” Science 301, 1731-1733, doi:10.1126/science.1086016.
[4] Mattison, J. A. et al. (2017) “Caloric restriction improves health and survival of rhesus monkeys.” Nature Communications 8, 14063, doi:10.1038/ncomms14063.
[5] Weindruch, R., Walford, R. L., Fligiel, S. & Guthrie, D. (1986) “The Retardation of Aging in Mice by Dietary Restriction: Longevity, Cancer, Immunity and Lifetime Energy Intake.” The Journal of Nutrition 116, 641-654, doi:10.1093/jn/116.4.641.
[6] Regmi, P. & Heilbronn, L. K. (2020) “Time-Restricted Eating: Benefits, Mechanisms, and Challenges in Translation.” iScience 23, 101161, doi:https://doi.org/10.1016/j.isci.2020.101161.
[7] Ulgherait, M., Midoun, A.M., Park, S.J. et al. (2021) “Circadian autophagy drives iTRF-mediated longevity.” Nature 598, 353–358, doi: https://doi.org/10.1038/s41586-021-03934-0.