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癌症晚期還可以治癒嗎?一篇搞懂 3 種癌症免疫療法

研之有物│中央研究院_96
・2020/02/12 ・4806字 ・閱讀時間約 10 分鐘 ・SR值 596 ・九年級

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位

  • 採訪編輯|林承勳、美術編輯|林洵安

從 1982 年開始,癌症一直是我國十大死因之首。根據衛生福利部統計資料顯示,2018 年將近五萬人死於癌症,高達總死亡人口百分之二十八。癌症如果早期發現,大多能夠有效治療、恢復,當癌症進入晚期、開始轉移之後,可就凶多吉少。

好消息是,中研院生物醫學科學研究所陶秘華研究員指出,近年來癌症免疫治療 (cancer immunotherapy) 的進步,可增加癌症晚期病患的治癒率,跟著「研之有物」 一起來了解!

癌症晚期為什麼棘手?

癌症 (Cancer) 或稱作惡性腫瘤 (Malignant tumor),源自身體某個部位開始有細胞不正常的增生。腫瘤形成之後,可能從原本部位向周圍組織擴張,藉由淋巴和血管,轉移到身體的其他部位。大量癌細胞沒有限制地瘋狂生長,破壞重要器官功能,也佔據身體大部分的營養,導致病患最終因器官衰竭、營養不良、併發症而死亡。

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所幸,早期癌症只要被診斷出來,藉由手術切除、輔以局部放射治療,很有機會徹底消滅癌細胞。但如果癌細胞已經入侵淋巴結、血管並向外擴散,甚至轉移到身體其他部位,不論手術、化學療法、標靶治療,療效皆有限。

約有百分之九十癌症病人死於轉移癌,而非原位癌。

癌症 (Cancer) 或稱作惡性腫瘤 (Malignant tumor) ,源自身體某個部位有細胞不正常的增生。腫瘤形成之後,可能從原本部位向周圍組織擴張,藉由淋巴和血管,轉移到身體的其他部位。 圖片來源│iStock  圖說美化│林洵安

治療轉移癌的困難在於,即使手術切除了可見腫瘤,仍可能有少數癌細胞早已轉移到身體其他部位。根據臨床病例,肺跟肝是轉移癌常發生的區域,但每位病患情況不同,醫生難以判斷癌細胞往哪裡跑,只能用化學或是標靶治療,給予病患全身性的藥物,造成身體沉重的負擔。

更嚴重的是,即使當下控制住了,腫瘤仍具有很高的復發風險。因為癌細胞會突變,對化學治療標靶治療的藥物產生抗藥性,導致藥物無法繼續控制。 陶秘華舉例:「像原本認為已經治癒的乳癌病患,甚至還有在 25 年後復發的例子。」

癌症免疫療法,正可彌補這些傳統療法的不足。免疫療法是訓練人體自己的免疫系統攻擊癌細胞,當癌細胞突變、變得與正常細胞不同,反而更容易被免疫系統偵測辨識,達到徹底殲滅癌細胞的目標。

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事實上,免疫系統與癌細胞的戰役,每天都在你我身上開打!

人人身上都有癌細胞,卻不是人人都得癌症:關鍵在免疫系統

「每一個人」身上都會出現癌細胞。人體內細胞不斷複製增加,染色體複製的過程中,基因就可能發生突變,突變的累積會使正常細胞變成癌細胞;另外,人體外的幽門螺旋桿菌、B 型肝炎病毒、陽光中的紫外線、食物中的亞硝胺等,也都有機會促進細胞突變。

現代人壽命持續延長,根據內政部統計,國民平均壽命目前已達創新高的 80.4 歲(男性 77.3 歲,女性 83.7 歲),意味著人體細胞有更長時間接觸前述致癌因素,癌細胞出現機率更勝以往。

不過,每個人身上都有癌細胞,卻不是人人都會得癌症。

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癌症發生的關鍵,在於人體的免疫系統!

全球最具名望的科學期刊《自然》(Nature),在 2007 年刊載一篇研究論文,證實了健康生物體內的癌細胞會被免疫系統抑制。方法是:研究人員先對一群健康小鼠注射致癌物質,經過半年多,發現只有少數小鼠罹癌,大部分仍然很健康。

於是研究人員提問: 這些健康小鼠體內是否也有癌細胞? 如果有,為什麼不發病?是因為免疫系統提供的保護嗎?如果答案是肯定的,那麼破壞小鼠的免疫系統,是否會引發癌症呢?

他們破壞小鼠的細胞性免疫系統,尤其是 T 細胞免疫,結果約一半的小鼠長出了腫瘤。「這個實驗證實,接觸致癌物的小鼠體內確實出現癌細胞,只是被免疫系統控制住了。」陶秘華解釋。

研究人員先對一群健康小鼠注射致癌物質,經過半年多,發現只有少數小鼠罹癌,大部分仍然很健康。接著,研究人員破壞小鼠的細胞性免疫系統,尤其是 T 細胞免疫,結果約一半的小鼠長出了腫瘤。結果證實:接觸致癌物的小鼠體內確實出現癌細胞,只是被免疫系統控制住了。 資料提供│陶秘華 圖說重製│林洵安

原來當身體出現癌細胞,就會引發免疫系統發動攻擊!例如:有一種稱為殺手 T 細胞 (Cytotoxic T cell) 的免疫細胞,會辨識癌細胞或被病毒感染的細胞,再將含融解酶的顆粒注射到癌細胞,沒多久癌細胞表面出現破洞、逐漸凋亡。

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不過,「物競天擇,適者生存」也適用癌細胞。雖然大多數癌細胞一出現即被殲滅,仍可能有少數躲過免疫細胞追殺、緩慢地增殖,經過數年、甚至十多年的漫長時間,演化出許多抵抗免疫系統的奇招,最終發展成免疫系統再也無法控制生長的腫瘤。「認真說起來,其實腫瘤的生長歷程也是很艱辛的。」陶秘華打趣的說。

簡言之,腫瘤能驅逐、消滅外圍的殺手 T 細胞,同時讓腫瘤內部的免疫細胞失去功能。

腫瘤可能分泌激素,讓周圍的殺手 T 細胞無法靠近;或是腫瘤特化的血管,除了向外竊取養分之外,還會誘導殺手 T 細胞凋亡。在腫瘤內部,也存在各種免疫細胞,只是大多數已經「轉性」,不具有攻擊性,有些甚至已「倒戈」,反而當起癌細胞的保鑣。

像免疫系統的巨噬細胞 (Macrophage) 原本負責活化殺手 T 細胞。當它吞噬病原體(如細菌或病毒)之後,會變成抗原呈現細胞 (Antigen-presenting cell,簡稱APC),會將病原體的殘骸當作可辨識的抗原 (Antigen),激活特定的殺手 T 細胞。而且下次再遭遇同種病原體,免疫系統就能夠快速反應、有效地處理,這是疫苗保護效果的主要原理。

但在腫瘤內部的巨噬細胞,即使吞下癌細胞,不僅沒辦法活化殺手 T 細胞,反而會讓 T 細胞失去功能,甚至還會反過來守衛腫瘤,就像是被癌細胞招降一樣。

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巨噬細胞(APC)吞噬細菌後,可活化T細胞。 資料來源│陶秘華 圖說原作│張峰碧 圖說美化│林洵安
腫瘤中的巨噬細胞,反而會抑制 T 細胞的活化。 資料來源│陶秘華 圖說原作│張峰碧 圖說美化│林洵安

免疫療法即是破解癌細胞抑制免疫細胞的諸多「招術」後,想辦法讓免疫細胞恢復,繼續擊殺癌細胞!

免疫檢查點抑制劑:讓腫瘤內的殺手 T 細胞不再失能

前面提到,腫瘤抑制免疫細胞其中一招,是讓殺手 T 細胞失去活性。說得更清楚一點,癌細胞或被癌細胞馴化的吞噬細胞,用特化的配子 (ligand) 蛋白與殺手 T 細胞表面的「免疫檢查點蛋白」結合,使其失能。

因此,只要投入分別能與之結合的抑制劑,就可以有效阻絕兩者互相接觸,保有殺手 T 細胞的攻擊性,這個方法稱為「免疫檢查點抑制劑」。

資料來源│陶秘華 圖說原作│張峰碧 圖說美化│林洵安

看來貌似簡單的概念,實際上卻是癌症醫學的重大突破。2018 年的諾貝爾醫學獎,就是頒給發現殺手 T 細胞抗原 4 (Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4) 與計畫性死亡蛋白質-1 (Programmed cell death protein 1, PD-1) 兩種免疫檢查點蛋白的學者。

CTLA-4 被發現、製造出抑制劑後,已於 2011 年獲歐美藥證,能夠有效治療黑色素瘤轉移癌。陶秘華強調,原本罹患這種癌症的病人很少能活過一年,但臨床上長期追蹤使用 CTLA-4 抑制劑的一千八百位病人,發現有百分之二十存活超過十年。

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至於 PD-1/PD-L1 抑制劑對何杰金氏淋巴瘤具有百分之八十七的治療有效率,對於 DNA 修復蛋白發生突變、容易產生細胞突變的各種轉移癌患者,也有高達五成的治療效果;但對於肺癌、肝癌則是效果中等,只有五分之一。

陶秘華指出,PD-1/PD-L1 抑制劑治療效果的關鍵,包括腫瘤內殺手 T 細胞的數量不足、腫瘤細胞的突變點位太少、或腫瘤細胞不表現 PD-L1 配子等。目前尚無法確認為什麼有些腫瘤殺手 T 細胞數量多、有些比較少。

「不過,至少在治療前,可取病人上述生物指標量當作評估的參考,」陶秘華建議:「因為藥費可不便宜,如果不適合免疫抑制劑療法,建議採用其他療法,以免徒勞無功。」

免疫細胞治療:先在體外製造大量殺手T細胞,再送進病患體內

另一種免疫療法,並非由病患自己生產殺手 T 細胞,而是將身體原有的分離出來、大量增加後,再注射回病患體內去攻擊腫瘤,稱為「免疫細胞治療」。

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目前的主要療法為 CAR-T 細胞。原理是從病人血液中分離出 T 細胞,再用基因工程將其改造,讓 T 細胞上面出現設計好的嵌合抗原受體(Chimeric antigen receptor , 簡稱 CAR),負責辨識癌細胞「表面抗原」的抗體,以及用來活化 T 細胞的訊息傳遞分子,皆能讓 T 細胞更有能力攻擊腫瘤。

圖說設計│黃曉君、林洵安

CAR-T 細胞在治療急性 B 淋巴細胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia , 簡稱 ALL)時效果非常顯著,對晚期患者有效率達百分之九十以上。可惜的是,用在其他常見癌症,例如肺癌,碰到許多困難。

主要是 CAR 的專一性不夠,因為癌細胞與正常細胞只有些微差異,為數眾多且活力充沛的殺手 T 細胞,常會錯誤辨認、攻擊到正常細胞。臨床試驗上,曾出現正常肺細胞遭受攻擊,導致病人死亡的案例。CAR-T 細胞的「抗藥性、專一性與治療伴隨的副作用,都是未來要克服的難題。」陶秘華補充說。

奈米癌症疫苗:追擊潛藏的癌細胞,降低癌症復發機率

癌症發展到晚期,可能會轉移到身體任何部位,即使當下看似痊癒,復發的案例不在少數。藉由接種奈米癌症疫苗,有機會降低復發與轉移機率,甚至將癌細胞徹底殲滅。

作法是,將癌症病人切除的腫瘤一部分移植到小鼠身上,當作日後實驗樣本;一部份用來萃取 DNA 與 RNA,再經次世代基因定序與生物資訊演算法,找出癌細胞基因突變的片段與抗原性預測;再來用這些資訊合成不同的胜肽片段,製造奈米級粒子,製成疫苗以訓練該病患免疫細胞,追殺、掃清體內可能躲藏的癌細胞。(有關更多奈米疫苗的製造,請見「研之有物」另一篇好文〈奈米級的 Cosplay:假扮病毒的 MERS 奈米疫苗〉

資料來源│陶秘華 圖說原作│張峰碧 圖說美化│林洵安

值得注意的是,奈米癌症疫苗跟一般疫苗不一樣,不是預防疾病,而是防止「復發」,所以無法製造大眾通用的疫苗。以 B 型肝炎疫苗為例,每個人接觸的病毒都一樣,所以疫苗成分也一樣;但以癌症來說,每個人癌細胞的基因突變不一樣,奈米癌症疫苗必須等到病患發病後,再為病患量身打造。

前期傳統治療、後期免疫療法

拜免疫治療進步所賜,原本傳統療法很難處理、存活率很差的癌症晚期病患,如今有機會大幅度降低癌症復發、轉移。但由於個人體質差異,不論是哪一種免疫治療,仍無法保證一定有治療效果,還要考慮龐大醫藥費以及可能的副作用。

因此盡早發現、立即處理,才是對抗癌症最好、最有效的方式。

陶秘華指出,免疫療法是提供晚期癌症的新選擇,但晚期補救遠遠不及早期發現、治療有效。因此定期健康檢查、腫瘤偵測依然不可少。「以目前能偵測到的最小腫瘤來說,也已經是數億甚至更多的癌細胞,千萬不可拖延、輕視。」陶秘華提醒。

最後,還要建議民眾,在看完中研院癌症相關研究後,有任何關於個人的問題,不論是診斷或是治療,還是必須向醫院請求協助。「畢竟中研院沒辦法治療癌症,醫院才行。」陶秘華小心提醒。

延伸閱讀:

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快!還要更快!讓國家級地震警報更好用的「都會區強震預警精進計畫」
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/01/21 ・2584字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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本文由 交通部中央氣象署 委託,泛科學企劃執行。

  • 文/陳儀珈

從地震儀感應到地震的震動,到我們的手機響起國家級警報,大約需要多少時間?

臺灣從 1991 年開始大量增建地震測站;1999 年臺灣爆發了 921 大地震,當時的地震速報系統約在震後 102 秒完成地震定位;2014 年正式對公眾推播強震即時警報;到了 2020 年 4 月,隨著技術不斷革新,當時交通部中央氣象局地震測報中心(以下簡稱為地震中心)僅需 10 秒,就可以發出地震預警訊息!

然而,地震中心並未因此而自滿,而是持續擴建地震觀測網,開發新技術。近年來,地震中心執行前瞻基礎建設 2.0「都會區強震預警精進計畫」,預計讓臺灣的地震預警系統邁入下一個新紀元!

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連上網路吧!用建設與技術,換取獲得地震資料的時間

「都會區強震預警精進計畫」起源於「民生公共物聯網數據應用及產業開展計畫」,該計畫致力於跨部會、跨單位合作,由 11 個執行單位共同策畫,致力於優化我國環境與防災治理,並建置資料開放平台。

看到這裡,或許你還沒反應過來地震預警系統跟物聯網(Internet of Things,IoT)有什麼關係,嘿嘿,那可大有關係啦!

當我們將各種實體物品透過網路連結起來,建立彼此與裝置的通訊後,成為了所謂的物聯網。在我國的地震預警系統中,即是透過將地震儀的資料即時傳輸到聯網系統,並進行運算,實現了對地震活動的即時監測和預警。

地震中心在臺灣架設了 700 多個強震監測站,但能夠和地震中心即時連線的,只有其中 500 個,藉由這項計畫,地震中心將致力增加可連線的強震監測站數量,並優化原有強震監測站的聯網品質。

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在地震中心的評估中,可以連線的強震監測站大約可在 113 年時,從原有的 500 個增加至 600 個,並且更新現有監測站的軟體與硬體設備,藉此提升地震預警系統的效能。

由此可知,倘若地震儀沒有了聯網的功能,我們也形同完全失去了地震預警系統的一切。

把地震儀放到井下後,有什麼好處?

除了加強地震儀的聯網功能外,把地震儀「放到地下」,也是提升地震預警系統效能的關鍵做法。

為什麼要把地震儀放到地底下?用日常生活來比喻的話,就像是買屋子時,要選擇鬧中取靜的社區,才不會讓吵雜的環境影響自己在房間聆聽優美的音樂;看星星時,要選擇光害比較不嚴重的山區,才能看清楚一閃又一閃的美麗星空。

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地表有太多、太多的環境雜訊了,因此當地震儀被安裝在地表時,想要從混亂的「噪音」之中找出關鍵的地震波,就像是在搖滾演唱會裡聽電話一樣困難,無論是電腦或研究人員,都需要花費比較多的時間,才能判讀來自地震的波形。

這些環境雜訊都是從哪裡來的?基本上,只要是你想得到的人為震動,對地震儀來說,都有可能是「噪音」!

當地震儀靠近工地或馬路時,一輛輛大卡車框啷、框啷地經過測站,是噪音;大稻埕夏日節放起絢麗的煙火,隨著煙花在天空上一個一個的炸開,也是噪音;台北捷運行經軌道的摩擦與震動,那也是噪音;有好奇的路人經過測站,推了推踢了下測站時,那也是不可忽視的噪音。

因此,井下地震儀(Borehole seismometer)的主要目的,就是盡量讓地震儀「遠離塵囂」,記錄到更清楚、雜訊更少的地震波!​無論是微震、強震,還是來自遠方的地震,井下地震儀都能提供遠比地表地震儀更高品質的訊號。

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地震中心於 2008 年展開建置井下地震儀觀測站的行動,根據不同測站底下的地質條件,​將井下地震儀放置在深達 30~500 公尺的乾井深處。​除了地震儀外,站房內也會備有資料收錄器、網路傳輸設備、不斷電設備與電池,讓測站可以儲存、傳送資料。

既然井下地震儀這麼強大,為什麼無法大規模建造測站呢?簡單來說,這一切可以歸咎於技術和成本問題。

安裝井下地震儀需要鑽井,然而鑽井的深度、難度均會提高時間、技術與金錢成本,因此,即使井下地震儀的訊號再好,若非有國家建設計畫的支援,也難以大量建置。

人口聚集,震災好嚴重?建立「客製化」的地震預警系統!

臺灣人口主要聚集於西半部,然而此區的震源深度較淺,再加上密集的人口與建築,容易造成相當重大的災害。

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許多都會區的建築老舊且密集,當屋齡超過 50 歲時,它很有可能是在沒有耐震規範的背景下建造而成的的,若是超過 25 年左右的房屋,也有可能不符合最新的耐震規範,並未具備現今標準下足夠的耐震能力。 

延伸閱讀:

在地震界有句名言「地震不會殺人,但建築物會」,因此,若建築物的結構不符合地震規範,地震發生時,在同一面積下越密集的老屋,有可能造成越多的傷亡。

因此,對於發生在都會區的直下型地震,預警時間的要求更高,需求也更迫切。

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地震中心著手於人口密集之都會區開發「客製化」的強震預警系統,目標針對都會區直下型淺層地震,可以在「震後 7 秒內」發布地震警報,將地震預警盲區縮小為 25 公里。

111 年起,地震中心已先後完成大臺北地區、桃園市客製化作業模組,並開始上線測試,當前正致力於臺南市的模組,未來的目標為高雄市與臺中市。

永不停歇的防災宣導行動、地震預警技術研發

地震預警系統僅能在地震來臨時警示民眾避難,無法主動保護民眾的生命安全,若人民沒有搭配正確的防震防災觀念,即使地震警報再快,也無法達到有效的防災效果。

因此除了不斷革新地震預警系統的技術,地震中心也積極投入於地震的宣導活動和教育管道,經營 Facebook 粉絲專頁「報地震 – 中央氣象署」、跨部會舉辦《地震島大冒險》特展、《震守家園 — 民生公共物聯網主題展》,讓民眾了解正確的避難行為與應變作為,充分發揮地震警報的效果。

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此外,雖然地震中心預計於 114 年將都會區的預警費時縮減為 7 秒,研發新技術的腳步不會停止;未來,他們將應用 AI 技術,持續強化地震預警系統的效能,降低地震對臺灣人民的威脅程度,保障你我生命財產安全。

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免疫合併療法提升治療成效,幫助晚期腎細胞癌爭取生機!
careonline_96
・2023/10/24 ・1899字 ・閱讀時間約 3 分鐘

「醫師,我最近發現有血尿的狀況。」58 歲的陳先生說。

「會痛嗎?」醫師問。

「解尿的時候不會痛。」陳先生想了想說,「倒是經常腰痠背痛。」

進一步檢查發現,患者右側腎臟有顆拳頭大的腫瘤,腫瘤已經蔓延進入腎靜脈中,且有骨骼轉移。林口長庚醫院泌尿腫瘤科主任虞凱傑醫師指出,切片後確定診斷為轉移性腎細胞癌並出現肺部轉移。

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跟患者討論後,使用免疫合併療法治療,合併免疫治療與標靶藥物,虞凱傑醫師說,大約治療半年後,患者的腎臟腫瘤與轉移病灶明顯縮小,腎靜脈裡已沒有腫瘤,於是便安排手術進行根除性腎臟切除,術後患者順利恢復,可以繼續使用免疫治療搭配標靶治療,目前狀況穩定,持續在門診穩定追蹤。

醫師分享,國際上其實有不少類似的案例,針對原本不適合手術的腎細胞癌進行免疫合併療法,待腫瘤縮小後,再安排手術切除,幫助改善預後。

依據細胞型態,腎臟的惡性腫瘤中可以分為腎細胞癌、泌尿上皮癌、腎母細胞癌、腎肉瘤等,其中腎細胞癌大概佔了八成至九成。而腎細胞癌好發於中老年人,危險因子包括抽菸、肥胖、末期腎病變、長期接觸某些化學物質或致癌物質、家族病史等,且由於腎細胞癌初期沒有明顯症狀,患者通常是藉由健康檢查發現顯微血尿,或是超音波看到腎臟有異常腫塊才確診。

醫師提醒,等到患者出現血尿、腰痛、摸到腫塊等症狀時,通常已是比較嚴重的期別,也因此提醒高風險者應定期篩檢、以免為時已晚。

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免疫合併療法提升晚期腎細胞癌治療成效

早期的腎細胞癌是以手術或局部治療為主,虞凱傑醫師說,手術是將腎臟全切除或部分切除,可使用傳統手術或是腹腔鏡、達文西機械手臂等微創手術。局部治療的方法包括冷凍治療、放射治療等。

如果腎細胞癌較早期,沒有轉移至淋巴結、沒有侵犯到腎臟外面的組織,術後只要定期追蹤,多數並無大礙,不過,如果腎細胞癌已經侵犯到腎臟外面的組織、或進入腎臟的主要血管裡,手術風險就會比較高,可能需要先接受一些全身性治療,待腫瘤縮小,再進行手術治療。

如果腎細胞癌已經有轉移或局部侵犯非常嚴重,多數就會以全身性藥物治療為主,虞凱傑醫師解釋,全身性的藥物治療包含標靶治療、免疫治療,或是兩種合併,使用「免疫加標靶」或「免疫加免疫」等不同的免疫合併治療組合進行。

目前,免疫合併療法大多使用「免疫加標靶」,或者是「免疫加免疫」的雙免疫療法,醫師表示,這樣的組合除了能夠顯著提升患者的存活率,且治療反應率較高外。不管是美國還是歐洲的治療準則中,目前都把免疫合併治療,作為轉移性腎細胞癌的一線治療 ,運用不同的治療機轉對抗癌細胞,有機會能夠發揮更好的治療成效,

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貼心小提醒

腎細胞癌初期沒有明顯症狀,大多是在做超音波檢查時意外發現,隨著腫瘤惡化,可能出現血尿、腰痛等症狀。

早期腎細胞癌的五年存活率約 90% ,虞凱傑醫師表示,當腎細胞癌蔓延進入大血管、轉移到淋巴結或遠端器官時,五年存活率便會大受影響。不過,隨著標靶治療與免疫治療的發展,晚期腎細胞癌的治療成效已有顯著的進步。

免疫合併療法採用「免疫加標靶」或「免疫加免疫」,結合不同機轉對抗癌細胞,治療反應率較高 ,且可進一步提升晚期腎細胞癌治療成效 。

虞凱傑醫師指出,晚期腎細胞癌患者,可考慮接受免疫合併療法,待腫瘤縮小後,再評估是否有機會接受手術治療 ,有需要的患者建議與主治醫師詳細討論,擬定個人化的治療計畫,一起努力達到較好的預後!

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對腫瘤最終兵器!癌症療法新選擇,基改溶瘤病毒為何備受期待?
PanSci_96
・2023/09/04 ・5575字 ・閱讀時間約 11 分鐘

我們先前詳細介紹過用細菌以毒攻毒對付癌細胞的新進展,另一種我們也很熟悉但是避之惟恐不及的微生物,現在居然也華麗轉身,成了抗癌新利器,那就是——病毒。

科學家已經製造出基因改造病毒,注射到癌症患者體內,讓病毒感染癌細胞,把惡性腫瘤像一坨冰淇淋般溶化。這些超微型對癌必殺兵器是怎麼打造出來的呢?而且這樣做,就像開大門放一群餓狼進來咬老虎,難道不會害死正常細胞嗎?

能殺死癌細胞的病毒是什麼?請叫我「溶瘤病毒」!

很多病毒能感染人體,造成各種不舒服和損害,舉個例子,疱疹病毒讓人長出一片又熱又痛的水泡,腺病毒害人發燒、眼睛佈滿血絲或腹瀉。更具體地說,病毒有鑽進活細胞的特殊能力,接著搶走細胞裡面製造各種生物分子的生產線,用來組裝和複製它自己,最後一窩蜂的病毒再一起打破或鑽出細胞,繼續向四面八方擄掠燒殺。經歷過 covid-19,大家應該都很清楚了。 

從另一個角度看,病毒就像是一群強行入侵人體的超微型機器人,準確鎖定攻擊目標,把細胞的物資掠奪個精光,臨走前還從內部爆破活細胞,手段可說相當的惡劣。

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然而病毒這種高效率的惡劣,就如同其他危險且糟糕的事物一樣,吸引了科學家的好奇心,激發了他們的創意,有科學家就問啦:那有沒有辦法挑選出病毒煉成新藥,去爆破癌細胞呢?打一針兇惡的病毒去獵殺狡詐的癌細胞,使腫瘤崩潰溶解,以毒攻毒,豈不是一等巧招。

而且,溶瘤病毒可以引發後續一連串針對癌細胞的免疫反應,繼續擴大戰果。也因為病毒會激發免疫反應,所以溶瘤病毒也歸類為癌症免疫治療的一種。

我們在之前介紹免疫新藥的影片,有說明過癌細胞躲過免疫系統偵查的三大詭異功夫,這邊超快速回顧一下:第一招是癌細胞把身上的識別分子減少,使自己隱形;第二招是癌細胞戴上面具假裝成好細胞,矇騙過關;第三招是強行踩下免疫細胞的剎車板,中斷免疫攻擊。

癌細胞有躲過免疫系統偵查的三大詭異功夫。圖/PanSci YouTube

溶瘤病毒的根本原理,是只要癌細胞的細胞膜表面存在著病毒的受體,病毒就能強行突破防禦、攻進細胞,無視癌細胞的第一和第二招。這就好像癌細胞耍大刀耍得虎虎生風,病毒根本不管這些,直接先給它一槍就對了。

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2015 年,美國食品及藥物管理局(FDA)核准一款治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒上市,使用的素材是第一型單純疱疹病毒(HSV-1),被視為是這個領域的里程碑。這種病毒其實我們很熟悉,它就是唇疱疹的病原體,感染後容易在嘴唇、鼻子、下巴這一帶長出一片水泡或潰瘍。

T-VEC 也是目前唯一一款世界多國普遍核可使用的溶瘤病毒。其他像是中國 2005 年核准治療鼻咽癌的 H101,或是日本 2021 年核准治療腦部惡性腫瘤的 Delytact,取得的都只有本國或少數幾個國家的許可證。

T-VEC 是目前唯一一款世界多國普遍核可使用的溶瘤病毒。圖/PanSci YouTube

病毒連續技,打得癌細胞難以招架

病毒為什麼能溶解摧毀腫瘤?大致來說,溶瘤病毒能以三連發的連續技來攻擊癌細胞。

第一擊,經過基因改造的病毒先感染癌細胞,侵入細胞內,開始繁殖,然後破壞癌細胞。這些病毒先經過人工移除掉一些致病基因,降低危險性,同時放入能增加治療效果的基因,例如常用的一種基因是顆粒單核球群落刺激生長因子,簡稱 GM-CSF,這種因子能活化和吸引更多免疫細胞來圍攻癌細胞,這個功效就和病毒的第二擊有關係。

第二擊,癌細胞死掉後散落出大量抗原和分子訊號,會吸引免疫系統的注意,將樹突細胞、T 細胞等多種免疫細胞從身體各處召喚過來。還有,病毒一進到人體,很短時間內樹突細胞就會辨識出病毒,接著釋放第一型干擾素。第一型干擾素是一種能刺激免疫系統的細胞激素,經過一連串下游反應,可以直接造成腫瘤損傷。同時,第一型干擾素也會促使 T 細胞聚集到腫瘤所在地,一起圍剿癌細胞。

接著是第三擊,病毒殺掉癌細胞以後也有機會連帶引發遠端效應(abscopal effect)。什麼是遠端效應呢?破掉的癌細胞散出抗原,身體借由這些抗原當作教材,培育出一群擁有辨識癌細胞能力的免疫細胞。這些免疫細胞順著血液循環,跑到遠方沒有感染病毒的腫瘤位置,把這些癌細胞一併消滅掉,這就叫做遠端效應,可說是「犯我免疫者,雖遠必誅」。

看到這裡,你應該會好奇,病毒會感染癌細胞,難道健康細胞就不會一同遭殃嗎?這就要回到剛剛提到的干擾素下游反應。正常情況下,第一型干擾素能啟動人體細胞內建的清除入侵病毒的機制,但是大多數癌細胞的干擾素反應路徑有缺陷,換句話說,同樣都會被病毒感染,健康細胞有能力排除掉病毒,癌細胞卻沒辦法,到最後矜不住,傷重斃命。這種效應是溶瘤病毒能瓦解腫瘤,同時減少傷害患者身體的重要關鍵。

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干擾素下游反應是溶瘤病毒能瓦解腫瘤,同時減少傷害患者身體的重要關鍵。圖/PanSci YouTube

但是,可不是每種病毒經過基因改造以後,都能像魔法少女般華麗變身。天底下病毒那麼多,怎麼樣才能找到合適的病毒來改造成抗癌的超微型機器人呢?

哪些「人選之毒」能變身對癌細胞特攻兵器?

病毒萬萬種,要從裡面挑到合適的素材,簡直像大海撈針。不過,以目前的醫療技術,還是有一些路徑可循。

一般來說,基因體比較大的病毒相對於基因體小的病毒,有更大的空間能加入其他基因來修飾病毒,因此在製造過程上,大病毒比小病毒容易操作。

除此之外,DNA 病毒比較容易透過重組 DNA 的分子工程技術來改造,例如治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒就是 DNA 病毒,改造 RNA 病毒所需的技術相對比較困難。

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不過臨床上的真實需求比技術層面的考量複雜得多,像是基因體較大的病毒雖然容易操作,但是病毒的體積也大,很難通過血腦障壁。血腦障壁是一層包圍在腦部外面的緊密組織,就好像城牆一樣,是身體對腦的保護措施,只有小尺寸的物質才能通過牆上的孔隙。

大病毒過不去,小病毒卻有機會藉由一些特殊的生化機制潛入,因此想要治療腦部惡性腫瘤,或是其他血液或淋巴系統擴散到腦內落地生根的癌細胞,選擇小病毒就比較有利。

另一個臨床上的考量是,DNA 病毒雖然技術門檻相對低,但因為天然環境裡很多種 DNA 病毒容易感染人類,許多人的血液裡已經存在抗體,病毒注射進患者體內後很快被抗體中和,還來不及抵達腫瘤就沒力了。

在這種情況下,通常會考慮不把病毒輸注進靜脈血管,而是直接注射到病灶位置,避免病毒在血液循環過程中被清除。或者是,不使用 DNA 病毒,改用更容易在體內自行複製的 RNA 病毒,而且一般來說,人體帶著有效的 RNA 病毒抗體的機率比較低,就有機會減少這一類問題。

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還有最關鍵的一點,就是癌細胞表面一定要有病毒的受體,病毒才能鑽進癌細胞,否則就算病毒的殺傷力再厲害,也無用武之地,所以癌細胞的種類和性質會直接決定能選擇哪些病毒來製成藥物。

最後還有一些實務上的環節要克服,像是製作、儲存、搬運到醫院和注射的過程中,病毒必須能保持穩定,不因為熱、光線、酸鹼度等因素而分解。這難度可不低啊。

這樣一關一關篩選下來,目前只有少數的病毒能滿足這些需求。根據 2023 年 1 月《Nature Reviews Clinical Oncology》和 4 月《Nature》旗下子刊《訊息傳遞與標靶治療》的回顧性文章,現在用來開發溶瘤療法的病毒有疱疹病毒、腺病毒、麻疹病毒、克沙奇病毒和水疱性口炎病毒等等。

現在用來開發溶瘤療法的病毒中,疱疹病毒和腺病毒是 DNA 病毒,麻疹、克沙奇和水疱性口炎病毒是 RNA 病毒。圖/PanSci YouTube

溶瘤病毒還要突破哪些關卡?

溶瘤病毒雖然吸引全球許多的關注,一批批科學家和企業投入大筆時間金錢往這個方向衝刺,不過,擋在前面等待突破的難關一點也不比其他癌症新療法少。

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一個很骨感的現實是,雖然溶瘤病毒已經發展超過 20 年,截至 2023 年 6 月為止,各國核准的溶瘤病毒只有四款而已,可見得把病毒煉成抗癌藥這條路並不好走。

截至 2023 年 6 月,各國核准的溶瘤病毒只有四款而已。圖/PanSci YouTube

大致來說,溶瘤病毒療法需要通過三關的考驗。第一個關卡是腫瘤異質性。腫瘤來自身體細胞突變誕生的壞細胞,腫瘤在長大過程中,內部各處的細胞也會繼續發生突變和複製,因此會演變成一顆腫瘤是由一小群一小群帶有不同基因突變的癌細胞聚集起來的情況,這種現象叫做異質性。

打一針病毒瓦解了一部分腫瘤,但其他帶有不同突變的癌細胞因此訓練出抗藥性,下一針再打同樣的病毒可能效果就變差了,這是臨床治療的一個難題。

可能的解套辦法之一,是注射了幾次病毒以後,換成其他病毒,就好比替換抗生素使感染身體的細菌來不及適應,因而遭到殲滅。

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第二個關卡是腫瘤微環境,腫瘤內部這個狹窄空間是一個大魔境,免疫細胞攻進來以後,面對的是一個會壓抑免疫活性的嚴苛環境。打個比方,就像是特種部隊好不容易攻進恐怖分子大本營,結果發現房間裡布滿催眠瓦斯和詭雷。病毒雖然能滲透進腫瘤內部進行破壞,但是接到消息趕來增援的免疫細胞很快變得疲軟無力,因此能獲得的戰果就少了。

結合不同免疫療法,多拳出擊!

現在科學家認為,結合溶瘤病毒和免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor),是一種有希望的做法。我們先前詳細介紹過免疫檢查點抑制劑,這一群新藥能活化免疫系統,用病毒先打頭陣,摧毀一部分癌細胞,吸引免疫細胞參戰,接著藥物強化免疫細胞戰力,好像補師給戰士上 BUFF,一擁而上擊垮癌細胞。有興趣可以點這支影片來看。

像是 2023 年 5 月,一款使用腺病毒搭配免疫檢查點抑制劑 Pembrolizumab 的新療法,用來治療腦部膠質母細胞瘤,初步臨床試驗結果刊登在《Nature Medicine》,成功延長部分患者的存活時間。

另一方面,先前在 2022 年 8 月《Cancer Cell》的一項研究也顯示,溶瘤病毒加上 CAR-T 或 TCR-T 這類免疫 T 細胞療法,有機會產生加乘效果,甚至可能突破以往 CAR-T 只用於治療血液和淋巴癌症的侷限,讓 CAR-T 也能破壞實體腫瘤。

還沒大顯身手就衰弱了?溶瘤病毒護送計劃!

第三個關卡是病毒在長途行軍到病灶的過程中減弱。這是什麼意思呢?前面有說到,如果在注射前,患者血液裡已經有自然環境中同類病毒誘發產生的抗體,病毒部隊在還沒趕到目的地之前就潰敗了。再加上血管和器官的內皮細胞會擋住病毒,還有體內的其他多種免疫反應也會快速清除病毒,因此遞送病毒的效率低落,是現階段溶瘤療法的一個關鍵瓶頸。

雖然可以嘗試把病毒直接打進腫瘤病灶,但是如果腫瘤長在內臟,會需要特別的注射技術。要是患者已經到了晚期,癌細胞轉移到遠處器官,就還是必須把病毒輸注到靜脈血管,讓血液循環把病毒送到全身。

或是假如腫瘤分布在腦室、肋膜腔、膀胱或脊髓腔等腔室,也可以用特殊技術注射進這些位置。尤其是針對腦部惡性腫瘤和腦轉移的癌細胞,因為大多數病毒通不過血腦障壁,經常需要採用這種方式。

不過這些方法還是相對屬於高侵入性,對病人傷害可能比較大,因此科學家研發了另一種聰明的方法,那就是用活細胞當做載體,等於讓病毒搭便車兼提供一層保護殼,運送病毒抵達腫瘤。

2021 年《Molecular Therapy Oncolytics》的一項動物研究使用自然殺手細胞(natural killer cell)來搭載病毒,自然殺手細胞是免疫系統的一員,可以繞過身體的阻擋機制,好像一架漆著友軍識別標誌的運輸機穿過我方領土,把空降部隊載到敵人陣地上方。同年 12 月底《Pharmaceutics》一篇回顧報告列出研發中的載體細胞,還包括了 T 細胞、巨噬細胞和樹突細胞等。

整體看來,溶瘤病毒正方興未艾,讓人類又多了一種剋制癌細胞的手段,不過擋在前面的困難也不少,確切會在何時變成一種真正普及的療法還很難說,但可能就在接下來幾年。也想問問你,如果用病毒煉成的神奇藥水、藥丸或針劑真的上市了,你會怎麼做呢?

  1.  什麼也不做,因為相信自己肯定用不著。
  2.  聯絡一下保險公司,看有沒有給付。
  3.  這都不重要,重要的是泛科學到底是不是保護傘公司的行銷部門。

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PanSci_96
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