有一種累，叫做越睡越累～「心臟衰竭」患者該如何睡得安穩？

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

• 作者／照護線上編輯部
• 本文轉載自 Care Online 照護線上《心房顫動常無感，易中風！微創胸腔鏡左心耳關閉術降低中風風險，心臟外科醫師圖文解析》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
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「那是一個 70 歲的男性患者，罹患慢性肺病，且被診斷出二尖瓣逆流與心房顫動，需要手術治療，但是患者、家屬都擔心開胸手術傷口過大，而猶豫不決。」林口長庚醫院心臟血管外科主任陳紹緯教授表示，「經過詳細討論後，患者決定接受不停跳二尖瓣人工鍵索植入術及微創胸腔鏡左心耳關閉術來治療。微創胸腔鏡左心耳關閉術是透過 3 個小傷口，在胸腔鏡的輔助下，從左心耳外安裝左心耳夾。除了解決二尖瓣逆流的問題，一併處理了左心耳來降低未來中風風險，術後患者順利恢復，目前狀況穩定，在門診持續追蹤。」

心房顫動（Atrial fibrillation）是臨床上最常見的心律不整，陳紹緯教授說，正常狀況下，心房與心室會依序規則收縮，推動血液循環。當心房顫動發作時，心房的肌肉會像顫抖一般紊亂抽動，無法有效收縮，而讓心房失去功能。

心房顫動可能導致心悸、胸悶、頭暈、無力、呼吸急促等，也可能沒有明顯症狀。最麻煩的是，心房顫動會導致多種嚴重併發症。

長期處於心房顫動將導致心臟衰竭，若不治療心房顫動，患者因為心臟因素死亡的機會是一般人的 2 倍。陳紹緯教授指出，滯留在心房內的血液可能會漸漸形成血塊，若血塊剝落，隨著血液流出心臟，便可能造成血管阻塞，而導致腦中風、腸中風、腎臟中風、肢體中風等狀況，危及性命。若不治療心房顫動，患者中風的機會約是一般人的 5 倍。

左心耳關閉術幫助降低中風風險

心房顫動的治療包括矯正心律、預防中風。陳紹緯教授說，矯正心律方面可以嘗試口服藥物或使用電燒手術，降低心房顫動發作的機會。預防中風方面可以服用抗凝血劑，以及接受左心耳關閉術（Left atrial appendage closure）。

研究發現，心房顫動所產生的血塊約有九成是源自於左心耳。左心耳是心臟發育的遺跡，其內壁凹凸不平，容易形成血栓。利用手術關閉左心耳，有助於降低中風風險。陳紹緯教授說，如果是中風危險較高的心房顫動患者（CHA2DS2-VASc ≥ 2 分）、服用抗凝血劑還是反覆中風的患者、不適合長期使用抗凝血劑的患者，可以考慮接受左心耳關閉術。

目前有兩種方式能夠關閉左心耳，一種是利用心導管，從血管內進行左心耳封堵手術；一種是經由外科手術，利用左心耳夾從外面夾住左心耳。

左心耳封堵手術一般是從鼠蹊部的股靜脈穿刺，在 X 光輔助下將導管延伸到右心房，然後進行心房間隔穿刺術進入左心房，確定位置後將可擴張的封堵器放入左心耳。陳紹緯醫師說，術後要密切觀察是否出現相關併發症，例如心包膜積液、假性動脈瘤、裝置栓塞、動靜脈廔管、心臟破裂、中風等，後續也要追蹤封堵器的密合狀況。由於左心耳的解剖構造不規則，部分患者可能不適合接受左心耳封堵手術，術前必須經過仔細評估。

左心耳閉合手術是由外科醫師執行，從左心耳外面進行左心耳關閉。傳統手術是將左心耳剪掉，然後把開口縫起來。陳紹緯醫師說，但是因為左心耳非常脆弱，縫完之後容易出血，利用傳統手縫方式會增加手術中心臟停止時間。目前可使用左心耳閉合器，夾住後便能有效關閉左心耳，幫助縮短手術時間，並減少出血的機會，而在歐美先進國家，一般都是使用左心耳夾進行左心耳關閉術，使手術更快速且有效。

陳紹緯醫師說，如果心房顫動患者計畫接受心臟手術，目前的治療指引建議在術中一併關閉左心耳，根據大型臨床試驗結果，可避免血液滯留形成血栓，並有效降低未來腦中風之風險。

微創胸腔鏡左心耳夾閉合術 STEP BY STEP

過去左心耳夾已被證實能夠顯著降低中風的風險，現在也可以利用胸腔鏡進行微創左心耳關閉術。

「一般會經由 3 個小傷口進入胸腔，在胸腔鏡的輔助下，利用特殊器械安裝左心耳夾。」陳紹緯醫師解釋，「微創胸腔鏡左心耳關閉術不需開胸、不需讓心臟停止跳動，便可以有效的關閉左心耳。」

相較於開胸手術，微創胸腔鏡左心耳關閉術的傷口較小、手術時間較短、術後疼痛較少、恢復期較短。此外在心臟不停跳下，可藉由超音波的導引下確認左心耳完全被關閉及降低手術併發症。陳紹緯醫師說，對心房顫動患者而言，微創胸腔鏡左心耳關閉術將是一項幫助降低中風風險的利器。

貼心小提醒

心房顫動是常見的心律不整，也是造成中風的主要原因之一，可能導致失能、死亡。陳紹緯醫師提醒，心房顫動的發生率會隨著年紀而越來越高，大家要提高警覺，即使沒有症狀，也必須積極接受治療。

心房顫動所產生的血塊約有九成是源自於左心耳，如果是中風危險較高的心房顫動患者（CHA2DS2-VASc ≥ 2 分）、服用抗凝血劑還是反覆中風的患者、不適合長期使用抗凝血劑的患者，可以考慮接受微創胸腔鏡左心耳關閉術，幫助降低中風風險！

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• 本文轉載自 Care Online 照護線上《二尖瓣逆流把握治療黃金時機，避免中風、心臟衰竭，微創與超微創二尖瓣修補手術解析，心臟外科醫師圖文懶人包》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
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「那是一位 60 多歲的男性患者，因為心臟衰竭的症狀惡化而住院。」林口長庚醫院心臟血管外科主任陳紹緯教授指出，「患者有下肢水腫、呼吸急促、心律不整等症狀。若是躺下來就會喘不過氣，所以只能坐著睡覺。」

檢查發現患者心臟的二尖瓣腱索斷裂，造成嚴重二尖瓣逆流。陳紹緯教授說，經過討論後，患者決定接受超微二尖瓣人工鍵索植入術。

超微二尖瓣人工鍵索植入術不需鋸開胸骨，不需讓心臟停止跳動，不需使用體外循環機。整個手術時間約 2 小時，過程中失血量少，沒有輸血。陳紹緯教授說，術後在手術室內便順利移除呼吸內管，待麻醉恢復後就轉入普通病房。二尖瓣逆流的狀況大幅改善，症狀明顯緩解，患者也順利出院。

我們的心臟具有 4 個瓣膜，瓣膜的功能與閘門類似，能幫助血液朝著相同的方向流動。陳紹緯教授說，二尖瓣位於左心房與左心室間，假使二尖瓣無法在心室收縮時完全閉合，血液會從左心室流入左心房，稱為二尖瓣逆流（mitral valve regurgitation）。

二尖瓣逆流初期沒有明顯症狀，隨著心臟功能漸漸惡化，患者會出現頭暈、心悸、呼吸急促、下肢水腫、運動耐受力下降等心臟衰竭的症狀。陳紹緯醫師指出，患者躺平時很容易喘，必需墊高身體，甚至坐著睡覺。二尖瓣逆流可能導致心房顫動，使得心跳很快、不規則，而且會增加中風的危險。

陳紹緯醫師強調，「二尖瓣逆流患者要把握治療時機，只要確認重度二尖瓣逆流就是最佳治療時機！」

二尖瓣逆流可分成「原發型」與「續發型」。陳紹緯醫師解釋，「原發型」指的是瓣膜的結構損壞、包括瓣膜葉片組織太多造成脫垂，或用於懸吊瓣膜葉片的腱索太長或斷裂，瓣膜鈣化或感染，使二尖瓣無法完全閉合；「續發型」是因為心臟變大，即使二尖瓣本身結構正常，也無法完全閉合。

二尖瓣修補手術解析

原發型二尖瓣逆流的治療，一般是建議用手術修補瓣膜或置換人工瓣膜。陳紹緯醫師說，續發型二尖瓣逆流的治療，建議先採用藥物治療，或是經導管瓣膜夾合術優先，最後才是傳統外科手術。

在有經驗的醫療團隊治療下，大部分原發型二尖瓣逆流患者的瓣膜可以修補，一般建議接受瓣膜修補手術，盡量保留患者的二尖瓣膜，進行生理性結構重建。陳紹緯醫師說，研究顯示二尖瓣修補手術的成功率高，經驗豐富的心臟外科手術團隊可以達到 9 成以上的成功率。因為使用患者自己的瓣膜，耐用性較佳，長期存活率較高。

「原發性二尖瓣逆流，建議優先使用手術治療，才可以治本。」陳紹緯醫師說，「除非是高風險患者，否則原發性二尖瓣逆流不建議經導管二尖瓣夾合術。」

只要確認是重度原發型二尖瓣逆流，就要盡快接受手術治療。陳紹緯醫師說，即使患者還沒有出現症狀，或是症狀輕微，都要把握治療時機。及早接受手術治療，有助保存心臟功能，達到長期存活。

二尖瓣修補手術是相當成熟的術式，除了採用標準開胸手術外，也可以使用微創、或超微創的方式進行。陳紹緯醫師說，標準開胸手術適合進行複雜性修補，或同時進行冠狀動脈繞道手術、處理其他瓣膜。

微創二尖瓣修補手術可採用內視鏡手術或達文西機械手臂。陳紹緯醫師說，達文西機械手臂具有放大的 3D 立體視野，能夠呈現精細的影像。多軸活動的機器手臂相當靈活，能在狹小的空間中進行二尖瓣修補手術。由於傷口較小，能夠降低術後疼痛，縮短恢復期。然而並非全部病人的病況都適合手術前醫師詳細的評估非常重要。

超微創二尖瓣修補手術能夠治療二尖瓣腱索斷裂造成的二尖瓣逆流。陳紹緯醫師說，超微創二尖瓣修補手術是從左側乳頭下方第五肋間或第六肋間進入，傷口約 5 公分，然後在心臟跳動的狀態下，從心尖穿刺進入左心室及左心房。

藉由 3D 重組超音波影像的導引，可定位出二尖瓣逆流的位置。心臟外科醫師會從心尖放入人工腱索植入器，夾住二尖瓣並植入 3 至 4 條人工腱索。

最後在高解析心臟超音波的協助下，調整人工腱索的長度並固定，完成生理性修補。陳紹緯醫師說，相較於傳統開胸手術，超微創二尖瓣修補手術不須鋸開胸骨、不用讓心臟停止跳動、不使用人工心肺機、不用打開心臟。因為術中失血量較少、術後疼痛較少，患者恢復會比較快。然而要特別注意的是，並非全部病人的二尖瓣病灶位置都適合使用此新技術，此外晚期心臟衰竭，心臟擴大嚴重的病人也並不適合，手術前醫師詳細的評估非常重要。

貼心小提醒

無論是微創或超微創二尖瓣修補手術，都需要經過完整的術前評估。陳紹緯醫師說，原發型二尖瓣逆流患者要把握治療黃金時機，在心臟功能受損前，盡快接受手術治療。請與醫師詳細討論，選擇合適的治療計畫！

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