1990 年,融合蛋白 CD4 免疫黏附素(CD4 immunoadhesin)誕生。這項設計,是為了對付令人類聞風喪膽的 HIV 病毒。
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我們知道 T 細胞是人體中一種非常重要的白血球。在這些 T 細胞中,大約有六到七成表面帶有一個叫做「CD4」的輔助受體。CD4 會和另一個受體 TCR 一起合作,幫助 T 細胞辨識其他細胞表面的抗原片段,等於是 T 細胞用來辨認壞人的「探測器」。表面擁有 CD4 受體的淋巴球,就稱為 CD4 淋巴球。
麻煩的來了。 HIV 病毒反將一軍,竟然把 T 細胞的 CD4 探測器,當成了自己辨識獵物的「標記」。沒錯,對 HIV 病毒來說,免疫細胞就是它的獵物。HIV 的表面有一種叫做 gp120 的蛋白,會主動去抓住 T 細胞上的 CD4 受體。
而另一端的 Fc 區域則有兩個重要作用:一是延長融合蛋白在體內的存活時間;二是理論上能掛上「這裡有敵人!」的標籤,這種機制稱為抗體依賴性細胞毒殺(ADCC)或免疫吞噬作用(ADCP)。當免疫細胞的 Fc 受體與 Fc 區域結合,就能促使免疫細胞清除被黏住的病毒顆粒。
不過,這裡有個關鍵細節。
在實際設計中,CD4免疫黏附素的 Fc 片段通常會關閉「吸引免疫細胞」的這個技能。原因是:HIV 專門攻擊的就是免疫細胞本身,許多病毒甚至已經藏在 CD4 細胞裡。若 Fc 區域過於活躍,反而可能引發強烈的發炎反應,甚至讓免疫系統錯把帶有病毒碎片的健康細胞也一併攻擊,這樣副作用太大。因此,CD4 免疫黏附素的 Fc 區域會加入特定突變,讓它只保留延長藥物壽命的功能,而不會與淋巴球的 Fc 受體結合,以避免誘發免疫反應。
從 DNA 藍圖到生物積木:融合蛋白的設計巧思
融合蛋白雖然潛力強大,但要製造出來可一點都不簡單。它並不是用膠水把兩段蛋白質黏在一起就好。「融合」這件事,得從最根本的設計圖,也就是 DNA 序列就開始規劃。
我們體內的大部分蛋白質,都是細胞照著 DNA 上的指令一步步合成的。所以,如果科學家想把蛋白 A 和蛋白 B 接在一起,就得先把這兩段基因找出來,然後再「拼」成一段新的 DNA。
當老鼠當鬼時,Reinhold 會把老鼠放進盒子後蓋起來,接著跑去躲起來,再利用遙控器將蓋子打開。經過訓練後,老鼠開始知道蓋子打開是代表可以去尋找 Reinhold 的信號,當老鼠找到她之後便會收到獎勵。
老鼠當鬼尋找 Reinhold,找到後獲得獎勵
換 Reinhold 當鬼時,她會打開盒子並蹲在旁邊,等待老鼠跳出盒子並躲到藏匿處,老鼠被找到後一樣會獲得獎勵。和一般動物訓練不一樣的是,實驗中用搔癢和撫摸作為獎勵而非給予食物。
經過兩周的訓練,六隻老鼠中共有五隻學會玩捉迷藏,不會在遊戲途中混淆或變更角色。
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為了瞭解老鼠在玩捉迷藏的狀態,他們在老鼠的腦中植入了可攜帶的裝置,在主導記憶學習的前額葉皮質區域,紀錄了 180 個神經元的電子訊號。當 Reinhold 關起盒蓋,提示老鼠誰要當鬼時,有大約三分之一的細胞開始產生訊號。Brecht 表示這些現象代表這些區域可能對於學習規則相當敏感。
不只會玩,老鼠還會為了娛樂而玩
除了對遊戲的基本認知的,實驗中有幾隻老鼠甚至表現出意料外的能力,當 Reinhold 搜尋房間時,老鼠會偷偷移動到它已經看過的地點,彷彿它們推測這些地方不會再次被搜尋。另外在躲藏時,老鼠也更喜歡躲在不透明的盒子中並且保持安靜,好讓自己較不容易被發現。Brecht 認為這些行為都顯示老鼠有能力從其他生物的角度去思考,表示老鼠比想像中來得聰明。
比起食物,老鼠會更傾向於救助同伴。圖/SATO, N. ET AL., ANIMAL COGNITION (2015)
參考資料
Reinhold, A. S., Sanguinetti-Scheck, J. I., Hartmann, K., & Brecht, M. (2019). Behavioral and neural correlates of hide-and-seek in rats. Science, 365(6458), 1180-1183.
Ishiyama, S., & Brecht, M. (2016). Neural correlates of ticklishness in the rat somatosensory cortex. Science, 354(6313), 757-760.
Sato, N., Tan, L., Tate, K., & Okada, M. (2015). Rats demonstrate helping behavior toward a soaked conspecific. Animal cognition, 18(5), 1039-1047.