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免疫療法:讓癌症治療不再傷敵一千自損八百

Jaffer Yang
・2019/11/04 ・3737字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 613 ・十年級

簡單理解什麼是癌症免疫療法

2018 年的諾貝爾生理醫學獎,讓屬於腫瘤免疫學 (immuno-Oncology, IO) 領域的「癌症免疫療法」成了眾所矚目的議題。

獲獎的詹姆斯.艾利森 (James Allison) 博士和本庶佑 (Tasuku Honjo) 博士,他們所研究的是一種可用來治療癌症的藥物,稱為「免疫檢查點抑制劑 (immune checkpoint inhibitor)」。

癌症的治療是近幾年醫學研究的一大重點,究竟什麼是「癌症免疫療法」?什麼又是「免疫檢查點抑制劑」?這樣的方法又有什麼特別,讓其被視為癌症治療近幾年的一大突破呢?

癌症免疫療法其實是一個統稱,從廣義層面來看,只要藥物作用位置不是針對癌細胞本身,而是通過「強化人體免疫系統去擊殺癌細胞」來達到治療效果,都可算是癌症免疫療法。

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如下圖所示,免疫檢查點抑制劑就屬於癌症免疫療法的其中一種,其他還包括 2018 年台灣剛開放的細胞治療,還有骨髓移植(如治療白血病)、癌症疫苗、或是單株抗體藥物(如 anti-CD20) 等。由於近幾年免疫檢查點抑制劑在癌症治療上有了重大突破,也使得一談到癌症免疫療法,往往常是意指免疫檢查點抑制劑。

廣義上的癌症免疫療法。 作者製圖

免疫檢查點抑制劑如何治療癌症?

免疫檢查點抑制劑的治療原理是基於「免疫監測 (immunosurveillance) 」這項假說,意思是指人體免疫系統能夠利用像是警察巡邏的機制,來辨識並消滅腫瘤細胞;但是腫瘤細胞也會透過一種稱為「免疫編輯 (immunoediting) 」的策略,來躲避免疫系統的攻擊。

延伸閱讀:如果想要更詳細了解免疫監測假說,可參考「腫瘤微環境不只是你追我跑」。本文這裡簡單帶過,讓我們把重心放在治療原理。

腫瘤細胞這個體內罪犯,為了不想輕易被當警察的免疫系統抓到,發展出了一種躲避策略,就像是罪犯在身上帶著很多張良民證或好人卡,在警察路邊臨檢時以之輕易地瞞混過關。

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轉換為科學術語來說,腫瘤細胞上會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,就能通過免疫 T 細胞的檢查哨,腫瘤細胞表現的這些分子也等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號。

腫瘤細胞像是體內罪犯,在身上帶著很多張良民證或好人卡,在警察路邊臨檢時能輕易地瞞混過關。圖/geralt@Pixabay

而此一免疫系統控制的樞紐機制就被稱為「免疫檢查點」。已知有相當多種分子類型都有這樣的功能,其中一類也成功作為治療標的,分別是表現在腫瘤細胞的「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,以及相對應在免疫細胞上的「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」。

PD-L1 與 PD-1 之間,我們也可以想像成是門禁卡與讀卡機的關係,腫瘤細胞若是刷卡沒過關就會啟動警衛免疫系統。因此,醫學上開發出阻斷 PD-L1 或是 PD-1 的抑制劑,就能讓免疫系統活化,進而達到消滅腫瘤的效果。

免疫檢查點抑制劑的特色與優點

過去的 19 世紀癌症治療僅關注於腫瘤細胞本身,並發展出如化學藥物的毒殺性治療方法。然而化療的副作用極大,令人聞之色變,就像是先傷己後傷敵的武功七傷拳,往往是傷了癌症一千,卻自損八百。

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因為化療的專一性不高,後續又發展出標靶藥物,能夠專一的作用在腫瘤細胞,可惜的是標靶治療只能一定程度延長患者的生命,視癌症種類經過一段時間很容易出現抗藥性。

直到 20 世紀癌症免疫療法出現,將焦點轉移到人體最強的防禦武器「免疫系統」,這也帶來治癒癌症與長期存活的希望。縱觀癌症治療的發展史,就如同把武功從自傷傷敵的七傷拳,轉換成能克敵弱點的一陽指。

目前免疫療法已成為很多晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是晚期患者的體能可能無法負荷化療帶來之副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而免疫檢查點抑制劑卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

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以致死率極高的晚期惡性黑色素瘤為例,在免疫檢查點抑制劑治療後,患者的 2 年整體存活率 (overall survival rate) 還可高達 45~60% 7,存活曲線如下圖所示,患者更能獲得長期存活的機會(綠線),假如合併其他化療或標靶藥物則預估療效能再有所提升(紅線)。

免疫檢查點抑制劑有機㑹能提升患者的存活率及獲得長期控制。(修改自參考資料7)

根據一篇分析 19 項第三期臨床試驗(共 11,640 名患者)的研究8,存活時間超過存活期中位數 (median overall survival) 2 倍的患者比率是免疫檢查點抑制劑高於化療 (30% vs 23%),而能達到持續有效 (durable response) 的比率更高出了 2.3 倍 (25% vs 11%)。由於擁有這些優點,免疫檢查點抑制劑已逐漸讓癌症成為一種可以控制的慢性病。

免疫檢查點抑制劑難道沒有缺點嗎?

第一項缺點就是藥費昂貴,健保署資料顯示每人每年所需費用高達 200~400 萬元,所以如果要自費使用,免不了要確認是否有足以支付療程費用的財源,不過 2019 年 4 月起健保已提供限額、限定資格申請的給付(延伸參考:癌症免疫檢查點抑制劑藥品給付規定)。

新療法必然會面臨藥費昂貴的問題。圖/ by Michal Jarmoluk@Pixabay

除了口袋深度的問題,免疫檢查點抑制劑也並非完全沒有副作用,用藥後可能會使得免疫系統過度活化而誘發「自體免疫疾病」,從輕微到嚴重的副作用都有可能出現,較為常見症狀包括疲倦、搔癢症、皮疹、噁心、腹瀉及食慾下降。

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此外,單獨使用免疫檢查點抑制劑的治療反應率僅在某些特定的癌別較高,而某些情況如跨癌別的情況下大約只有偏低的 20~30%反應率。換句話說,在這種情況下將近有七至八成的機率是沒效的,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出效果。

再加上免疫檢查點抑制劑發展至今的時間還不夠久,對於有效的患者,無法確定何時才是停藥的最佳安全時機,不會因此而復發,患者也不可能持續負擔高昂的醫藥費。

綜合上述的優缺點,將免疫檢查點抑制劑與其他癌症療法的特性比較於下圖(癌症治療十分複雜,此處僅是簡略概觀)。

化學治療、標靶治療、免疫檢查點抑制劑的特性簡略比較。作者製圖

免疫檢查點抑制劑的未來發展

未來除了發展其他免疫治療新靶點,最要緊的為先解決現有痛點,其中最被詬病的就是治療反應率不夠高,所以有不少的臨床研究,開始著手將免疫檢查點抑制劑合併化療或標靶藥物,或是甚至合併兩種不同免疫檢查點抑制劑,現有研究已證實這些聯合療法已經能將原本 20~30% 的反應率,大幅提升至 50~70%,但是相對的副作用也會跟著加乘上去。

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不過,相信隨著世界各地臨床研究的努力,一定能夠針對不同癌症找出最適合的聯合療法,並且達到療效與副作用風險之間的平衡點。

在講求精準醫療的時代,免疫檢查點抑制劑對哪些患者族群最有效?這也是有待決解的重要問題。現階段在臨床上主要已在運用的生物標記(biomarker)是檢測腫瘤上的 PD-L1 表現量,理論上越高的治療反應會越好。

但在實際狀況中,在某些癌別的預測準確度仍不夠好。所以其他相關生物標記也正在開發與追求檢測方法標準化,例如檢測腫瘤突變量,或是檢測免疫調節基因是否有突變等方法。未來應該藉由掌握多種生物標記指標,才能協助醫師更完整地評估免疫檢查點抑制劑的療效。

每種癌症的特性不同,治療方式也不同,現今免疫檢查點抑制劑展現出極佳的治療潛力,但並非適用於每種癌症或每個患者。像是腫瘤很大或症狀危急的患者就不適合等待免疫檢查點抑制劑慢慢發揮效果,須採用可快速控制病情的化療或標靶治療。

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癌症治療仍持續在進展中,現行沒有方法是萬靈丹,面對新出現的免疫檢查點抑制劑治療法,應視為癌症治療的其中一種選項,依循醫生建議的情況使用,而不是唯一的方法。

  1. 全民健康基金會,好健康第 47 期,免疫療法擬納健保關鍵問答了解抗癌新療法
  2. Jaffer Yang,泛科學,「細胞治療」在台正式開放,但你對它又了解了多少?
  3. 楊朝傑,CASE 報科學,腫瘤微環境不只是你追我跑
  4. 李岳倫,泛科學,顛覆癌症治療的革命──免疫治療的前世、今生與未來
  5. Schirrmacher V. Int J Oncol. 2019;54:407-419. From chemotherapy to biological therapy: A review of novel concepts to reduce the side effects of systemic cancer treatment (Review).
  6. Ardolino L, et al. Aust Prescr. 2019;42:62-67. Immune checkpoint inhibitors in malignancy.
  7. Ryu Lab of Hackensack Meridian Health. Kaplan-Meier survival curves of currently available therapies for melanoma.
  8. Pons-Tostivint E, et al. JCO Precision Oncology. Feb 6, 2019. Comparative Analysis of Durable Responses on Immune Checkpoint Inhibitors Versus Other Systemic Therapies: A Pooled Analysis of Phase III Trials.
  9. 衛生福利部中央健康保險署,癌症免疫新藥專區
  10. Schmidt EV. Semin Immunopathol. 2019;41:21-30. Developing combination strategies using PD-1 checkpoint inhibitors to treat cancer.
  11. Havel JJ, et al. Nat Rev Cancer. 2019;19:133-150. The evolving landscape of biomarkers for checkpoint inhibitor immunotherapy.
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Jaffer Yang
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畢業於成大微免所,現職醫學寫作。出於對醫學領域的興趣及工作經驗實務接觸,樂於將自己喜愛的科普知識,以淺白的文字讓更多人了解,曾著有《圖解醫療》一書。

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晚期肝癌新戰法:釔-90 微球體如何精準打擊腫瘤?
careonline_96
・2025/05/02 ・2765字 ・閱讀時間約 5 分鐘

圖 / 照護線上

「那是一位晚期肝癌患者,發現時腫瘤約 10 公分,而且已經侵犯門靜脈。」高雄長庚醫院放射診斷科余俊彥醫師表示,「經過討論後,決定接受釔-90 治療,從肝動脈注入釔-90 微球進行體內放射治療。」

三個月後的電腦斷層影像顯示,腫瘤縮小到約 4 公分,於是接受手術治療。余俊彥醫師說,目前已經過 4 年,患者的狀況穩定,沒有復發的跡象。

肝癌的治療策略有很多種,大致可分成根除性治療與非根除性治療。余俊彥醫師解釋,根除性治療包括手術、射頻燒灼、肝臟移植等,非根除性治療包括肝動脈栓塞術(transcatheter arterial embolization)、免疫治療、標靶治療等。

由於肝癌早期沒有症狀,許多患者在發現時已是晚期,可能無法接受根除性治療,所以會先採用非根除性治療幫助腫瘤降期,如果可以讓腫瘤縮小甚至消失之後再去接受根除性治療,可以達到較好的存活率,腫瘤復發的機率也會比較低。

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我們的肝臟血管分為兩套系統,肝動脈與門靜脈系統。余俊彥醫師說,在正常肝臟組織中,約 70% 的血流來自門靜脈,30% 的血流來自肝動脈;而肝臟惡性腫瘤中,約 99% 的血流來自肝動脈。

肝動脈栓塞術便是利用此特性來治療肝臟惡性腫瘤。余俊彥醫師說,傳統的肝動脈栓塞術是經由肝動脈注射化療藥物,目前可使用釔-90 微球體,精準地將放射治療集中於腫瘤部位,減少對正常肝臟組織的傷害。

晚期肝癌釔-90微球體體內放射治療
圖 / 照護線上

釔-90(Yttrium-90)可釋放β射線,半衰期約 64.1 小時。余俊彥醫師說,由於肝臟惡性腫瘤的血液供應主要來自肝動脈,會吸附大部分釔-90微球體,並緩慢釋放β射線,殺傷腫瘤細胞。β射線的穿透深度平均約 0.25 公分,最大約 1.1 公分,放射能量主要侷限於腫瘤內部,正常肝臟組織受到的輻射劑量相對較少。針對無法手術切除晚期肝癌,可以有效縮小或控制腫瘤。

釔-90 治療通常會從股動脈進行穿刺,在X光的導引下將一條細導管放入肝臟血管內。醫師會先進行血管攝影,確定肝臟血管的位置、腫瘤的位置與大小。余俊彥醫師說,為了確保釔-90 微球體不會流入供應其他器官的血管,所以必須先注入測試用的微球體 Tc-MAA 藥物。

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後續會到核子醫學科做全身性掃描,看看 Tc-MAA 微球體的分布。余俊彥醫師說,確認 TcMAA 微球體主要集中於肝臟腫瘤,才能進行釔-90 治療。大約一週後,會從相同的位置注入釔-90 微球體。

「下圖是一個晚期肝癌患者的血管攝影,肝臟散佈了 15 顆大大小小的腫瘤。」余俊彥醫師說,「經過肝癌團隊討論後,患者接受釔-90 治療。後續追蹤電腦斷層影像,發現肝臟腫瘤都消失了,於是安排肝臟移植。取下來的肝臟交由病理科醫師檢查,確認15顆肝臟腫瘤已全數壞死,達到完全緩解。」

釔-90治療幫助晚期肝癌降旗、改善預後
圖 / 照護線上

目前於高雄長庚醫院接受釔-90 治療的晚期肝癌患者中,26.4% 達到完全緩解,52.8% 達到部分緩解。其中有 56 位患者是做全肝治療,也就是整個肝都是腫瘤的狀況,這些患者的一年存活率是 73%,第二年、第三年存活率也達到六成以上。余俊彥醫師說,這些都較晚期的肝癌患者,最大的腫瘤有 19 公分,能夠達到這樣的結果,是相當優異的成效。

接受釔-90 治療後,多數患者沒有明顯的不舒服。余俊彥醫師說,部分患者可能出現腹痛或發燒,不過大多可透過症狀治療,休息一、兩天後即可改善。

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釔-90 主要釋放 β 射線,組織穿透力僅約 1.1 公分,絕大部分能量都集中於體內腫瘤區域,整體而言相對安全。

接受釔-90治療後的注意事項
圖 / 照護線上

為了避免他人接受到些微遊離輻射,接受釔-90 治療一週內不要搭乘必須與鄰座乘客共坐兩小時以上的交通工具(包括飛機)、一週內不與伴侶共枕、一週內避免與小孩或孕婦親密接觸、一週內每次與他人的近距離接觸不超過半小時,若接觸時間延長,建議與其他人保持兩公尺以上之距離。在接受治療後 24 小時內,少量輻射會殘留在尿液中,病人需坐著上廁所,並記得沖刷馬桶兩次。

肝癌治療持續進步,患者可能需要搭配多種治療方式。肝癌團隊會根據每個患者的病情、肝臟功能、健康狀況,選擇合適的治療組合,幫助達到較佳的預後!

筆記重點整理

  • 由於肝癌早期沒有症狀,許多患者在發現時已是晚期,可能無法接受根除性治療,所以會先採用非根除性治療幫助腫瘤降期,如果可以讓腫瘤縮小甚至消失之後再去接受根除性治療,可以達到較好的存活率,腫瘤復發的機率也會比較低。
  • 在正常肝臟組織中,約 70% 的血流來自門靜脈,30% 的血流來自肝動脈;而肝臟惡性腫瘤中,約 99% 的血流來自肝動脈。傳統的肝動脈栓塞術是經由肝動脈注射化療藥物,目前可使用釔-90 微球體,精準地將放射治療集中於腫瘤部位,減少對正常肝臟組織的傷害。
  • 釔-90(Yttrium-90)可釋放 β 射線,半衰期約 64.1 小時。肝臟腫瘤會吸附大部分釔-90微球體,並緩慢釋放β射線,殺傷腫瘤細胞。β射線的最高穿透深度約僅 1.1 公分,放射能量主要侷限於腫瘤內部,正常肝臟組織受到的輻射劑量相對較少。針對無法手術切除晚期肝癌,可以有效縮小或控制腫瘤。
  • 目前於高雄長庚醫院接受釔-90 治療的晚期肝癌患者中,26.4% 達到完全緩解,52.8% 達到部分緩解。其中有 56 位患者是做全肝治療,也就是整個肝都是腫瘤的狀況,這些患者的一年存活率是 73%,第二年、第三年存活率也達到六成以上。這些都較晚期的肝癌患者,最大的腫瘤有 19 公分,能夠達到這樣的結果,是相當優異的成效。

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乳癌治療不再冗長!新一代標靶療法更省時省力
careonline_96
・2025/04/04 ・2169字 ・閱讀時間約 4 分鐘

圖/照護線上

30 多歲的王小姐因為健檢而確診早期乳癌,後續接受手術治療,根據病理報告的結果,醫師建議術後進行 HER2 雙標靶治療。

「醫師,如果做 HER2 雙標靶治療,是不是每次都需要兩、三個小時呀?」王小姐問,由於平時工作相當忙碌,讓她很擔心後續治療的安排。

「依照妳的狀況,HER2 雙標靶治療能夠降低復發風險。」醫師說,「因傳統 HER2 雙標靶治療是透過靜脈輸注給藥,的確需要比較長的時間;現在已經有皮下注射新劑型,每次只要幾分鐘,可大幅縮短治療時間,方便很多!」

ER2雙標靶治療
圖/照護線上

根據腫瘤基因型態分類,約有 20% 屬於「HER2 陽性乳癌」。HER2 陽性乳癌因惡性度較高,過去被認為是預後較差的亞型,容易復發、轉移,但在 HER2 標靶藥物問世後,治療成效已大幅提升。亞東紀念醫院腫瘤科暨血液科蕭吉晃醫師表示,HER2 的中文全稱是『第二型人類上皮成長因子受體』,若腫瘤出現 HER2 過度表現時,代表癌細胞複製能力強、生長快速,也較容易產生抗藥性。

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針對 HER2 陽性乳癌採用 HER2 標靶藥物對症下藥,已成為乳癌治療的準則。HER2 標靶治療的進展也由一開始的單標靶演進到目前的雙標靶,應用期別也由晚期逐步推進至早期。蕭吉晃醫師指出,在晚期乳癌治療,HER2 雙標靶治療比單標靶更有機會能延長整體存活期,並延緩疾病惡化;於早期乳癌治療,則是針對高風險的病患,在術前就建議採用 HER2 雙標靶治療,以提高治療反應,增加達到病理完全緩解(pCR)的機率,降低復發風險。「HER2 雙標靶治療可說對於早期和晚期的患者都扮演重要角色!」蕭吉晃醫師強調。

ER2雙標靶治療,早期、晚期乳癌都受惠
圖/照護線上

惟傳統 HER2 雙標靶治療採靜脈輸注,給藥時間長。蕭吉晃醫師解釋,為避免輸注或藥物過敏反應,首次給藥輸注時間會拉更長,每個藥物都需要約 90 分鐘,因此,光是雙標靶本身的給藥時間就需要約 3 小時,另外還要加上化療、等待、留院觀察時間等,患者每次治療幾乎都要半天起跳,對患者與家人的生活、工作造成影響。

所幸,目前已發展出 HER2 雙標靶藥物新的皮下注射劑型,治療效果與靜脈注射相當,但可大幅縮短治療時間,大幅提升便利性,節省患者時間。蕭吉晃醫師說,皮下注射劑型不用透過靜脈滴注給藥,每次透過皮下注射緩慢推入藥物即可,將時間所短到首次給藥只要 10 到 15 分鐘,後續隨著注射次數增加,若沒有過敏現象,注射時間更可以縮短至 5 至 8 分鐘!同時採用皮下注射也有機會不用用裝設人工血管,也不需要找血管打針,減少患者的心理壓力與不適。

蕭吉晃醫師進一步說明,皮下注射 HER2 雙標靶治療是經特殊設計的劑型,因此能夠確保藥物的分散和吸收,根據臨床試驗結果顯示,皮下注射 HER2 雙標靶藥物的療效與傳統靜脈注射相當,療效與安全性皆已獲得確認,患者可安心選擇。

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皮下注射ER2雙標靶治療,提升便利性
圖/照護線上

HER2 雙標靶治療筆記重點整理

  • HER2 陽性乳癌惡性度較高,過去被認為是預後較差的亞型,容易復發、轉移,不過在 HER2 標靶藥物問世後,治療成效已大幅提升。
  • HER2 雙標靶治療對於早期和晚期的患者都扮演重要角色:在晚期乳癌治療,HER2 雙標靶治療比單標靶更有機會能延長整體存活期,並延緩疾病惡化;於早期乳癌治療,則是針對高風險的病患,在術前就建議採用 HER2 雙標靶治療,以提高治療反應,增加達到病理完全緩解(pCR)的機率,降低復發風險。
  • 相較傳統 HER2 雙標靶治療採靜脈輸注,患者每次治療需耗費數個小時;新劑型採皮下注射,將每次治療時間縮短到僅 5-8 分鐘,患者有機會於一小內完成治療,大幅提升治療便利性。
  • 採用皮下注射 HER2 雙標靶治療,有機會不用裝設人工血管,也不需要找血管打針,減少患者的心理壓力與不適。
  • 皮下注射 HER2 雙標靶藥物的療效與傳統靜脈注射相當,療效與安全性皆已獲得確認,患者可安心選擇。

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・2019/11/04 ・3737字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 613 ・十年級

簡單理解什麼是癌症免疫療法

2018 年的諾貝爾生理醫學獎,讓屬於腫瘤免疫學 (immuno-Oncology, IO) 領域的「癌症免疫療法」成了眾所矚目的議題。

獲獎的詹姆斯.艾利森 (James Allison) 博士和本庶佑 (Tasuku Honjo) 博士,他們所研究的是一種可用來治療癌症的藥物,稱為「免疫檢查點抑制劑 (immune checkpoint inhibitor)」。

癌症的治療是近幾年醫學研究的一大重點,究竟什麼是「癌症免疫療法」?什麼又是「免疫檢查點抑制劑」?這樣的方法又有什麼特別,讓其被視為癌症治療近幾年的一大突破呢?

癌症免疫療法其實是一個統稱,從廣義層面來看,只要藥物作用位置不是針對癌細胞本身,而是通過「強化人體免疫系統去擊殺癌細胞」來達到治療效果,都可算是癌症免疫療法。

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廣義上的癌症免疫療法。 作者製圖

免疫檢查點抑制劑如何治療癌症?

免疫檢查點抑制劑的治療原理是基於「免疫監測 (immunosurveillance) 」這項假說,意思是指人體免疫系統能夠利用像是警察巡邏的機制,來辨識並消滅腫瘤細胞;但是腫瘤細胞也會透過一種稱為「免疫編輯 (immunoediting) 」的策略,來躲避免疫系統的攻擊。

延伸閱讀:如果想要更詳細了解免疫監測假說,可參考「腫瘤微環境不只是你追我跑」。本文這裡簡單帶過,讓我們把重心放在治療原理。

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轉換為科學術語來說,腫瘤細胞上會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,就能通過免疫 T 細胞的檢查哨,腫瘤細胞表現的這些分子也等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號。

腫瘤細胞像是體內罪犯,在身上帶著很多張良民證或好人卡,在警察路邊臨檢時能輕易地瞞混過關。圖/geralt@Pixabay

而此一免疫系統控制的樞紐機制就被稱為「免疫檢查點」。已知有相當多種分子類型都有這樣的功能,其中一類也成功作為治療標的,分別是表現在腫瘤細胞的「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,以及相對應在免疫細胞上的「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」。

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免疫檢查點抑制劑的特色與優點

過去的 19 世紀癌症治療僅關注於腫瘤細胞本身,並發展出如化學藥物的毒殺性治療方法。然而化療的副作用極大,令人聞之色變,就像是先傷己後傷敵的武功七傷拳,往往是傷了癌症一千,卻自損八百。

因為化療的專一性不高,後續又發展出標靶藥物,能夠專一的作用在腫瘤細胞,可惜的是標靶治療只能一定程度延長患者的生命,視癌症種類經過一段時間很容易出現抗藥性。

直到 20 世紀癌症免疫療法出現,將焦點轉移到人體最強的防禦武器「免疫系統」,這也帶來治癒癌症與長期存活的希望。縱觀癌症治療的發展史,就如同把武功從自傷傷敵的七傷拳,轉換成能克敵弱點的一陽指。

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目前免疫療法已成為很多晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是晚期患者的體能可能無法負荷化療帶來之副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而免疫檢查點抑制劑卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

以致死率極高的晚期惡性黑色素瘤為例,在免疫檢查點抑制劑治療後,患者的 2 年整體存活率 (overall survival rate) 還可高達 45~60% 7,存活曲線如下圖所示,患者更能獲得長期存活的機會(綠線),假如合併其他化療或標靶藥物則預估療效能再有所提升(紅線)。

免疫檢查點抑制劑有機㑹能提升患者的存活率及獲得長期控制。(修改自參考資料7)

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免疫檢查點抑制劑難道沒有缺點嗎?

第一項缺點就是藥費昂貴,健保署資料顯示每人每年所需費用高達 200~400 萬元,所以如果要自費使用,免不了要確認是否有足以支付療程費用的財源,不過 2019 年 4 月起健保已提供限額、限定資格申請的給付(延伸參考:癌症免疫檢查點抑制劑藥品給付規定)。

新療法必然會面臨藥費昂貴的問題。圖/ by Michal Jarmoluk@Pixabay

除了口袋深度的問題,免疫檢查點抑制劑也並非完全沒有副作用,用藥後可能會使得免疫系統過度活化而誘發「自體免疫疾病」,從輕微到嚴重的副作用都有可能出現,較為常見症狀包括疲倦、搔癢症、皮疹、噁心、腹瀉及食慾下降。

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此外,單獨使用免疫檢查點抑制劑的治療反應率僅在某些特定的癌別較高,而某些情況如跨癌別的情況下大約只有偏低的 20~30%反應率。換句話說,在這種情況下將近有七至八成的機率是沒效的,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出效果。

再加上免疫檢查點抑制劑發展至今的時間還不夠久,對於有效的患者,無法確定何時才是停藥的最佳安全時機,不會因此而復發,患者也不可能持續負擔高昂的醫藥費。

綜合上述的優缺點,將免疫檢查點抑制劑與其他癌症療法的特性比較於下圖(癌症治療十分複雜,此處僅是簡略概觀)。

化學治療、標靶治療、免疫檢查點抑制劑的特性簡略比較。作者製圖

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免疫檢查點抑制劑的未來發展

未來除了發展其他免疫治療新靶點,最要緊的為先解決現有痛點,其中最被詬病的就是治療反應率不夠高,所以有不少的臨床研究,開始著手將免疫檢查點抑制劑合併化療或標靶藥物,或是甚至合併兩種不同免疫檢查點抑制劑,現有研究已證實這些聯合療法已經能將原本 20~30% 的反應率,大幅提升至 50~70%,但是相對的副作用也會跟著加乘上去。

不過,相信隨著世界各地臨床研究的努力,一定能夠針對不同癌症找出最適合的聯合療法,並且達到療效與副作用風險之間的平衡點。

在講求精準醫療的時代,免疫檢查點抑制劑對哪些患者族群最有效?這也是有待決解的重要問題。現階段在臨床上主要已在運用的生物標記(biomarker)是檢測腫瘤上的 PD-L1 表現量,理論上越高的治療反應會越好。

但在實際狀況中,在某些癌別的預測準確度仍不夠好。所以其他相關生物標記也正在開發與追求檢測方法標準化,例如檢測腫瘤突變量,或是檢測免疫調節基因是否有突變等方法。未來應該藉由掌握多種生物標記指標,才能協助醫師更完整地評估免疫檢查點抑制劑的療效。

每種癌症的特性不同,治療方式也不同,現今免疫檢查點抑制劑展現出極佳的治療潛力,但並非適用於每種癌症或每個患者。像是腫瘤很大或症狀危急的患者就不適合等待免疫檢查點抑制劑慢慢發揮效果,須採用可快速控制病情的化療或標靶治療。

癌症治療仍持續在進展中,現行沒有方法是萬靈丹,面對新出現的免疫檢查點抑制劑治療法,應視為癌症治療的其中一種選項,依循醫生建議的情況使用,而不是唯一的方法。

  1. 全民健康基金會,好健康第 47 期,免疫療法擬納健保關鍵問答了解抗癌新療法
  2. Jaffer Yang,泛科學,「細胞治療」在台正式開放,但你對它又了解了多少?
  3. 楊朝傑,CASE 報科學,腫瘤微環境不只是你追我跑
  4. 李岳倫,泛科學,顛覆癌症治療的革命──免疫治療的前世、今生與未來
  5. Schirrmacher V. Int J Oncol. 2019;54:407-419. From chemotherapy to biological therapy: A review of novel concepts to reduce the side effects of systemic cancer treatment (Review).
  6. Ardolino L, et al. Aust Prescr. 2019;42:62-67. Immune checkpoint inhibitors in malignancy.
  7. Ryu Lab of Hackensack Meridian Health. Kaplan-Meier survival curves of currently available therapies for melanoma.
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  9. 衛生福利部中央健康保險署,癌症免疫新藥專區
  10. Schmidt EV. Semin Immunopathol. 2019;41:21-30. Developing combination strategies using PD-1 checkpoint inhibitors to treat cancer.
  11. Havel JJ, et al. Nat Rev Cancer. 2019;19:133-150. The evolving landscape of biomarkers for checkpoint inhibitor immunotherapy.
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Jaffer Yang
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畢業於成大微免所,現職醫學寫作。出於對醫學領域的興趣及工作經驗實務接觸,樂於將自己喜愛的科普知識,以淺白的文字讓更多人了解,曾著有《圖解醫療》一書。

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腹脹、腹痛、體重驟減…竟是後腸腫瘤悄悄作祟!
careonline_96
・2025/04/02 ・2337字 ・閱讀時間約 4 分鐘

圖/照護線上

「曾經有位中年患者因為腹部劇痛被送到急診室,檢查發現是左大腸腫瘤導致腸套疊及腸道缺血,於是安排緊急手術切除腫瘤。」台中榮民總醫院大腸直腸外科陳周誠醫師表示,「病理報告顯示腫瘤為神經內分泌腫瘤,且惡性度較高容易復發。」

回溯患者的病史,他有明顯的腹漲、腹部不適、慢慢地體重減輕從 70 公斤降到 56 公斤,與功能性神經內分泌腫瘤有關。陳周誠醫師說,因為腫瘤惡性度較高,患者術後開始接受體抑素類似物治療,至今已超過七年,目前狀況穩定,腫瘤沒有復發的狀況,持續在門診追蹤治療。

神經內分泌腫瘤(Neuroendocrine Tumor/Neuroendocrine carcinoma,NET/NEC),過去稱為「類癌」,是一種會產生神經內分泌激素的腫瘤,這些細胞具有分泌激素的特性,能夠釋放組織胺、多胜肽、和前列腺素等,而在生理功能上造成腹脹、腹痛、腹瀉、體重減輕、臉部潮紅、呼吸急促、心跳加快等症狀。

神經內分泌腫瘤可能出現在多個器官,例如大腸、小腸、胃、胰臟、肝臟、肺臟、卵巢和胸腺等橫跨多個專科領域。陳周誠醫師說,在人類胚胎發育過程中,原始消化管可分成前腸、中腸、後腸,前腸會形成食道、胃等,中腸會形成空腸、迴腸、升結腸、橫結腸等,後腸會形成遠端橫結腸、降結腸、乙狀結腸、直腸等。後腸神經內分泌腫瘤就是發生在左大腸及直腸等部位。

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什麼是後腸神經內分泌腫瘤
圖/照護線上

陳周誠醫師說明:神經內分泌瘤的症狀通常不具有特異性,可能出現腹脹、腹痛、腹瀉、體重減輕、臉部潮紅、呼吸急促、心跳加快等症狀。這些症狀主要是因為腫瘤分泌的物質會影響血管擴張和腺體分泌。由於神經內分泌瘤的症狀不具有特異性,或症狀不明顯,都是水煮青蛙慢慢來,讓患者及醫師不易察覺。

其次,常見之大腸癌(腺癌)原發點發生在黏膜,但是後腸神經內分泌腫瘤生長在黏膜下層,所以在做大腸鏡檢查時可能也不容易發現。

後腸神經內分泌腫瘤可能長在直腸、肛門,有時能藉由肛門指診檢查發現肛門附近的腫瘤,透過手套感覺腫瘤的硬度。陳周誠醫師說,通常摸起來的硬度及大小類似生的1公分以下的紅豆或綠豆,與正常組織的柔軟度不同。

近年來,大家對於神經內分泌腫瘤越來越熟悉,病例數已大幅增加。特殊染色的應用,也提高了神經內分泌腫瘤的診斷準確率。

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如何治療後腸神經內分泌瘤?

針對後腸神經內分泌瘤,主要採手術治療,目的是切除腫瘤並確定診斷。陳周誠醫師說,如果腫瘤靠近肛門而且腫瘤大小小於 1 公分,可以經由肛門進行切除,不需要切除整段腸道;如果腫瘤位於較高位置或比較大,則需進行腸道部分切除並吻合。切除的檢體會進一步送檢驗,檢查淋巴結並進行特殊染色,以確認腫瘤的性質。

如何治療後腸神經內分泌腫瘤
圖/照護線上

腫瘤切除後,病理醫師會根據癌細胞有絲分裂數目分級,分為 Grade 1、Grade 2、Grade 3和混合型。如果功能性症狀明顯或病人不適合切除腫瘤手術,則可能需要使用藥物治療,如體抑素類似物(Somatostatin Analogue),體抑素類似物能夠抑制腫瘤細胞增生、促進腫瘤細胞凋亡,達到抗腫瘤的治療效果;也能夠控制功能性症狀,有助於降低神經內分泌瘤復發的風險。陳周誠醫師表示,體抑素類似物通常採肌肉注射每 4 週一次,目前有新型長效體抑素注射凝膠,採深層皮下注射,注射體積很小,僅 0.5 ml,有助於減輕注射時的不適,就醫時間短便利性較高。

體抑素類似物幫助降低復發風險
圖/照護線上

筆記重點整理

  • 神經內分泌腫瘤是一種會產生神經內分泌激素的腫瘤,這些細胞具有內分泌激素的特性,能夠釋放組織胺、多胜肽、胃泌素和前列腺素等,而對生理功能造成影響。
  • 後腸神經內分泌腫瘤可能出現在橫結腸、降結腸、乙狀結腸、直腸等部位。症狀通常不具有特異性,可能出現腹脹、腹痛、腹瀉、體重減輕、臉部潮紅、呼吸急促、心跳加快等。
  • 針對後腸神經內分泌腫瘤,主要採手術治療,目的是切除腫瘤並確定分期及惡性度分級診斷。若腫瘤惡性度較高或症狀較明顯,可能需要使用藥物治療,如體抑素類似物,幫助降低神經內分泌腫瘤復發的風險。
  • 體抑素類似物通常採肌肉注射每 4 週一次,目前有新型長效體抑素注射凝膠,採深層皮下注射,注射體積很小,僅 0.5 ml,有助於減輕注射時的不適,就醫時間縮短便利性較高。
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