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給 每一位剛踏上抗癌路上的鬥士與戰友

確診晚期肺癌的病友，在治療初期若是能與醫師密切配合，就有機會可以找到很好的治療方式，讓病情翻轉。進入治療前，首先會透過基因檢測，找出關鍵的基因突變，若是未發現常見基因突變，也可利用次世代基因定序，找出罕見基因。肺癌的治療已像慢性病一樣，只要妥善運用基因檢測與接續治療策略，就有機會延長病友的存活期，無論是帶有 EGFR、ALK、ROS1、BRAF、HER2、RET、MET、KRAS、NTRK 等基因突變，目前也都已經有很好的標靶藥物可治療，病友只要了解自己的疾病概況，與醫師充分溝通，一起把握每一次治療的機會！

大林慈濟醫院副院長賴俊良醫師

次世代基因定序助攻！揪出罕見肺癌改善病友預後

一名確診晚期肺癌的 50 多歲男性，在進行一般的基因檢測時並沒有找到突變基因，病程也加速惡化，且伴隨糖尿病、高血壓、腎功能衰退，全身嚴重浮腫。所幸，再接受次世代基因定序檢測後，很幸運地發現他是較罕見的 MET 基因。賴俊良醫師說，MET 基因分為不同的突變型，而該名病友屬於較少見的擴增型，後續在使用相對應的標靶藥物治療後，全身浮腫的狀況逐漸改善，病情也受到控制，且恢復到原本的工作與生活。

標靶藥物各有專攻 找到對應基因才能發揮效果

台灣的肺腺癌以 EGFR 基因突變為主，其他基因突變相對稀少，包含 ALK、KRAS、BRAF、ROS1、RET、NTRK 等。賴俊良醫師說，由於國人常見的致癌基因約佔一半以上，因此，通常會先檢測這些突變基因，若是找不到突變基因，則是會採取更先進的檢測方法找出突變基因，而次世代基因定序是目前肺癌精準治療的重要工具，可以更準確地找到驅動關鍵基因，醫師也可以從而制定精準的治療策略，進而大幅改變病友的預後。

晚期肺癌的治療藥物已有相當大的突破與進展，在過去不知道有這些基因突變時，部分病友的預後較差，但現在針對主要的驅動基因，幾乎都有相對應的藥物可以治療，賴俊良醫師說，有些病友知道標靶藥物治療成效佳，堅持只接受標靶治療，其實概念上並沒有這麼簡單，不同的驅動基因要使用不同的標靶藥物，才有辦法發揮治療效果。

臨床試驗安全性高 為病友帶來新契機

一般人聽到臨床試驗，常直覺是白老鼠，賴俊良醫師說，這樣的錯誤觀念仍有待匡正，其實所有藥物都必須先經過動物實驗，確認有明顯的治療成效，才會進到人體試驗，且第一期、二期、三期分別有不同的條件與目的，只有在第一期和第二期執行成果中，顯示其具有前景的試驗，才會進入第三期，在臺灣進行的臨床試驗都已具有相當完善的規範，也會在保護受試者的情況下進行。病友若是治療遇到瓶頸時或是可能需要自費或是參加臨床試驗，賴俊良醫師建議，若符合可以參加臨床試驗的條件，病友及家屬可以進一步與主治醫師討論了解，也有機會可以找到新契機，讓病情翻轉。

他的故事 談面對恐懼

罹癌就像暴風雨 家人陪我度過每個關卡

曾經聽人家說「罹癌是上天給的禮物」，這個天上掉下來的禮物很痛苦、很折磨，也狠狠把我 K 醒！才 53 歲的我，去（2023）年 3 月起連續兩個月咳個不停，確診為肺腺癌第四期，我的腦子一團亂，醫師開始為我化療，治療期間我吃不下、甚至沒辦法走路，家人擔心再化療下去可能連命都沒了。

就像落水的人，拼命想抓住救生圈，經過不斷打聽，朋友介紹到大林慈濟賴副院長的門診。第一次住院待了 33 天，治療期間，好像一個人漂浮在汪洋中，害怕上不了岸，擔心得連呼吸都困難；沒想到最後可以出院，體力還變好，原本沒辦法行走，後來能夠走出醫院，過了這個坎，好像就沒有什麼好怕的了。

過去從事餐飲業，每天至少一包菸，加上廚房的油煙，破壞身體免疫力。以前認為跟家人除夕吃團圓飯很平常，罹癌住院 33 天的經驗，讓我知道這個「平常」代表「幸福」。治療中，太太、兒女一路陪我度過每個關卡，從身體不舒服的第一天，到住院、標靶藥物和門診追蹤，可靠又溫暖的陪在身旁。

我有十幾年糖尿病的歷史，罹癌後發現血壓、腎臟指數飆高，全身浮腫，醫院安排做次世代基因定序檢測，醫師說，我是 MET 基因中第二類比較少見的擴增型，從去年 5 月開始服用標靶藥物治療，全身浮腫的狀況改善了，病情也控制住，除了容易累，體力比較差，沒有影響到生活，我想老天爺在給我機會。

癌症就像一場暴風雨，考驗自己的內心，生活變得很慌亂，遇到事情就去面對它、解決它，慢慢把腳步站穩後，暴風雨過去了，接下來的每一天都要好好過，或許癌症真的是一個生命的禮物，敦促著我們找回人生最重要的事，也提醒正在看這封信的學弟妹們，醫療這麼發達，穩定用藥就可以擁有好的生活品質，不要放棄；開心是一天，不開心也是一天未來每一天，我選擇開心地過。

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給 每一位剛踏上抗癌路上的鬥士與戰友

醫學中心的臨床試驗機會多，病友們也存在一些錯誤的迷思，我們需要了解，臨床試驗是依據現今最標準的治療方式進行，參加臨床試驗的對照組，也有機會可以使用到健保沒有給付的藥物。不過，現有的臨床試驗不一定都適合每一位病友，病友們一定要與主治醫師充分討論自己的治療計劃，即使是晚期肺癌，只要隨時掌握疾病的狀況，找到合適的治療方式，便能穩定控制，與癌共存！

台大醫院胸腔科廖唯昱醫師

臨床試驗增加用藥可近性 為病友延長生命

一名年約 82 歲女士，手術後確定是肺癌第三期，後續接受輔助性的化學治療，在追蹤一段時間後復發，由於當時沒有很好的基因檢測與標靶藥物，僅能接受放射線治療、化學治療控制。廖唯昱醫師說，病友面對治療仍相當樂觀，治療一至兩年後，幸運地找到適合的臨床試驗，便開始使用標靶藥物，其中有兩到三年的時間，只需單純使用標靶藥物即可控制病情，病友也因此延長生命到近 90 歲。

臨床試驗是醫療機構依據醫學的理論，於人體施行新的醫療技術、新的藥品或新的醫材。廖唯昱醫師說，最主要的目的是希望找到一個新的、更有效的治療方式，讓病友可以延長生命，甚至達到治癒。對於晚期肺癌病友而言，最佳的治療方式可能是標靶治療、免疫治療，或是化學治療，若是健保有給付，我們會選擇用健保的方式進行第一線治療；若是對病友最有利的治療方式健保未給付，我們即會想辦法協助病友尋找適合的臨床試驗。

罕見基因治療武器有限 先確定驅動基因再找合適的臨床試驗

面對臨床試驗，可以從兩個方面評估，廖唯昱醫師說，若是新發現的基因突變與新研發的藥物，病友可以先觀察第一期臨床試驗中，新藥物可以達到的治療效果，以及可能出現的副作用，等到狀況較成熟後再加入；假如已通過第一期、第二期臨床試驗，並且清楚知道新藥物的成效，即可考慮加入第三期，無論抽到實驗組或對照組，其實對整個治療都有一定的幫助。

此外，對於一些罕見基因型的肺癌，由於治療武器較有限，病友常期望可以加入臨床試驗，廖唯昱醫師說，在加入臨床試驗前，需要先確定肺癌的驅動基因突變，再去尋找適合的臨床試驗。然而，臨床試驗通常會設定一些條件，如藥物可能有已知的副作用，在臨床試驗開始前，便會需要作詳細檢查，確認病友的所有狀況符合條件後，才有機會加入。

近年來，肺癌治療有大幅進展，標靶治療、免疫治療、化學治療都持續進步。廖唯昱醫師說，即使是晚期肺癌，只要隨時掌握疾病的狀況，找到合適的治療方式，便能穩定控制病情，而且在接受治療的同時，病友可以回復正常的生活，甚至恢復工作，也能保有良好的生活品質。

他的故事 談生活品質

踩穩自己的節奏 癌後體會慢下來哲學

村上春樹的小說《舞舞舞》，不論世界如何紛亂，你要踩穩自己的舞步和節奏。我在 70 歲確診第四期肺癌，剛開始是肋骨痛，那時剛巧有人推壞我的門，花了些時間把門拆下來再裝回去，第二天睡醒，肋骨開始痛，一直誤以為是修門太費力導致疼痛，就近在診所拿止痛藥，吃了七個月，也耽誤了黃金治療期。

我從事鐘錶業，累積非常多客戶，都是靠著口碑、耳傳而來，客戶群裡有很多醫師。那時有四、五位醫師朋友提醒檢查身體，台大醫院廖唯昱醫師是我 20 年的好友，要我去他的門診掛號，我一直推拖，隔了一年多才就醫。或許是身體在抗議，過去熬夜修錶、抽菸是生活的常態，也不太吃東西，一天大概吃一餐，工作與生活都失序。

加入臨床試驗，接受免疫治療兩年與服用標靶藥物四年，目前病況獲得穩定控制。我很幸運，藥物耐受力不錯，除了體重掉 10 公斤，沒有出現副作用，就是容易累，以前可以連續工作 12 小時等結案再離開桌子；現在工作兩個半小時就需要休息，等體力恢復後才能繼續，以前閒不下來，生病後把休息排到行程表中，做個慢下來的人。

我過去是海陸步兵，曾經四個月背 30 公斤裝備行軍，磨了三年，十年沒有感冒過，因為有練過，體力一直很好，從來不覺得癌症這件事會找上我。客戶常來找我聊天，分享生活及心裡的感受，一個朋友後來也罹肺癌，他把我當模範，看到我不會埋怨也不會負面思考，讓他覺得安心也可以樂觀面對。

工作之餘，我會帶著狗兒子到公園玩，一拿出牽繩，狗狗就興奮得狂跳，台灣土狗體力好、運動量大，常常拉著我跑，增強健康也減少肌肉衰退。選擇適合自己的運動很重要，起床和睡前我會練啞鈴，各 20 分鐘，讓我維持好手力，現在還有 700 隻錶等著我，很多客戶勸我不要再收錶了，其實，「專注心之所向」可以釋放壓力及擁有成就感，反而能好好過生活。

生命自會找到出路！提醒學弟妹，接受已發生的事實，調整生活節奏，緩下腳步了解身體的需要，也不妨把罹癌當成一件事去鍛煉它、面對它，把生活重心放在自己喜歡的事物上，就不會被情緒左右。

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• 作者／賴昭正｜前清大化學系教授、系主任、所長；合創科學月刊

因被極有彈性的膜和果凍層包圍著，非洲爪蟾的卵與其它兩棲動物的卵不同，使得微量移液器無法穿透，所以我第一次嘗試在非洲爪蟾中移植細胞核完全不成功。⋯⋯如果實驗——或其他事情——沒有立即成功，請不要放棄！

——格登（John Gurdon）2012 年諾貝爾醫學獎

在「認識病毒全攻略！病毒的發現、與細菌的不同、科赫假說和致病機制」一文裡，筆者提到細胞是生命的基本單位，它主要由基因組（genome）、細胞膜（cell membrane）、細胞質（cytoplasm）、和核醣體 （ribosome）組成。細胞質為執行細胞生長、代謝、和複製功能的地方，為細胞中的微觀工廠；核醣體將遺傳密碼從核酸的分子語言翻譯為氨基酸的分子。細胞本身含有代謝酶，因此有營養系統；不需宿主活細胞，即可自行繁殖。

高等動植物的細胞不像細菌，具有真正的細胞核（nucleus），故稱為真核細胞（eukaryotic cell）。它們沒有細菌的「質粒」(plasmid)，但卻有像消化系統一樣的「線粒體」（mitochondria）來吸收營養，分解營養，並為細胞創造能量豐富的分子。

幹細胞

在大多數物種中，只有兩種完全不同類型稱為「配子（gamete）」的生殖細胞：卵子與精子。卵子是生物體中最大的細胞，而精子則是最小的；它們可以說是「發育不完全」的精簡細胞：卵子只具有細胞核及細胞質，精子則只具有細胞核及粒線體；它們的細胞核內均只有一半的染色體（稱為「單倍體基因組」）。儘管如此，卵子還是是最引人注目的動物細胞：因為一旦被精子活化（精子與卵子融合，稱為「受精」¹），它可以在幾週內產生一個全新的個體。

人類的卵子受精後約五到六天，就會分裂形成大約一百個細胞的囊胚（blastocyst），見上圖右半。囊胚由內部細胞群（inner cell mass）及囊胚外層（trophectoderm）組成：前者將繼續分裂發展成胚胎（embryo ²），後者則將附著在子宮內膜成為胎盤 （placenta），保護和滋養發育中的胚胎。因為受精卵（zygote）可以分裂產生所有的細胞（包括胎盤），故稱為「全能幹細胞（totipotent stem cell）」。內部細胞群的細胞則因能繼續分裂發展成生殖細胞及體細胞（somatic cell）的人體各部位器官，故稱為「多能幹細胞 （pluripotent stem cell）」，又稱為「胚胎幹細胞（embryo stem cell）」，簡寫為 ES。

生殖細胞及體細胞一旦形成後，就有其特定「專業化」的功能，不能再如幹細胞一樣轉換成其它細胞。因此自 20 世紀初以來，一直困擾細胞生物學家的問題是：體細胞在基因上與它們所源自的受精卵相同嗎？一個受精卵如何會在胚胎分化中形成許多功能完全不同的體細胞呢？這些體細胞又如何記得繼續分裂成同樣的體細胞呢？

布里格斯（Robert Briggs）和金 （Thomas King）於 1952 年在活體生物體中進行了首次青蛙核移植 （nuclear transfer）實驗：將一個早期胚胎細胞核移植到去核的卵細胞中。他們發現不同發展階段的胚胎核可以造成非常不同的結果：早一天的可以繼續發展成青蛙，晚一天的則胎死腹中。此結果顯然回答了第一個問題：細胞核的遺傳物質在開始分化時會發生不可逆轉的改變，如重新排列遺傳物質使其變得更加專業化、永遠有效地關閉不使用的基因、甚或拋棄數百個不再需要的基因等等。

克隆教父——約翰．格登爵士

格登（John Gurdon）1933 年出生於英國漢普郡（Hampshire）迪彭霍爾（Dippenhall）。就讀於伊頓公學 （Eton College）寄宿學校時，成績不是特別好。在上了一學期的生物學後，老師寫了一份報告說：「我相信格登想成為科學家，但從目前的情況來看，這是相當可笑的。如果他不能學習簡單的生物學事實，他就沒有機會從事專家的工作，這對他和那些必須教他的人來說都純粹是浪費時間。」所以格登畢業後申請了牛津大學的古典學課程，但招生導師因為缺少理科生，告訴他說：「我很高興地告訴你，我們可以接受你，但有兩個條件：一是你得立即開始，第二是你不要學習你參加入學考試的科目。」就這樣，格登終於追求到他的夢想，最後在牛津大學取得發育生物學博士學位。你說人生不是一連串的巧合與意外麼？

1956 年格登開始了核移植的博士研究：但不是移植正在發展中的胚胎細胞核，而是移植已經發展完全的體細胞核到去核的未受精卵內——稱為「體細胞核移植 (somatic cell nuclear transfer，SCNT，見上圖左半 )」。格登早期得到的結論因與布里格斯和金的結論相左，因此受到了強烈的批評。1962 年，格登將西部矮爪蛙（學名 Hymenochirus curtipes）的腸細胞核移植到未受精、去核的非洲爪蟾卵中，竟然發現這種經過改造的卵細胞可以長成一隻新的西部矮爪蛙！這毫無疑問地證明了：(1) 成熟的細胞核仍含有形成所有類型細胞所需的遺傳訊息(即與受精卵具有同樣的基因)，(2) 幹細胞在發展中專業化成體細胞是可逆的。

克隆哺乳動物

格登成功地從體細胞核複製／克隆 (clone) 了兩棲類動物青蛙，當然立刻有科學家想到是否可以用同樣的方法來複製哺乳動物。可是為什麼要等到 30 多年才出現克隆的多莉羊 (Dolly the sheep ³ ) 呢？原來格登選青蛙是有其理由的：兩棲類動物的卵子都是透明、且非常大，一產就大量排出體外。即使這樣，他的成功率還是低的；還好正如筆者在「愛因斯坦所相信的上帝，是你以為的那位上帝嗎？」一文裡所說的「要證明上帝存在比證明祂不存在簡單多」，格登只要在幾百個實驗中不被合理質疑地克隆出一隻青蛙就夠了。

多莉的生命始於試管中的一個單細胞（取自芬蘭多塞特羊的乳腺細胞核和蘇格蘭黑臉羊的去核卵細胞），六天後在實驗室確認正常發育後，胚胎就被轉移到代孕母親體內，於 1996 年 7 月 5 日出生。但在英國羅斯林研究所 (Roslin Institute) 發表論文前，白臉多莉的出生一直被保密。1997 年 2 月 22 日宣布她的誕生後，全世界的媒體紛紛湧向羅斯林去一睹這只如今聞名的綿羊風采，也引發了媒體關於克隆倫理的爭論。

現在大部分先進國家都已經禁止克隆人的實驗，因此各地的實驗室大都只克隆人類胚胎細胞，作為研究及治療用。2018 年，中國科學院上海神經科學研究所首次利用 SCNT 成功克隆靈長類動物，誕生了兩隻名為「中中」和「華華」的食蟹雌獼猴。

誘導多能幹細胞

到了 21 世紀初，研究胚胎幹細胞的科學家已經鑑定出二十多個似乎對胚胎幹細胞至關重要的基因。這些基因的功能不一定相同：有些對於自我更新很重要（即一個 ES 細胞分裂形成兩個 ES 細胞），而另一些則用來阻止幹細胞分化。科學家也找到如何在培養皿中維持多能胚胎幹細胞的方法，及如何改變培養條件使其分化成各種細胞類型，如肝細胞、心臟細胞、和神經元等。但他們能否利用這些資訊將完全分化成熟的體細胞變成像胚胎一樣的幹細胞嗎？

2006 年，日本京都大學的山中伸彌（Shinya Yamanaka）和博士後研究員高橋（Kazutoshi Takahashi）終於宣稱只要透過其中四個基因，即可將小鼠纖維母細胞（只能產生其它纖維母細胞）重新編程 （reprogramming），成為能產生多種不同類型細胞的多能幹細胞。他們將這樣製造出來的幹細胞稱為「誘導多能幹細胞（induced pluripotent stem cell, iPSC）」。山中伸彌與格登兩人因研究出如何將專業化的成熟細胞重新編程使其具有多能性，而一起榮獲 2012 年諾貝爾醫學獎。

重新編程

精子和卵子像體細胞一樣，也是由受精卵分化出來了，所以應該是一個高度專業化的細胞，但它們融合成受精卵後又變成全能幹細胞，因此顯然融合後的細胞核被卵子微觀工廠的細胞質重新編程，失去大部分分化時的分子記憶（尤其是精子核，變成一張幾乎完全空白的畫布）。格登與複製綿羊的維爾穆特（Ian Wilmut）和坎貝爾（Keith Campbell）就是利用了這種重新編程現象，將體細胞核插入卵細胞質中創造出了新的克隆。

卵子的細胞質顯然就像一個巨大的分子橡皮擦，它能非常迅速地在 36 小時內完成這個重新編程過程，擦掉了細胞分裂過程中專業化的修飾痕跡（imprinting）。在提高山中伸彌之體細胞重新編程為 iPSC 細胞的效率（遠低於1%）和速度（需要數週）上，分子生物學家雖然已經取得了很大進展，但與自然界一比，仍相差甚遠。

筆者寫這篇文章的動機事實上是出於想解救同性戀的傳宗接代問題。研究顯示雖然不存在單一的同性戀基因，但來自數十萬人的 DNA 也揭示了一些與同性性行為有關的基因變異。在「同性戀、熊貓、與適者生存」（科學月刊 2014 年 7 月號，見《我愛科學》）一文裡，筆者提到：傳宗接代為「種族生存」的必要條件；同性戀者不能傳宗接代，不是遲早將從地球上絕跡嗎？一個筆者想到的解救的方法是：像體細胞核移植一樣，用同性「夫妻」的配子核取代受精卵中尚未融合的雌性與雄性原核 (pronuleus)，希望它們融合後能繼續發展成胚胎⋯⋯。

筆者正在幻想如何申請專利賺大錢時，卻發早在 1980 代，肯亞裔的英國發育生物學家蘇拉尼（Azim Surani ⁴）就已經開始了類似的研究。他以老鼠為對象的實驗毫無疑問地證明了哺乳動物的繁殖不只是傳遞系統的問題：不僅需要兩個單倍體基因組來融合形成一個二倍體核的受精卵，事實上其中一個必須來自母親，另一個來自父親！顯然卵子之細胞質的重新編程不是 100% 地擦掉了所有分裂過程中的修飾、專業化痕跡，而是至少保留了一些必要的基因來源資訊！⋯⋯夢想破滅，只好重做馮婦執筆寫文章（保證不是人工智能代寫的），悲哉！請點個「讚」以聊慰筆者之失望吧！先謝啦！

結論

幹細胞具有非凡的自我更新潛力：在生命早期和生長過程中可以在體內發育成許多不同的細胞類型。幹細胞可以分成多能幹細胞和「成體幹細胞（adult stem cell）」兩類。前者就是我們討論過的胚胎幹細胞和誘導多能幹細胞；後者也稱為「體幹細胞（somatic stem cell）」，它們已在許多器官和組織中被發現（通常在特定的解剖位置⁵）。這些特定器官的體幹細胞雖然不是多能的，但在生物體的整個生命週期中，卻扮演著非常重要的內部修復工作：它們可能會長時間保持靜止（不分裂），直到需要替代因正常磨損或疾病而損失的細胞時才被活化。

即使法律上不准複製人，相信讀者早已看出幹細胞在醫療上的可能作用：如果我們能用與我們體內相同的新細胞來取代罹患第一型糖尿病時失去的胰島素分泌細胞、或阿茲海默症失去的腦細胞、或骨關節炎失去的軟骨生成細胞等，那就不必擔心器官移植所造成的免疫系統排斥問題，或缺乏可用來移植的器官的困擾。這種使用克隆幹細胞來作為醫學治療用的領域稱為「治療性克隆（therapeutic cloning）」。

本文只回答了 20 世紀初以來一直困擾細胞生物學家的第一個問題：體細胞在基因上與它們所源自的受精卵相同嗎？至於如何重新編程、一個受精卵如何在胚胎分化中形成許多功能完全不同的體細胞、這些體細胞又如何在分子層面上被修飾使其只能繼續分裂成同樣的體細胞等更複雜的問題，則需等待新興的「表觀遺傳學（epigenetics）」來回答。

註解

1. 在某些生物體中，精子並不是嚴格必需的，它們可以透過各種非特異性化學或物理處理來人工活化卵子；例如一些脊椎動物（如一些蜥蜴）的卵子通常是在沒有精子活化的情況下繁殖的，稱為「孤雌生殖（parthenogenesis）」 。
2. 像胎兒（fetus）的生命從什麼時候開始一樣，胚胎從什麼時候開始也沒有嚴格一致的共識。因當囊胚成功地植入子宮內膜時，母體會立即開始產生荷爾蒙來支持懷孕，筆者認為這應該是很好的胚胎起始點。到受精後大約八個禮拜，大部分人體器官和系統均已成型，也可偵測到心跳。第八週後稱為胎兒。
3. 以美國西部鄉村歌手 Dolly Parton 的名字命名。
4. 因試管嬰兒而獲得 2010 年諾貝爾獎之愛德華茲（Robert Edwards）的博士學生。
5. 不是所有的器官都有這些體幹細胞，例如心臟就沒有，因此一旦數以百萬計的心肌細胞因缺氧(心肌梗塞)而死亡時，人體內就沒有自然系統可以取代它們。反之，肝臟則是具有高度再生能力的內臟器官，它可以在化學損傷或手術切除後再生。

延伸閱讀

• 《我愛科學》（華騰文化有限公司，2017年12月出版）。
• 「日常生活範式的轉變：從紙筆到AI」（泛科學，2023/03/08） 。
• 「要被接受，需有不被合理質疑的證據 從科學與蔡博士學位事件討論起」 （科技報導，2020年2月1日）。