五十年三十諾貝爾，日本諾貝爾獎的八卦

日本警察逮捕了一名年紀約三十出頭的男性嫌犯，認為他強姦年輕女子。^[1]

在嫌犯否認指控的同時，警察找到其手機裡的一支影片，內容正是記錄犯罪的行為。就一般的辦案程序而言，警方會期望從中瞭解加害人的生理特徵，例如：髮色、傷疤或刺青等，作為接下來指認身份的根據。然而，儘管其畫面包含性侵者性器的外貌，偏偏就是看不到人臉。嫌犯逮到這個天賜良機，辯稱別人闖入他家，在那裏發生性關係，並用該手機拍攝過程。總之，就是把責任撇得一乾二淨。^[1]

幸好鍥而不捨的警方在無奈之餘，注意到錄像中的陰莖，有個不明顯的特徵。這讓他們想到一個好主意。^[1]

警方把手機影片中陰莖畫面的截圖和嫌犯下體的照片，帶去日本自治醫科大學附屬埼玉醫療中心（自治医科大学附属さいたま医療センター）的法醫部門。他們請教皮膚科醫師，該陰莖上的色素沉著（pigmentation），是否能夠證明性侵者的身份。醫師觀察到嫌犯的陰莖，有輪廓不規則的零星斑點，呈現濃淡不一的灰黑色，並在接近龜頭處顏色較深。根據嫌犯本人的說法，那些不痛不癢的色斑從青春期就存在。於是，皮膚科醫師以此做出診斷，並針對案件證據以及嫌犯的健康，提供專業意見。^[1]

首先，嫌犯應該患有性器黑色素沉著症（genital melanosis）。這種變異在皮膚科的病人中，僅佔 0.01% 左右。^{[1, 2]}不過，因為除了皮膚顏色改變，沒有其他症狀，以致容易被患者忽略，所以真實的盛行率或許更高。有如此罕見的病徵與錄像吻合，皮膚科醫師當然非常肯定這是足以定罪的重要證據。^[1]

其次，雖然性器黑色素沉著症是良性的，但在此皮膚科醫師並沒有取得切片，做更深入的檢查，所以無法排除黑色素瘤（melanoma）的可能性。此外，在生殖器惡性腫瘤裡，有 8 – 10% 為性器黑色素瘤，是第二常見的性器癌症。就算嫌犯陰莖上的僅是黑色素沉著症，這類患者中 15% 的人，在身體的其他部位，也會出現黑色素瘤。換句話說，他罹癌的機率比一般人高。^[1]

黑色素瘤有口訣為 ABCDE 的五大徵兆：形狀不對稱（asymmetrical）、邊緣不規則（border）、顏色不均勻（colour）、尺寸比豆子大（diameter），還有持續變化（evolving）。^[3]從皮膚科醫師的描述，以及嫌犯陰莖的照片，可知他的情形明顯符合上述徵兆中的幾項。即使沒有任何不適，為了以防萬一，也早該去醫院諮詢。

最後，在皮膚科醫師斬釘截鐵的證詞，以及令人魂飛膽喪的罹癌風險下，焦慮至極的嫌犯終於俯首認罪，而且同意去皮膚科做更進一步的檢查。大功告成之後，自治醫科大學附屬埼玉醫療中心的團隊，把此案寫成論文拿去投稿，登載於 2021 年的《鑑識科學、醫學與病理學》（Forensic Science, Medicine, and Pathology）期刊上，並在結論中強調整合皮膚科理論與刑事鑑定的重要性。^[1]

延伸閱讀

英國「學童」取代「病理學家」？！辨識癌細胞的人工智慧

陰莖，是社交安全的重要指標？！

參考資料

1. Yamada A, Demitsu T, Umemoto N, et al. (2021) ‘Video image of genital melanosis provides strong evidence to support identification of a sexual offender’. Forensic Science, Medicine, and Pathology, 17, 510–512.
2. Haugh AM, Merkel EA, Zhang B, et al. (2016) ‘A clinical, histologic, and follow-up study of genital melanosis in men and women’. Journal of American Academy of Dermatology, 76 (5): 836-840.
3. ‘What Are the Symptoms of Skin Cancer?’ (18 APR 2022) U.S. Centers for Disease Control and Prevention.

• 文/姚荏富

每年十月是諾貝爾獎開獎的時刻啦，由於諾貝爾獎嚴格限制候選人和提名人必須保密，要直接猜出得主實在有點困難。但如果是猜哪個國家會得獎，似乎就容易許多了，不外乎是美國、英國、德國這些傳統科學的強國，而亞洲比較能打的就只有我們的鄰居日本了。基於對科學的興趣，筆者找到了一些有關日本諾貝爾獎相關的小資訊在這邊和大家分享。

五十年三十諾貝爾，日本的諾貝爾之路

1. 2001 年日本科學技術基本計畫目標為 50 年內至少培育出 30 名諾貝爾得主

這項發言相信有在關注日本科學界的人應該多少有聽過，而日本在 2000 年後也因為幾乎年年獲獎所以這項宣言再度被人們提起，截至目前為止科學類物理、化學、生醫得獎人數分別為 11、8、5 人共計 24 人。以下附上科學獎得獎清單。

日本歷屆諾貝爾獎（科學類）得主名單

由上面的資料可以知道，日本在不到一半的時間內就已經超過達標一半的人數，以這樣的速度 50 年要達成目標似乎只是時間的問題，不過也有人開始注意到日本本身結構性上的問題，預言未來日本得獎的頻率可能會開始下降，這個部份我們在後面再提出他們的觀點給大家了解一下。

2.在日本拿過最多諾貝爾獎的是京大而不是大家熟知的第一志願東大

截至 2018 年京大已經出了十位諾貝爾獎（科學類）主，我們在課本上曾經看過的湯川秀樹（推論有介子）就是京都大學的傑出校友，至於東大則是出了五位（科學類），以及名古屋大學也出了五位，大阪市立大學出了一位，北海道大學一位，東北大學一位，東京工業大學一位，琦玉大學一位，神戶大學一位，山梨大學一位，長崎大學一位。（這邊數量超過總得獎人數，因為學者的畢業學校和他做研究得獎的學校可能不同所導致。）

由次上述資料可以發現除了京大得獎人數較多之外，日本的地方大學在研究上也有不錯的成果。

3.京大比東大強在哪裡？

兩間學校學風相差甚遠，東大是以「菁英」著稱，在高度競爭的體制下，東大的秩序感十分強烈，在規則下的佼佼者們都聚集在這裡，這樣的風氣更多產出社會的菁英分子，舉凡醫師、律師、政治家多為東大出身。

而京大則是以「奔放」著稱，京大的自由學風造就了他們在日本大學中的獨特性。

京大的校長山極曾說過：「自由學風是以對話為中心的自習自學，幫助學生啟發自我」，而這種重視學生思考與找到興趣的教育方式，正是產出「興趣使然的專家」的重要關鍵。

簡單比較完之後跟大家報告幾個有趣數據，日本一般大學生無法準時畢業的比例大約在 10.9% 左右，但學風自由的京大卻是 20.6%，看來自由也是有些代價的XD，另外京大女子占比約為 23% 而東大約為 19%，所以京大生生活起來似乎真的會比東大生更快樂些（喂。

日本《さんまの東大方程式》綜藝節目還做了一集「東大 v.s. 京大」的主題也引起熱烈迴響，由此可見京大跟東大誰更優秀的話題在日本也還算熱門。

4.過去日本的諾貝爾獎多建立在企業研發上

過去人們曾認為日本因為基礎學歷高所以科研項目才會有如此高的成就，但事實上日本非研究型機構在科學研究上也有相當多成就，像是發明藍光 LED 得到 2015 年諾貝爾物理獎的中村修二以及 2015 年生醫獎得主大村智他們皆是由應用向的研究得到學術界的肯定。

這其實是因為日本在科學的發方向上是以「開發研究」與「基礎研究」並行的方式來運作。

日本企業在 1980 年代主導了基礎研究的發語權，像是量子力學、電磁學、材料科學……等諸多領域日本的企業內研究所皆為技術領導者，而這些企業內的研究成果，因為產業的需求便能夠繼續研發，同時產業最高級別的相關設備以及技術支援又能提供良好的實驗環境，這樣便成為了一個相對正向的循環。

更重要的是日本企業不僅擁有強大的技術實力，還會給予研究者自由的研究空間，有趣的是能夠做到這樣的並不只限於日本大企業，同樣能做到這些研究的公司其實有大有小，像是前面提過發明藍光 LED 的諾貝爾獎得主中村修二就是在一家名為日亞化學的中小企業實驗室中完成研究，而過去曾經風靡一時的 iPS 細胞研究者山中伸彌（2010年諾貝爾生醫獎得主）則是受到樂天集團的支持，由此可見日本企業與研究領域關係確實相當密不可分。

5.經費減少、研究人員短缺、諾貝爾獎的得獎力道難以維持？

在日本經濟泡沫後整個社會乃至於政府對於基礎研究的投入漸漸減少，在世界各國在加碼投資科研項目時，日本政府的投資比重卻沒什麼變化（2000 年為 350 億美元左右，2017 年還是 350 億元左右）。

而企業端也把研發的重心放在可以快速商業化的開發項目，甚至將資金開始轉向國外的研究所，如此一來無疑是對日本科研領域雪上加霜。

另外日本近年來除了人口下滑外，就讀博士學位的人數也開始逐年減少，自 2003 年的頂點 1.8 萬人到  2016 年的 1.5 萬人，與國際情況相比，先進國家中只有日本的博士人數是下降的，除此之外這樣的變化也將造成科研人員高齡化的現象，這些現象對於一個國家的科研動能來說並不是很好的現象。

此外因為受限於經費的關係，大學為了拿到補助所以會努力達到論文發表數量與刊登數這些標準，而且為了要通過審核機制，學術的研究方向便逐漸往「主流」的方向走，如此一來過去日本研究的多樣化特色的發揮空間便受到擠壓，願意挑戰新研究的人變得更少，研究的心態就越趨保守。

以上五點目前日本與諾貝爾獎有關的小資訊和大家分享，其實還蠻想跟大家分享更多日本目前結構性上的問題的，但如果要再說深一點可能就要變成專題報導了，所以將來如果有機會的話再和大家討論吧。今年日本吉野彰以鋰電池的貢獻再下一城，但後續是否有機會直奔 30 座諾貝爾獎的目標呢？還是在達標前後繼無力咧？讓我們看下去。

參考資料

1. 日本科學技術學術政策研究所
2. NHK world-japan 《Nobel Laureates Sound Alarm over Japan’s Basic Research》
3. 日経TECH《【電子産業史】1980年代》
4. 綜藝節目《さんまの東大方程式》

納豆原本是日本的傳統食品，現在台灣也到處都可以看得到了。雖然不好聞，而且還黏黏的，很多人卻因此就愛這一味，連台灣人也不例外。那麼納豆到底是怎麼來的？又是怎麼做的呢？

納豆是由大豆經過名為 Bacillus subtilis natto 的枯草桿菌發酵後製成，氣味獨特，類似辛辣的陳年奶酪。攪拌納豆會產生許多粘稠的細絲，通常被當作早餐吃（拌／不拌派戰起來！），可以放在米飯上，再搭配芥茉、醬油，或是日本洋蔥，稱為 納豆ごはん （米飯上的納豆）。

納豆偶爾也用於其他食物，例如壽司、吐司、味噌湯、玉子燒、沙拉，或是作為御好燒、茶飯的成分，甚至可以與義大利麵一起食用。看著看著，再加上想像，是不是就讓人垂涎欲滴呀！

儘管有許多人覺得它的味道令人不快，其他人卻將它作為佳餚。眾所皆知，納豆在日本關東東部地區很受歡迎，但在關西地區不太受待見。

在 1990 年左右，「乾納豆」和「油炸納豆」問世，氣味和黏性降低，這對不喜歡傳統納豆氣味和質地的人來說，更容易食用；而另一種名為「豆乃香」的發酵大豆，也透過改良大豆和納豆芽孢桿菌品種，降低了黏性。

納豆是從哪裡來的？有兩種故事版本！

關於納豆的最早起源眾說紛紜、莫衷一是。一種理論認為，納豆是在遙遠的過去，在多個地方各自起源的，因為它的製作材料及工具，自古以來就很常見。

1. 日本的傳奇起源

西元 1086 年至 1088 年間，武士源義家在日本東北部進行一場戰役。某天，部隊在為馬兒煮大豆時，不巧遭到襲擊。他們急忙收起豆子，過幾天重新打開草袋，發現裡面的大豆竟然已經發酵了！士兵們或毫不在意，或硬著頭皮地吃了下去，才驚覺意外地好吃。於是，這種獨特而濃郁的風味，很快便在日本流行起來。

2. 中國起源

在納豆之前，中國有一種類似的黑豆發酵食品，叫做「豉」或「豆豉」。這些在中國發明的大豆調味料，經由商品化後，傳播到整個東亞。這種食物通常由整粒發酵的大豆，透過鹽漬、發酵和陳化等手法製成。

但是，中國與日本的成分和製作方法有所不同：中國人使用黑豆和黃豆來製作豆豉，日本人卻只使用黃豆來製作納豆。另外，鹽的用量也會影響豆豉和納豆的味道和外觀。

大豆的種植方法是在彌生時代從中國傳入日本的。後來，鹽開始在日本流通，成為豆豉開始生產的契機。不過，當時的鹽非常昂貴，所以有些人認為，納豆是在生產豆豉時，偶然發明出來的食物。

除此之外，平城京出土的木簡上頭寫著「豉」字，因此，也有人認為是在中國豆豉傳入日本後，日本人才得以藉此發明納豆。

想製作納豆？你可能得花費不少時間

納豆是由大豆製成的，通常會優先選擇較小顆的豆子。如此一來，在發酵過程中，就能更輕易地發酵到中心部位。首先，豆子會先被清洗乾淨，然後在水中浸泡 12~20 小時，以增加它們的大小，接下來再蒸 6 小時。

此時，必須特別注意，使材料遠離雜質和其他細菌。這些混合物需要在 40℃ 發酵長達 24 小時。之後置於冰箱冷卻、陳化一個禮拜，使納豆變得黏稠。在這些加工過程中，都必須盡可能地避免接觸到大豆，否則大豆也可能會受到皮膚上的菌群汙染。

納豆富含營養，卻不是人人能吃

那麼，納豆是如何從日常佳餚，搖身一變，成為保健食品呢？

大豆在發酵過程中，化學成分會有很大的改變。除了保有原本的蛋白質、鈣質、維生素 B1、食物纖維等營養素之外，更增加了發酵生產的多種維生素，例如維生素 B2、B6、K2 等等。納豆的營養素相當多元且豐富，每 100 公克就含有多種礦物質與維生素，包括：鐵（每日建議攝取量的 66%）、錳（73%）和維生素 K（22%）。

此外，納豆內含一種稱為「納豆激酶」的酵素，更是有多種保健功效，可以降低血壓、降低動脈硬化、降低因心血管疾病造成的死亡率、溶解血栓、強健骨骼、維護腸道健康、增強免疫系統。

然而，不是所有人都適合食用納豆激酶，因為納豆激酶有抗血栓（凝血）及降血壓的功用，不建議與抗凝血劑、降血壓藥一起服用。如果患有出血性疾病，也不建議食用。但一切都應在醫師的指示下，再作定奪。

參考資料

1. Hosking, Richard (1995). A Dictionary of Japanese Food – Ingredients and Culture. Tuttle.
2. McCloud, Tina (7 December 1992). “Natto: A Breakfast Dish That’s An Acquired Taste”. Daily Press.
3. Deutsch, Jonathan; Murakhver, Natalya (2012). They Eat That?: A Cultural Encyclopedia of Weird and Exotic Food from Around the World. ABC-CLIO.
4. William Shurtleff; Akiko Aoyagi (2012). History of Natto and Its Relatives (1405–2012). Soyinfo Center.
5. “起源は？発祥は？知られざる納豆の歴史 | ピントル”. 納豆専門ページ | ピントル (in Japanese).
6. “History of Natto and Its Relatives (1405-2012) – SoyInfo Center”. www.soyinfocenter.com.
7. “History of Soy Nuggets (Shih or Chi, Douchi, Hamanatto) – Page 1”. www.soyinfocenter.com.
8. “糸引きの少ない納豆「豆乃香」の開発” (PDF) (in Japanese). Ibaraki Prefectural Industrial Technology Center.
9. “納豆が出来るまで。納豆の製造工程”. Natto.in. 2004. Archived from the original
10. USDA Database: https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/172443/nutrients
11. Chen H, McGowan EM, Ren N, Lal S, Nassif N, Shad-Kaneez F, et al. (2018). “Nattokinase: A Promising Alternative in Prevention and Treatment of Cardiovascular Diseases”. Biomarker Insights.

本文轉載自諾貝爾化學獎專題系列，原文為《【2004諾貝爾化學獎】蛋白質的分解機器》

• 譯者／蔡蘊明｜台大化學系名譽教授

譯者前言：今年的諾貝爾化學獎又落入了生化學家的口袋，連續兩年頒給生化學者並不常見，我想這應該是反映了現在化學研究的熱門趨勢。今年的諾貝爾化學獎讓我們注意到細胞是如何精妙的去控制它的蛋白質系統，昨日(十月六日)我在中研院生醫所聽了一場 2002 年諾貝爾生理及藥學獎的得主 H. Robert Horvitz 的演講，那是另一個熱門的題目：細胞凋亡，真是一場精采的演講，同樣的我們看到這些蛋白質的另一種運作。前幾日與一位生技系的學生聊到他未來想走的方向，言談之間他似乎認為蛋白質的化學已經熱門了好一陣子了，恐怕熱潮已過。不過從現實來看，在諾大的生命體系中，我們對它的瞭解實在是太少了，由這些蛋白質的研究看來，我覺得蛋白質的化學仍應是方興未艾吧！

後記：  詹健偉是我在 2003 年教過的學生，他原在植微系，後來轉入了生化科技系，從起初對生物系統的興趣加上對化學的熱愛導致他轉入生化科技的領域，然而這些年他逐漸的體認：「只有化學才能完美的解釋生物體系」，現在他已經決定投入“化學生物學”的領域。健偉是個認真的學生，他讀我的翻譯文章極為仔細，更進一步的從一個學生化的背景看出我許多翻譯的謬誤以及不通順之處。約莫半年前碰到他，他主動的提及願意幫我修改，一直到最近才讓我如願。有學生如此，是我的福分，感謝健偉也祝福他！

— 蔡蘊明 謹誌於 2006 年 10 月 9 日

一個人的細胞中含有上百萬種的不同蛋白質，它們具有無數的重要功能：例如以酵素（或稱為酶）的型式存在的化學反應加速者，以荷爾蒙的型式存在的訊息傳導物質，在免疫的防禦上扮演要角以及負責細胞的型態和結構。今年的諾貝爾化學獎得主：席嘉諾佛（Aaron Ciechanover）、赫西柯（Avram Hershko）以及羅斯（Irwin Rose）研究在細胞中如何對一些不需要的蛋白質加上一種稱為泛素（ubiquitin）的多胜肽標籤，藉以調節某些蛋白質的存在，他們的研究在化學知識上有重要的突破。這些被加上標籤的蛋白質，接著會在一個稱為蛋白解體（proteasome）的細胞＂垃圾處理機＂中迅速的降解。

透過他們發現的這個蛋白質調節系統，這三位學者使得我們能在分子的層次瞭解細胞如何的控制許多重要的生化程序，例如細胞週期、DNA 的修補、基因的轉錄以及新合成之蛋白質的品質管制。有關這種形式之蛋白質凋亡控制的新知識也使得我們能解釋免疫防禦系統如何的運作，這個系統的缺陷可造成包括癌症在內的不同疾病。

被貼上毀滅標籤的蛋白質

分解是否需要能量？

當大部分的注意力和研究都集中在企圖瞭解細胞如何的控制某些蛋白質的合成時（這方面的研究產生了五個諾貝爾獎），與其相反的蛋白質降解則一直被視為是較不重要的。其實有一些簡單的蛋白質降解酶是早就知道的，一個例子就是胰蛋白酶（trypsin），這是一個存在於小腸中，將食物中的蛋白質分解為胺基酸的一種酵素。類似的，有一種稱為溶體（lysosome）的細胞胞器也早就被研究過，它的功能是把由細胞外吸入的蛋白質降解。這些降解程序的共通性在於這些功能不需要能量。

不過早在 1950 年代的實驗就顯示要分解細胞本身所具有的蛋白質是需要能量的，這個現象一直困擾著研究者，這個矛盾也就是今年的諾貝爾化學獎的背景：亦即細胞內蛋白質的分解需要能量，但是其它蛋白質的分解卻不需要額外的能量。解釋這個需要能量的蛋白質分解過程是由 Goldberg 與其研究夥伴在 1977 年踏出了第一步，他們從一種稱為網狀紅血球（reticulocyte）之未成熟的紅血球，製造出一個不含細胞的萃取物，倚賴ATP（ATP = adenosine triphosphate；是一種細胞的能量貨幣）的能量，這種物質可以催化不正常蛋白質的分解。

運用這個萃取物，今年的三位諾貝爾化學獎得主在 1970 年代後期及 1980 年代初，透過一系列劃時代的生化研究，成功的顯示在細胞中的蛋白質分解，是透過一系列一步步的反應，導致要被摧毀的蛋白質被掛上一個稱為泛素（ubiquitin）的多胜肽標籤。這個過程使得細胞可以非常高的專一性分解不需要的蛋白質，而且就是這一個調控的過程需要能量。與可逆的蛋白質修飾例如磷酸化（1992 年的諾貝爾生理醫學獎）不同之處是：被聚泛素化（polyubiquitination）調控的反應，常是不可逆的，因為被掛上標籤的蛋白質最後被摧毀了。大部分的這些工作是在以色列 Haifa 大學的赫西柯以及席嘉諾佛在休假年，於美國費城的 Fox Chase 癌症中心的羅斯博士的實驗室所完成的。

泛素的標籤

這個後來被發現用在需要分解掉的蛋白質上所貼的標籤，早在 1975 年就從小牛胸腺中被分離出來，它是一個由 76 個胺基酸所組成的多肽，該分子被認為參與在白血球的成熟過程中，其後由於這個化學分子在各種不同的組織和生物體中（細菌除外）亦被發現，因此被賦予了泛素（ubiquitin）的名稱（ubique在希臘文中有到處或廣泛的意思）（圖一）。

發現由泛素所媒介的蛋白質分解

在赫西柯取得博士學位之後，研究了一陣子肝細胞中倚賴能量的蛋白質分解，不過在 1977 年決定改為研究上述的網狀紅血球萃取物，這個萃取物含有大量的血紅素，嚴重的影響實驗，在企圖利用層析法來去除血紅素時，席嘉諾佛以及赫西柯發現這個萃取物可被分成兩個部分，二者個別都沒有生化活性，但是他們發現一旦二者混合在一起，那個倚賴 ATP 的蛋白質分解活性就恢復了。在 1978 年他們發表了其中一個部分中的具活性物質，是一個對熱穩定的多肽，分子量只有 9000，他們稱之為 APF-1，這個物質後來證實為泛素。

席嘉諾佛，赫西柯，與羅斯在 1980 年發表了兩份決定性的突破工作，在這之前 APF-1 的功能是完全不清楚的。這頭一份報告顯示 APF-1 是以共價鍵（就是一種很穩定的化學鍵結）與萃取物中的各種不同蛋白質結合。在第二部份的報告更進一步的顯示有許多個 APF-1 鍵結在同一個目標蛋白上，此一現象被稱為聚泛素化（polyubiquitination）。我們現在知道這個將目標蛋白質多次泛素化的步驟，是一個導致蛋白質在蛋白解體（proteasome）中降解的啟動信號；也就是這個聚泛素化反應，在蛋白質貼上降解的標籤，或可稱其為＂死亡之吻＂。

就這麼一擊，這些完全未預期的發現，改變了其後的研究方向：現在就可以集中力量開始鑑定那些將泛素接上蛋白質標靶的酵素系統。由於泛素普遍的存在於各種不同的組織和生物體中，大家很快的體認到，由泛素所媒介的蛋白質分解對細胞一定是很普遍而重要的。研究者更進一步的推測，那個倚賴 ATP 的能量需求，可能是為了讓細胞控制這個程序的專一性。

這個研究領域就此大開，而在 1981 到 1983 年間，席嘉諾佛，赫西柯，羅斯與他們的博士後研究員及研究生發展了一套“多重步驟泛素標籤化假說”，這個假說是基於三個新發現之酵素的活性，他們稱這三個酵素為 E1、E2與E3（圖二）。我們現在知道一個尋常的哺乳類細胞含有一個或數個不同的 E1 酵素，大約幾十個 E2 酵素，以及幾百個不同的 E3 酵素，就是這個 E3 酵素的專一性，決定了在細胞中要為哪些蛋白質貼上標籤，然後在垃圾處理機中摧毀。

到這個節骨眼為止，所有的研究都是在沒有細胞的系統中進行的，為了也能夠研究泛素所媒介的蛋白質降解之生理功能，赫西柯與其協同工作人員發展了一種免疫化學方法：用數種放射性胺基酸，以瞬間脈衝的方式來培養細胞，可標定細胞內某一個瞬間所合成的蛋白質。但是泛素中剛好沒有這幾種胺基酸，所以在這瞬間合成的泛素並未被放射性標記。利用泛素的抗體，可以將 ＂泛素－蛋白質＂複合體自該細胞中分離出來，而其中的蛋白質的確具有放射性標記。實驗結果顯示，細胞中也確實以泛素系統來分解有缺陷的蛋白。我們現在知道細胞中大約 30% 的新合成蛋白質都會被垃圾處理機分解，因為它們沒有通過細胞的嚴格品質管制。

1. E1 酵素活化泛素分子，這個步驟需要 ATP 形式的能量。
2. 泛素分子被轉移到另一個不同的酵素 E2。
3. E3 酵素可辨認需要摧毀的目標蛋白質，＂E2－泛素＂複合物和＂E3酵素＂結合的位置，非常接近目標蛋白質。這個非常接近的距離，使得泛素標籤足以被轉移到目標蛋白上。
4. E3 酵素釋放出具有泛素標記的蛋白質。
5. 最後一步重複數次直到一個由泛素分子構成的的短鏈接在目標蛋白質上。
6. 這個泛素的短鏈在垃圾處理機的開口處被辨識後，泛素標籤脫落而蛋白質被允許進入並被切成碎片。

蛋白解體－細胞的垃圾處理機

什麼是蛋白解體？一個人類細胞含有約 30,000 個蛋白解體，這個桶狀的結構體可以基本上將所有的蛋白質分解為七到九個胺基酸長短的胜肽，蛋白解體的活性表面是位於桶的內璧，也就是與細胞的其它部份是分隔開來的，唯一能進入蛋白解體的桶中活性表面的方式是必須透過＂鎖＂，鎖能夠辨認接有多個泛素構成的短鏈之蛋白質，藉由 ATP 的能量將蛋白質變性（denature），並在泛素構成的短鏈移除後允許蛋白質進入，並將之降解，降解出來的胜肽由蛋白解體的另外一端釋放出來。因此蛋白解體本身並不能挑選蛋白質，決定哪一些蛋白質需要貼上銷毀的標籤，是 E3 酵素的工作。（圖三）

最近的研究

當貼上泛素標籤的蛋白質分解過程背後的生化機制在 1983 年被暴露後，它在生理學上的重要性尚未能完全掌握，雖然知道它在銷毀細胞內具有缺陷的蛋白質上是非常重要的，但是再進一步的，就需要一個突變的細胞來研究泛素的系統，藉著仔細的研究一個突變的細胞與正常的細胞在不同的生長條件下有何不同，希望知道細胞中有哪些反應是與泛素的系統有關，這才能得到更清晰的概念。

一個突變的老鼠細胞在 1980 年由一個東京的研究小組分離出來，他們的突變老鼠細胞含有一個因為突變之故而對溫度非常敏感的蛋白質。在較低溫度時它能發揮應有的功能，但是在高溫時則否，因此在高溫時培養的細胞會停止生長。此外，在高溫時它們顯示其 DNA 的合成會有缺陷以及一些其它的錯誤功能。一群在波士頓的研究人員很快的發現這個突變鼠細胞中對熱敏感的蛋白質是泛素活化酵素 E1，顯然泛素的活化對細胞的運作及複製是不可或缺的，正常蛋白質分解控管不僅對細胞中不正確蛋白質的銷毀很重要，也可能參與了細胞週期、DNA 的複製以及染色體結構的控管。

從 1980 年代末期開始，研究者鑑定出許多生理上很重要的基質是泛素所媒介的蛋白質分解機制中的標靶，在此我們僅提幾個最重要的為例子。

避免植物的自我授粉

大部份的植物是兩性或雌雄同株的，自我授粉將會導致基因多樣性的逐漸喪失，長期而言將造成該物種的完全絕滅，因此為了避免這個情形，植物利用泛素所媒介的蛋白質分解機制來排除＂自身＂的花粉，雖然完整的機制尚未明朗，但是已知 E3 酵素參與了運作，而且當加入蛋白解體的抑制劑時，排除自身花粉的能力就被削弱。

細胞週期的控制

當一個細胞要複製自己的時候會有許多的化學反應參與其中，在人體中的 DNA 有六十億個鹼基對必須複製，它們聚集成必須拷貝的 23 對染色體。普通的細胞分裂（也就是有絲分裂），形成生殖細胞（減數分裂），都與今年的諾貝爾化學獎的研究領域有許多交集。在此運作的 E3 酵素稱為＂有絲分裂後期促進複合體＂（anaphase-promoting complex簡稱 APC），其功能在檢查細胞是否離開了有絲分裂期，這個酵素複合體也被發現在有絲分裂及減數分裂過程中，對染色體的分離扮演了重要的角色。有一個不同的蛋白質複合體，它的功能就好像是一條綁在染色體周圍的繩子，將一對染色體綁在一起（圖四）。在一個特定的訊號出現後，APC 會在一個＂降解蛋白質酵素＂的抑制劑上貼上標籤，因此這個抑制劑就會被帶到蛋白解體中分解掉，而前述的那個降解蛋白質的酵素就會被釋放出來，在經過活化後將那條綁在染色體周圍的繩子切斷，一但繩子脫落，那一對染色體就會分離。在減數分裂時，錯誤的染色體分裂，是造成孕婦自然流產最常見的原因；一條多出來的人類第 21 號染色體會導致唐氏症；大部份的惡性腫瘤會具有數目改變的染色體，其原因也是由於有絲分裂時錯誤的染色體分裂。

DNA 的修補，癌症以及細胞凋亡

蛋白質 p53 被封為＂基因體的守護神＂，它也是一個腫瘤抑制基因（tumor-suppressor gene），這個意思是只要細胞能製造 p53 就可以阻擋癌症的發生。可以非常確定的，在所有人類癌症中有至少一半的蛋白質是突變的。在一個正常細胞中，蛋白質 p53 一直不斷的被製造和分解，因此其數量是很低的，而它的分解是透過泛素標籤化過程以及負責與 p53 形成複合體的相關 E3 酵素來調控；當 DNA 受到損傷後，蛋白質 p53 會被磷酸化而無法與 E3 酵素結合，p53 的分解無法進行，因此細胞內的 p53 數量迅速增高。蛋白質 p53 的功能是作為一個轉錄因子（transcription factor），換言之就是一個調控某些基因表現的蛋白質。蛋白質 p53 會與控制 DNA 修補以及細胞凋亡的基因結合，並調控該基因，當它的數量升高時會影響細胞週期藉以保留時間給 DNA 修補的運作，倘若這個 DNA 的損傷過於嚴重，計劃性細胞凋亡將會啟動而導致細胞的＂自殺＂。

人類乳突病毒的感染與子宮頸癌的發生有極大的關聯性，這個病毒避開了 p53 所控制的關卡，它的方法是透過它的蛋白質去活化並改變某一個 E3 酵素（稱為 E6-AP）的辨識行為，E6-AP 被騙去將蛋白質 p53 貼上死亡的標籤而造成 p53 的消失，這個後果是被感染的細胞無法正常的修補其 DNA 所受到的傷害或者引起計劃性細胞凋亡，DNA 突變的數目增加最後終於導致癌症的發生。

免疫與發炎反應

有某一個轉錄因子調控著細胞中許多與免疫防禦及發炎反應有關的重要基因，這個蛋白質，亦即這個轉錄因子，在細胞質中是與一個抑制蛋白質結合在一起的，在這個結合的狀態下，此一轉錄因子是沒有活性的。當細胞暴露到病毒時或有其它的訊號物質出現時，這個抑制蛋白質就會被磷酸化，接著被貼上銷毀的標籤而送到蛋白解體中分解掉，此時被釋放出來的轉錄因子被運送到細胞核中，在那裡它與某些特定的基因結合，進而啟動這些基因的表現。

免疫防禦系統中，被病毒感染的細胞，會利用泛素-蛋白解體系統，將病毒蛋白質降解到適當大小的多肽，這些多肽會被呈獻到細胞的表面。T 淋巴細胞會辨識這些多肽然後攻擊這些細胞，這是我們的免疫系統對抗病毒感染的一項重要防禦方式。

纖維囊腫症（cystic fibrosis）

一個稱為纖維囊腫症的遺傳疾病，簡稱 CF，是由一種不具功能的細胞膜氯離子通道（稱為 CFTR；纖維囊腫跨膜通道傳導調節蛋白）所造成。大部份的纖維囊腫病患都具有一個相同的基因損傷，也就是一個在 CFTR 蛋白質上缺少了一個苯丙胺酸的胺基酸。這個突變導致了這個蛋白質的錯誤摺疊結構，使得該錯誤摺疊蛋白被保留在細胞的蛋白質品管系統中，這個品管系統要確實的將此一錯誤摺疊的蛋白質透過泛素－蛋白解體系統銷毀，而不能將之傳送到細胞膜上，一個沒有正常氯離子通道的細胞將無法透過細胞膜傳送氯離子，這就影響到肺部以及一些其它組織的分泌系統，造成肺黏膜液的增加而破壞其功能，更大幅的增加其受到感染的危險性。

這個泛素系統已經成為一個很有趣的研究領域，可用來發展治療各種疾病的藥物，在此的工作方向可以利用泛素所媒介的蛋白質分解機制去避免某些特定蛋白質的分解，也可以設計成讓這個系統將某一個不想要的蛋白質清除。已經有一個在進行臨床實驗的藥，那是一個稱為 Velcade（PS341）的蛋白解體抑制劑，可以用來醫治多重性骨髓瘤（multiple myeloma），這是一種會影響體內製造抗原的細胞的一種癌症。

今年的得獎者從分子的基礎上解釋了一個對高等細胞而言極為重要的蛋白質控制系統，由泛素所媒介的蛋白質分解機制所控制的細胞功能，現在一直不斷的有新的發現，而這方面的研究也在世界各地無數的實驗室中進行著。

參考資料

這份文章是譯自諾貝爾獎委員會公佈給大眾的閱讀資料：

http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2004/public.html

有意進一步的瞭解就得詳讀以下資訊：

http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2004/adv.html

原文附有一個很精采的動畫，對這個蛋白質控制系統有畫龍點睛之妙，推薦各位看看：

http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2004/animation.html