《你的孩子不是你的孩子》但你的爸媽也不是你的爸媽：透視我們與家的距離

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

• 作者 / 保羅．納斯爵士（Sir Paul Nurse）
• 譯者 / 邱佳皇

編按：筆者是知名遺傳學家和細胞生物學家，致力於控制細胞複製的研究工作，也就是所有生物生長和發展的基礎。於 2001 年獲頒諾貝爾生理學／醫學獎（Nobel Prize in Physiology or Medicine），同時也是阿爾伯特．愛因斯坦世界科學獎、拉斯克獎與皇家學會科普利獎章的獲獎者。

在本書中，保羅．納斯用優美、詼諧的語調幫讀者上了一堂生物學簡史，引領我們思考科學家長久以來追尋的生命之謎，讓讀者彷彿身歷其境、穿梭在各個時代的實驗室裡，感受那些科學發現過程的挫敗和欣喜。並除了學術理解，更希望帶給讀者哲學性的思考能力。

我有兩個女兒和四個孫子，他們所有人都極為與眾不同。比方說，我其中一個女兒莎拉是一名電視製作人，另一個女兒艾蜜莉是物理學教授。但她們有些特徵還是會和彼此、和她們的孩子或我與妻子相同。家人之間的相似度可能很高或只有部分相似，相似的地方包括身高、眼珠顏色、嘴巴或鼻子曲線，甚至一些特別的習性或臉部表情等。家人之間也會有很多差異，但無法否認的是，每代之間都有延續性。

所有生物的父母和子女間，一定會有某種程度的相似，那是亞里斯多德和其他古典時期思想家很久之前就認證的理論，但生物遺傳的基礎一直是個難解之謎。多年來出現過各種解釋，但有些解釋在今日看來有些古怪。比方說亞里斯多德就認為母親對孩子的影響只有在腹中的成長，就像某種土壤品質對植物的影響，只有從種子到發芽的階段而已。有些思想家則是認為遺傳基礎是來自「血液的混合」，也就是說孩子是從雙親那邊獲得平均的特徵。

直到發現基因後，我們才更加了解遺傳的運作方式。基因不只幫助我們理解家人間複雜的相似性和獨特性，也是生命用來建造、維持和繁殖細胞的關鍵訊息來源。更進一步說，基因也是細胞製造的有機體的關鍵訊息來源。來自現位於捷克布爾諾修道院的孟德爾（Gregor Mendel），是第一位解開遺傳學神祕面紗的人。但他的研究標的並不是人類費解的遺傳型態，而是用豌豆這種植物進行謹慎的實驗，而他所研究出來的概念，最終引導我們發現目前稱之為基因的遺傳單位。

孟德爾不是第一個用科學實驗來探究遺傳學的人，甚至不是第一個用植物來尋找答案的人，有些更早期的植物育種家描述了植物的某些特徵如何以不如我們預期的方式代代相傳。兩種不同的親株植物混種後的下一代，有時候看起來會像兩種的混合。比方說，將紫色花和白色花混合後可能會產生粉紅色的花；但有些特徵則會在某個世代中扮演主宰角色，比方說紫色花和白色花的下一代是開出紫色的花。早期的研究先驅集合了許多有趣線索，但當中沒有人能完全解釋基因如何在植物中發揮遺傳效用，更別說如何在所有生物，包括人類上，發揮效用了，而那正是孟德爾在豌豆實驗中所開始揭露的事情。

在 1981 年冷戰中期，我進行了一場自己的朝聖之旅，前往位於布爾諾的奧古斯丁教派修道院，看看孟德爾曾經工作的地方，那是當地成為如今的觀光勝地前很久的事。當時野草叢生的花園大得驚人，我能輕易想像孟德爾曾經在那裡種植著一排排豌豆的情景。他曾經在維也納大學攻讀自然科學，雖沒有成為合格教師，但他並沒有遺忘自己在物理學方面所受的訓練。他明白自己需要很多資料，因為龐大的樣本更有可能發現重要的模式。他有些實驗包含了一萬多種不同的豌豆植物，在他之前未曾有植物育種家採行過如此縝密和大量的方式來進行研究。

為了降低實驗的複雜度，孟德爾只專注在有顯示明確差異的特徵上。他多年來小心記錄他所設計的混種結果，並發現了其他人沒注意到的模式。更重要的是，他觀察到在這些豌豆中會有特定比例出現某些特徵，特定比例缺少某些特徵，像是特定花色或種子形狀等。關鍵之一就是孟德爾用了數學級數的方式來描述這些比例，這讓他可以主張豌豆花內的雄性花粉和雌性胚珠含有他稱為「元素」的事物，這些元素就和親株的不同特徵有關聯。當這些元素透過受精結合，就會影響下一代植物的特徵。但孟德爾當時並不知道這些元素是什麼，或者會怎麼運作。

當時有個有趣的巧合，另一位知名的生物學家達爾文（Charles Darwin）大約在同一時間也在研究金魚草這種植物的混種，他觀察到類似的比例，但並沒有試著解釋那些數值可能代表的意義。總之，孟德爾的研究幾乎被當代完全忽視，直到一整個世代後，才有人認真看待他的研究。

接著，在約莫 1900 年時，有一些獨立研究的生物學家重複了孟德爾的研究，將這些研究進一步發展，並開始對於遺傳如何運作這件事做出更明確的預測，進而促進為了紀念孟德爾而命名的「孟德爾定律」和遺傳學的誕生，世界開始注意到這個議題。

──本文摘自三采文化《生命之鑰：諾貝爾獎得主親撰　一場對生命奧祕的美麗探索》/ 保羅．納斯爵士，2021 年 12 月，三采。

• 文／雞湯來了 蕭子喬、校稿／雞湯來了 陳世芃、張芷晴、製圖／雞湯來了 黃珮甄、編輯／雞湯來了 蕭子喬

「什麼時候開始，爸媽也開始需要我照顧？！」

從小，我們時常在家中被期待為「要聽話」、「被照顧」的角色，這讓親子關係的權力地位一直處在「『親』大『子』小」的狀態。有一天，我們長大成年了，有能力出外工作、照顧自己、甚至照料家人，但和爸媽之間的角色定位、互動方式，卻仍然有童年的影子。被過去自己身為「小孩」的模樣綁住，被過去和爸媽的慣性互動方式困住……

身體成年，但童年經驗並未長大——在「做自己」與「聽話」間拉扯的我們

長大成為「成年子女」之後，和爸媽的關係，深深受到童年經驗的影響，也受到性別與婚姻狀態的影響。

童年經驗

學者的研究訪談一位 28 歲女生，她說到：「我小時候就被認定不只是長女而已，還需要分擔我媽的工作……現在我心裡面已經在預備，趕快先減緩未來可能會發生的經濟壓力，然後自己要趕快工作穩定。」

俗話說，「長女如母、姊代母職」，台灣心理學者訪談多位 20 多歲的女性，發現兒時承擔過多家庭責任，太早負責照顧家人、處理家庭大小事的「小大人」們，可能因而失去「做自己」的機會。即使長大了，也持續「照顧者上身」，圍繞者家人、伴侶而活，忘記好好照顧自己的需要，空有身體長大，心靈卻沒時間「長出自我」，依舊不斷在滿足他人和自我內疚中掙扎。

延伸閱讀：家庭如何影響一個人？

性別與婚姻

學者的研究訪談一位「未婚女子」，她說到：「我爸，他認為就是妳，妳應該要去煮飯，時間到怎麼還不去煮飯？」
又訪了另一位「未婚男子」，他則說到：「我們最大感覺是什麼？是覺得說講句比較粗俗的就是努力賺錢！老人家隨時隨地他就是需要一種費用」

另一篇研究，台灣心理學者訪談多位 30-55 歲的成年子女（性別男女各半，已婚與未婚者各半），發現未婚女兒較容易被視為理所當然的照顧者，而未婚兒子身上則背負著的家族與經濟期望。

如果邁向婚姻，女性也會擔心伴隨結婚而須承擔「媳婦」照顧公婆的角色，因而失去自我，甚至失去照顧自己父母的時間與心力。

在上述這些男女的心中，那些與「做自己」相左的「聽話」，不僅僅是爸媽的「指令」，而是長久以來的童年習慣、性別文化、角色期待。

拋開舊有包袱，反轉親子相處角色定位

值得留意的是，上述訪談 30-55 歲成年子女的研究發現：其實，爸媽可能沒那麼早需要我們「照顧」。

在這個年齡段之中，成年子女似乎是「陪伴」勝過「照顧」父母，甚至是父母提供他們資金、育兒上的協助。即使父母已需要「身體」的照顧，但更期盼的是擁有子女「心靈」層面的陪伴。

從兒時備受父母照顧，到長大照顧父母之間，無法一夕之間轉換。讓我們在親子力量反轉之際，拋開「被照顧／照顧」的包袱，先找回彼此真心真意的情感與陪伴吧！

在這難得「誰也不用照顧誰，親子雙方都有自我生存能力」時，上演著「家人關係的世代轉變」，也伴隨著「親子權力反轉」的現象。這是一個成年子女、年長父母都特別需要心理調適的階段，也是一個梳理過往關係經驗的契機。回顧家庭經驗，打破過去的惡、延續過去的善，重新定位成年子女與父母的「親子角色」。

延伸閱讀：百善孝為先？「孝順」可能跟你想的不一樣

為了幸福生活，成年子女有時需要「不太乖」

在親子關係之中，先理解自己要跳脫過往與文化的不容易，拍拍自己，跟自己說聲辛苦了！然而，為了更舒適的生活，如果你願意，那不妨正視自己的力量，嘗試相信自己能為關係帶來改變。

看見自己在親子權力反轉後握有的力量，從過去那個被要求聽話、順應氛圍的孩子轉換為能自主做選擇的「真大人」。在傳承家庭之時，保有自我；在照顧父母之前，先找到陪伴的意義。

過往文化常告訴我們要聽話，但或許「不太乖」才能讓我們在家庭中長出完好的自我。當我們好好愛自己了，也就更有能量回頭愛家人。

延伸閱讀：成年後離家 vs 回家的「轉大人」練習

• 利翠珊、張妤玥（2010）。代間照顧關係：台灣都會地區成年子女的質性訪談研究。中華心理衛生學刊，23（1），99-124。
• 黃宗堅、李佳儒、張勻銘（2010）。代間關係中親職化經驗之發展與自我轉化：以成年初期女性為例。本土心理學研究，33，59-106。

本文同步刊登於《雞湯來了》，原文連結：親子權力反轉：成年子女可能需要「不太乖」