尼莫的房事-從出生搖籃到生命的搖籃

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

無法分辨成體和幼體的生物

小孩與大人不一樣。但是有些生物的幼體形態與成體型態相同。

舉例來說，鱷魚的幼體與成體幾乎長得一模一樣，剛破蛋而出的鱷魚寶寶已經具有完整的鱷魚外形，出生後逐年長大，巨大的鱷魚可以長達好幾公尺。不過鱷魚的成長速度在不同環境和溫度下不盡相同，光從大小無法判斷年紀，只看外形也無法分辨是成體或幼體。有些生物的成體和幼體的形態則相差甚遠，好比蝴蝶和蛙類；也有些生物的成體和幼體沒有太大區別，如同鱷魚。

這兩類生物的差別是什麼？

海葵就是幼體和成體相差很多的生物。海葵幼體是一種很像水母的生物，叫做「浮浪幼蟲」 。浮浪幼蟲在海中自由自在漂游，找到喜歡的岩石區時就會落腳，落腳後就不再移動，附著在岩石上長成海葵。移動是海葵幼體的重要任務，長大後的海葵則是肩負產卵留下子代的使命。

蛙類和蝴蝶的成體與幼體形態也各不相同，不過任務分配上與海葵不同，負責移動的是成體不是幼體。
由此可見，如果一個生物的幼體與成體各有不同任務，彼此的形態就不會相同，而沒有區分任務的生物就具有相同形態。

人類的大人與小孩 

我們人類又是什麼情況呢？ 

人類不會因為長大而生出翅膀或尾巴消失。人類的大人和小孩的外型非常相似，但並非完全相同的個體。舉例來說，嬰兒在我們眼中看起來就很可愛。

小孩子可愛的祕密在於他們的寬額頭。嬰兒的眼睛和鼻子集中在臉的下半部，額頭顯得很寬闊，寬額頭會使得整張臉看起來就惹人憐愛。而且嬰兒頭大、四肢短，整體感覺圓滾滾的，帶有人類大人不具備的「可愛感」。假如出現了一個比成年人更巨大的嬰孩，所有人應該還是能夠辨識出他是個嬰兒。人類不像鱷魚，我們不會分辨不出來誰是大人、誰是小孩。 

人類的大人和小孩具有不同的外型。除了人類，貓狗的寶寶也長得很可愛，即便是凶猛的獅子與灰狼，牠們的幼崽看起來還是很討喜。哺乳類動物的一大特徵，就是「幼體很可愛」。

嬰兒為什麼可愛？

哺乳類動物的嬰兒擁有可愛的外型。

人類出生後先是嬰兒，嬰兒長大是兒童，童年時期的人類依然保有他們的可愛，但是在長大的過程中卻會漸漸失去這種特質。

蛙類的成體和幼體雖然具有不同形態，但是蝌蚪並不是很可愛；蝴蝶小時候是毛毛蟲，反而比較多人覺得毛毛蟲噁心，只有少數人認為牠們可愛。 

既然如此，哺乳類動物的嬰兒為什麼會可愛？

原因就在於，嬰孩需要大人的保護。哺乳類動物具有育幼行為，牠們的子代需要親代的養育。小孩的可愛外形是為了獲得大人的保護。烏龜以堅硬的龜殼防身，毛毛蟲透過毒毛保護自己，而哺乳類動物的嬰兒則是把「可愛」當護身符。 

嬰兒的額頭很寬。為什麼額頭寬看起來就比較討人喜歡呢？因為大人的腦袋裡內建了寬額頭等於可愛的程式。 證據就是只要額頭寬，不管是不是嬰兒看起來都很萌。不過額頭寬並不是為了可愛。

如果說紅燈是「停止」的信號，寬額頭就代表「不可以攻擊」與「要保護他」的信號。

對於哺乳類動物來說，大人要保護小孩，小孩要被大人保護。大人與小孩的外型相似卻又不盡相同，因為他們肩負不一樣的任務。這樣說來，小孩的任務是什麼呢？小孩的任務很明確，就是「長大」。一個人要有健全的童年，才能成為健全的大人，這就是小孩的任務。

不過近年來人類的大人和小孩越來越難區別了。 總覺得不像小孩的小大人一直在增加，長不大的巨嬰也很多。

——本文摘自《生物轉大人的種種不可思議：每一種生命的成長都有理由，都值得我們學習》，2023 年 8 月，商周出版，未經同意請勿轉載。

• 作者／陳宜龍｜東吳大學微生物學系助理教授、MiTalk（微物坊）成員
• 作者／嚴融怡｜社團法人台北市野鳥學會、MiTalk（微物坊）成員

聯合國氣候峰會 COP26 剛剛落幕，過程中各國代表持續協商，冀望能達成共識，為降低溫室氣體排放、降低全球氣候變遷風險而努力。除了減少二氧化碳等溫室氣體排放的「減排」措施外，如何增加碳封存的「增匯」機制，也為人所關注。尤其是保護及利用各類天然生態系良好運作，更是諸多方案的首選，因為這些區域不但是野生生物棲息地、生物多樣性的熱點，更是天然碳匯所在。

光合自營作用，能將二氧化碳轉化並固定於生物體中，達到固碳效應，並有機會長期封存。在海洋生態系中，這就是所謂的「藍碳」。沿岸環境裏，藍碳主要供獻來自於紅樹林、珊瑚礁及海草床三大生態系。然而單純提供二氧化碳不足以趨動光合作用，植物生長還需要其它營養物質，例如磷酸鹽及硝酸鹽氮。

近期《自然》（Nature）期刊的研究報告指出，單位面積儲碳量高於陸地森林的海草床，其植株根部的內共生固氮細菌對於海草儲碳的效果功不可沒^[1]。

海草的固氮能力在「根系」

許多海草生長旺盛的區域，幾乎量測不到含氮營養鹽。過往研究學者都以為海草是從周圍海水及沉積物中吸收其它微生物固氮後的產物。沒想到，來自地中海的海神草（Posidonia oceanica，又譯為大洋海神草）獲取氮源的策略，居然相仿於陸地上豆科植物與根瘤菌間互利共生的夥伴關係。一樣都具備固氮能力，且來自根系內部特定的共生細菌。

這篇研究^[1]從巨觀到微觀，進行多維空間尺度分析；利用不同時間尺度的資訊來闡述過程機制；並採取次世代及三代定序的優勢解晰細菌群落消長，並從總體基因體、比較基因體及轉錄體分析指徵功能基因的變化。多樣化研究手段的結果都支持作者的觀點。

從單一植株根系添加穩定氮同位素的實驗發現，海神草固氮能力在根系，且在 24 小時內，就有高達 20% 的氮從根系轉移到葉片；再者，該植物最高的固氮速率來自夏季植株，此時環境中的無機氮濃度較其它季節低，甚至低於偵測極限。

與細菌的共生，讓海神草可旺盛固氮！

菌相分析的結果顯示，植株部位與周圍沉積物的細菌群落組成不同；有明顯固氮能力時的根系又異於沒固氮時期者，且迥異於與沒此功能的葉部組織。屬於伽瑪變型菌的 Celerinatantimonas 是造成差異最主要分類群。

從 16S 核醣核酸序列相似程度來區分，與此分類群最近似的物種是分離自鹽澤植物根部、具固氮能力的細菌 Celerinatantimonas diazotrophica。因此，作者命名該新種細菌為 Candidatus Celerinatantimonas neptuna (Ca. C. neptuna)。

作者進一步利用螢光原位雜交法（fluorescence in situ hybridization）這項顯微技術，發現夏季時，海神草根部內的細菌細胞數量，高達 80% 都是 Ca. C. neptuna，並且分布於根部細胞間隙及細胞內部。再搭配 nanoSIMS 這種影像質譜儀對每個樣本的氮同位素比值進行奈米尺度解析。

結果發現，先前穩定氮同位素添加實驗時的同位素訊號，就出現在這新種細菌的細胞內，強烈暗示在夏季時分，海神草旺盛的固氮作用，就是靠這種細菌幫的忙。

海神草提供「糖」，讓根部細菌頭好壯壯！

除了前面提到生理測試支持「固氮作用由海神草根部共生細菌完成」的論點外，該研究進一步提供基因體及轉錄體的證據。

作者從海神草根部總體基因體序列組裝出 Ca. C. neptuna 的基因體（metagenomic-assembled genome），並在基因註解後發現，該細菌具備固氮作用必要的基因，而且這些基因在海神草顯著固氮時期也有較高的轉錄作用。

與此同時， 海神草可能提供蔗糖給這類細菌作為碳源及能量所需，因為較高的轉錄作用也反應在細菌的胞外蔗糖分解、糖類運輸蛋白及涉及糖解作用等特定的功能基因。

除了以上直接涉及氮、碳循環外，作者在該細菌基因體及轉錄體中也發現許多與兼性內共生（facultative endophytic symbiont）有關的指標基因。

這些參考指標是基於前人研究陸生植物與內共生細菌的夥伴關係而來。例如：涉及運動及固著的基因（flaA 及flp）、群體感知（quorum-sensing）調節有關的基因（luxR）、去除過氧化物毒害作用的基因（dps，ahpC/F）。這些基因是跨物種間建立互利關係的指標因子。

海神草的共生固氮菌是如何獲得？這篇文章並沒有進行相關實驗。從演化觀點來看，海草約在一億年前由陸域開花植物遷移到海洋環境。長期適應、演化的結果，其陸域型根部菌相被海洋微生物所取代。

從細菌的親緣樹推測，Ca. C. neptuna 的祖先可能來自海岸環境，在缺乏含氮營養鹽下獲得固氮的能力，並與海洋開花植物形成緊密的共生關係。

近期還有一篇文章同樣探討海洋缺氧區域的固氮作用。研究人員的數學模式指出：固氮作用也可發生在海洋的無光區（aphotic ocean），在浮游生物活體和死亡殘體所聚合的顆粒之中，也就是所謂的海洋雪（marine snow particles），其內部的缺氧區²。透過這兩項研究，顯示海洋氮元素循環還有很多值得探究的秘密。

1. Mohr, W., Lehnen, N., Ahmerkamp, S. et al. Terrestrial-type nitrogen-fixing symbiosis between seagrass and a marine bacterium. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04063-4
2. Chakraborty, S., Andersen, K.H., Visser, A.W. et al. Quantifying nitrogen fixation by heterotrophic bacteria in sinking marine particles. Nat Commun 12, 4085 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-23875-6

與此研究題材相關或具特定技術的部分台灣團隊：

1. 海草床研究：中興大學生命科學系林幸助老師
2. 運用螢光原位雜交法技術於微生物樣本：
   成功大學環境工程系：吳哲宏老師
   中央研究院生物多樣性研究中心：湯森林老師
3. nanoSIMS 平台：中央研院院「奈米級二次離子質譜儀實驗室」
4. 總體基因體序列組裝及分析：台北醫學大學醫學資訊研究所吳育瑋老師