《小飛象》真的能飛得起來嗎？

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

「大象～大象～你的鼻子怎麼那麼長？」

喬治亞理工學院（Georgia Institute of Technology）最新的研究發現，大象皺巴巴的「皮膚」竟然隱藏著超強的「伸展之力」，跟肌肉簡直就是完美搭檔。有了隱藏的伸展力，大象就能夠加倍發揮象鼻的各種功能，還能將象鼻伸得更長、更遠！

又硬又軟的萬用工具！象鼻究竟有多強？

象鼻實在是非常神奇的存在，它擁有超過四萬條肌肉，既能柔軟靈活地捲起水果和樹葉，又能強悍地打斷樹幹、抵禦攻擊。究竟它為何能這樣「又硬又軟」靈活切換呢？

為了深入探索象鼻的秘密，研究團隊特別跑去亞特蘭大動物園（Zoo Atlanta），設置了高速攝影機，紀錄下非洲大象用象鼻拿取食物的過程。

乍看之下，軟軟的象鼻似乎就像我們的舌頭一樣，是充滿肌肉的無骨組織。然而，它真正派上用場時，可一點兒也不像舌頭呢！透過鏡頭，研究人員發現：象鼻頂部跟底部的運動狀況完全不一樣。當大象伸長象鼻時，象鼻外側的延伸能力比內側強多了。仔細看看畫面，就能發現外側的象鼻其實伸得更長！

秘密就在皮膚裡！打開皺紋發揮伸展之力吧！

至於兩邊的長度為何會有如此大的差距呢？秘密原來就藏在象鼻的皺褶中！研究團隊解剖了大象屍體，發現象鼻外側與內側的皮膚非常不同——象鼻外側那摺疊起來的皮膚，比另一側的皮膚多出了約 15% 的彈性。

更有趣的是，大象移動象鼻的方式，跟章魚觸手這種軟趴趴器官常用的「平均伸展大法」十分不同，象鼻伸展時就像是打開了一把折疊傘，內部是固定的，而傘面則可以向外變寬、延伸。不只如此，大象們還會如同開折傘一樣「分批運動」象鼻喔！

怎麼說呢？牠們運用象鼻時，會先探出頂端，然後視需求一節一節依序運用後面的肌肉，不到萬不得已，絕對不會動到靠近身體這側的肌肉群！學者們表示，大象之所以會這樣動，是因為象鼻前端部分的肌肉量較少，動起來也比較不費勁，而大象其實就跟人類一樣懶，當然是追求越省力越好囉！

借我學一下啦！皺褶象皮竟能應用在機器人身上？

另一方面，象鼻上這些皺巴巴的皮膚其實也十分堅硬，能起到重要的保護作用。比如說，在關節部分，一般肌肉容易拉伸，甚至拉傷，但如果有了皺褶，則需要花上整整 13 倍的力量才能拉伸。

這樣的保護力有什麼用呢？在未來，或許可以應用在仿生機器人身上喔！許多仿生機器人都會設計液壓系統，雖然十分靈活，但施力時卻也非常容易斷裂。如果我們能在機器人身上添加一些皺巴巴的皮膚，不僅能提供更強大的保護力，也讓機器人在運用上出現更多不同的可能性。

1. Skin: An additional tool for the versatile elephant trunk
2. Schulz, A. K., Boyle, M., Boyle, C., Sordilla, S., Rincon, C., Hooper, S., Aubuchon, C., Reidenberg, J. S., Higgins, C., & Hu, D. L. (2022). Skin wrinkles and folds enable asymmetric stretch in the elephant trunk. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 119(31), e2122563119. https://doi.org/10.1073/pnas.2122563119
3. How Skin Helps Elephants Move and Twist Their Trunks
4. 動物奇門功夫．象鼻神奇構造

大象極易受到低估，我就低估了牠們使用工具的能力。過去我只見過牠們撿起樹枝搔抓臀部，另外也見過牠們拋擲泥土。在我工作的一座動物園裡，每當寒鴉在象欄的圍牆上啼鳴，那些大象就會這麼做。那些鳥兒就像《拉封丹寓言》（Fables choisies mises en vers）裡的渡鴉一樣。寒鴉也許自認歌聲動人——畢竟鴉科也屬於鳴禽——但音樂品味是極為主觀的。大象會拋擲一大團泥土趕走那些噪音製造者。

我以為大象的能耐就只有這樣而已，實驗從來不曾顯示牠們有更進一步的能力。科學家曾經把食物放在這種厚皮動物搆得到的範圍之外，再提供牠們一根長棍子，看看牠們會不會利用棍子勾取食物。靈長類動物在這項實驗表現得很好，但大象全然不理會那根棍子。實驗的結論認為大象無法理解這道題目，但沒有人想過，說不定問題是出在我們這些研究者根本就不懂大象。

不同於靈長類動物的手，大象的抓握器官同時也是嗅聞器官。大象不只利用象鼻拿取食物，也會加以嗅聞並且觸摸——象鼻充滿神經末梢，尤其是敏感的象鼻末端。大象擁有無可比擬的敏銳嗅覺，因此能夠確知自己抓取的是什麼食物，視覺對牠們而言僅具次要地位。不過，大象一旦捲起一根棍子，鼻道就受到了堵塞。就算棍子能夠接近食物，也還是會對嗅覺造成阻礙。這就像是要求我們蒙上眼睛伸手拿東西一樣，除非是參加派對遊戲，不然我們通常不願這麼做，而且理由很充分。

我在不久前造訪位於華府的國家動物園，普雷斯頓．福爾德（Preston Foerder）與黛安娜．瑞絲（Diana Reiss）向我展示了坎杜拉這頭小公象在同一道題目、但不同方法呈現的情況下所能夠做到的事情。這兩位科學家把帶有水果的樹枝高高掛在象欄上方，就在坎杜拉抓取得到的範圍之外。他們為他提供了幾件可以使用的物品，包括棍子、一個正方形的箱子，還有幾塊厚厚的木砧板。坎杜拉沒有理會棍子，但過了一會兒之後，就開始用腳踢那個箱子。他沿著直線踢了那個箱子許多次，直到那個箱子位於樹枝正下方，然後用前腳踩上箱子，即可用象鼻勾到那根樹枝和水果。

坎杜拉嚼食他的獎賞之際，福爾德與瑞絲表示，為了增加這道關卡的難度，他們得把這些物品挪到不同的地方擺放。他們會把箱子放在象欄裡的另一個區域，在坎杜拉的視線之外，於是在他抬頭看見誘人的食物之後，就必須回想先前的解決方案，然後先走離他的目標，前去找尋工具。能夠做到這一點的動物不多，坎杜拉卻能毫不猶豫地到遠處取回那個箱子。後來不給他箱子，他則會把木板疊起來，藉此墊著腳好勾取食物。

坎杜拉的表現顯示他完全擁有對因果關係的理解能力，也就是所謂的「靈光乍現的時刻」（或是更生活化一點：頭頂冒出電燈泡的時刻），而這種能力被視為是高度智慧的徵象。明顯可見，在我們宣稱另一種動物只會拋擲泥土之前，應該先嘗試以牠們的觀點看待世界——就算我們必須想像自己有個像水管一樣的鼻子也不例外。

欠缺證據，不代表沒有證據

這讓我回想起先前的另一項實驗，當時瑞絲和我一起合作，試圖確認大象是否能夠認得鏡中的自己。連同我當時的學生喬許．普拉尼克（Josh Plotnik），我們在紐約的布朗克斯動物園（Bronx Zoo）進行了一項研究。大象在以前從來不曾展現過任何徵象顯示牠們認得鏡中的自己。牠們是不是以為鏡中的自己是另一頭大象，就像猴子看見另一隻猴子的反應一樣？就我們所知，只有人類、猿類與海豚認得自己的鏡像。

然而，先前的測試都只給這種體型最龐大的陸地動物低矮的鏡子，遠比牠本身小上許多。而且鏡子還是擺在室內獸欄欄杆外頭的地面上。大象在那種情況所看見的，可能只是四條腿立在兩層欄杆後方，因為欄杆也會映照在鏡子裡。從那些實驗獲得的令人失望結果，被視為代表了大象不認得鏡中的自己。不過，我們不禁納悶是不是有更好的測試方法。我們特製了一面昂貴的八英呎見方防撞鏡，並且擺放在室外象欄內，好讓大象能夠觸碰、嗅聞以及查看鏡子後方，然後再探索自己的映影。探索是必要的第一步，黑猩猩與兒童也是如此。

結果，一頭名叫快樂的亞洲象就認得了自己。她站在鏡子前面的時候，不斷摩挲自己前額上一個白色十字痕跡。唯有認知到鏡中的影像就是自己的身體，她才有可能知道那個十字痕跡的存在。這也是對兒童測試自我覺察的做法，大多數兒童都在兩歲以前就會展現出自我覺察的能力。大象被納入擁有自覺能力的動物菁英階層，成了一件備受矚目的大事。新聞媒體的標題忍不住引用一首童謠的歌詞：「她就是快樂，而且她自己也知道！」

事實證明大象比我們原本以為的還要聰明，但更重要的是，這項發現證明了負面證據的局限。你如果在一個特定物種沒有發現使用工具的行為或者自我覺察的徵象，並不能據此認定你對這個物種具有確切的理解。有可能是這種動物欠缺相關能力，但也可能是我們對這種動物欠缺了解：我們有可能提供了錯誤的工具，或是擺放了不適當的鏡子。實驗心理學的一句名言反映了這個洞見：「欠缺證據不代表沒有證據。」

——本文摘自《我們與動物的距離：在動物身上發現無私的人性》，2021 年 12 月，馬可孛羅。