代糖真能代替糖？甜味劑是我們減肥的好夥伴嗎？

本文由 紐崔萊 委託，泛科學企劃執行。 

營養品的吸收率如何？

藥物和營養補充品，似乎每天都在我們的生活中扮演著越來越重要的角色。但你有沒有想過，這些關鍵分子，可能無法全部被人體吸收？那該怎麼辦呢？答案或許就在於吸收率！讓我們一起來揭開這個謎團吧！

當我們吞下一顆膠囊時，這個小小的丸子就開始了一場奇妙的旅程。從口進入消化道，與胃液混合，然後被推送到小腸，最後透過腸道被吸收進入血液。這個過程看似簡單，但其實充滿了挑戰。

首先，我們要面對的挑戰是藥物的溶解度。有些成分很難在水中溶解，這意味著它們在進入人體後可能無法被有效吸收。特別是對於脂溶性成分，它們需要透過油脂的介入才能被吸收，而這個過程相對複雜，吸收率也較低。

你有聽過「藥物遞送系統」嗎？

為了解決這個問題，科學家們開發了許多藥物遞送系統，其中最引人注目的就是自乳化藥物遞送系統（Self-Emulsifying Drug Delivery Systems，簡稱 SEDDS），也被稱作吸收提升科技。這項科技的核心概念是利用遞送系統中的油脂、界面活性劑和輔助界面活性劑，讓藥物與營養補充品一進到腸道，就形成微細的乳糜微粒，從而提高藥物的吸收率。

還有一點，這些經過 SEDDS 科技處理過的脂溶性藥物，在腸道中形成乳糜微粒之後，會經由腸道的淋巴系統吸收，因此可以繞過肝臟的首渡效應，減少損耗，同時保留了更多的藥物活性。這使得原本難以吸收的藥物，如用於愛滋病或新冠病毒療程的抗反轉錄病毒藥利托那韋（Ritonavir），以及緩解心絞痛的硝苯地平（Nifedipine），能夠更有效地發揮作用。

除了在藥物治療中的應用，SEDDS 科技還廣泛運用於營養補充品領域。許多脂溶性營養素，如維生素 A、D、E、K 和魚油中的 EPA、DHA，都可以通過 SEDDS 科技提高其吸收效率，從而更好地滿足人體的營養需求。

隨著科技的進步，藥品能打破過往的限制，發揮更大的療效，也就相當於有更高的 CP 值。SEDDS 科技的出現，便是增加藥物和營養補充品吸收率的解決方案之一。未來，隨著科學科技的不斷進步，相信會有更多藥物遞送系統 DDS（Drug Delivery System）問世，為人類健康帶來更多的好處。

• 作者／葉又嘉
  • 臺灣大學食品安全與健康研究所碩士生。
• 作者／羅宇軒
  • 臺灣大學食品安全與健康研究所助理教授。

• Take Home Message
  • 今（2023）年 7 月中，國際癌症研究機構（IARC）將人工甜味劑「阿斯巴甜」列為 2B 級可能致癌因子。
  • IARC 針對與人體相關的環境因子（物質和行為），依動物實驗、人類流行病學、致癌機轉研究現有證據強度進行致癌等級分類。
  • 2B 級物質的致癌證據強度有限，根據目前阿斯巴甜的每日可接受攝取量，正常成人需飲用超過 9～14 罐含阿斯巴甜的飲料，才有危害健康的疑慮。

「甜」不僅為食物增添風味，更能帶給我們愉悅的感受。過去的食品加工業者通常透過添加果糖、蔗糖等天然原料為食物提供甜味，以提升食物的品質和滿足消費者需求。然而，自從人工甜味劑問世以來，相較於果糖、蔗糖等含有熱量且會影響血糖的甜味劑，人工甜味劑主打低卡、零熱量、適合糖尿病患者食用等特點，使相關產品如雨後春筍般湧現，也逐漸為大眾接受。

人工甜味劑會對健康產生影響嗎？隨著它大量被應用於食品加工領域，這類話題始終存在著不少的討論聲量。就在今年 7 月中旬，世界衛生組織（World Health Organization, WHO）轄下的國際癌症研究機構（International Agency for Research on Cancer, IARC）正式將人工甜味劑「阿斯巴甜」（aspartame）列為 2B 級「可能致癌因子」（possibly carcinogenic to humans）。此消息一經公布，各大媒體紛紛爭相報導，「……阿斯巴甜列 2B 類致癌物……」、「WHO 將甜味劑阿斯巴甜納入第 2 級致癌物！……」、「別被阿斯巴甜 2B 致癌物嚇到……」等標題充斥在各大媒體版面。但 2B 級可能致癌因子真的有那麼恐怖嗎？它代表什麼？更改分類有何意義？首先，讓我們先了解 IARC 如何針對人類致癌因子進行分類。

IARC 人類致癌因子的分類

國際癌症研究機構將人類致癌因子分成四大類，分別為 1 級：確定為致癌因子；2A 級：極有可能為致癌因子；2B 級：可能為致癌因子；3 級：無法歸類為致癌因子。主要依據受評估因子在流行病學、動物實驗、人體細胞機轉這三項領域中現有的科學證據權重進行分類（表一）。

如果只閱讀完表一，讀者應該還是對於這個分類機制似懂非懂。在此讓我們透過實際的例子，看看生活中常見的物質或行為在 IARC 分類中分別屬於哪一類：

危害 vs 風險 

讀者們看到這裡會不會很驚訝或好奇，為什麼日常生活中常接觸到的加工肉品和熱飲、從事夜班工作，甚至是每天都會照射到的太陽，它們的分類級別居然都比阿斯巴甜來得高？相反地，一般直覺認為危害程度較高的鉛、汽油、乙醛等物質，竟然與阿斯巴甜屬於同一類？事實上，IARC 是基於該物質對人體的危害（hazard）而非基於風險（risk）評估相關因子。不過危害和風險兩者不一樣嗎？它們之間又有什麼差異？ 

「危害」指的是會對人體產生任何形式傷害的潛在因子，包含物質、疾病、工作類型、工作環境等。IARC 發布的分類僅為危害辨識（hazard identification）的結果，意思是現有科學證據是否支持該因子會導致癌症，但並未考量到接觸時間、攝取量、暴露量、暴露途徑等其他因素。然而，物質或行為是否會對人體健康產生實質影響，則須經由風險評估（risk assessment）判斷。

「風險」是指結合危害資訊和暴露評估結果後得出的數值。以阿斯巴甜為例，在 IARC 將它列為可能的致癌因子之前，WHO 旗下的食品添加劑聯合專家委員會（Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives, JECFA）已多次進行風險評估，並提出阿斯巴甜的每日可接受攝取量（acceptable daily intake, ADI）為每天每公斤體重 0～40 毫克（mg）。報告中同時也提到，假設一罐飲料含有 200～300 mg 的阿斯巴甜，以一位體重 70 公斤的成年人為例，他每天需要攝取大約 9～14 罐飲料，才有可能超過 ADI 值^〔註〕。

〔註〕根據 2015 年西班牙的市售飲品調查中，在含有阿斯巴甜的各式飲料中，內含的阿斯巴甜實際濃度介於每公升 45～563 mg。也就是一罐含有阿斯巴甜的 330 毫升飲料中，阿斯巴甜濃度約 15～186 mg。

由此可知，危害和風險之間的區別在於危害僅為定性的描述，而風險則根據實際暴露具體量化受評估因子對健康的影響。

ADI 值代表的意義

ADI 值是基於動物實驗中觀察不到任何不良反應的劑量（no-observed-adverse-effect level, NOAEL）進行計算，再除以安全係數（safety factor，通常為 100，包括 10 倍的動物和人體之間的差異，以及 10 倍考慮個體間的差異）後得出。因此，ADI 值的意義在於只要每個人每天對於某物質的攝取量低於該值，就不太可能對健康造成不良影響。

（資料來源：行政院食品安全辦公室）

列入可能致癌物的根據

既然如此，IARC 為什麼會將阿斯巴甜列入可能的致癌物？首先，這次的評估納入超過 7000 多篇的文獻，並在最後篩選出 1300 篇研究給予專家小組評估。在阿斯巴甜的人體口服試驗中，當人體暴露到與 ADI 值相同的阿斯巴甜劑量時，並未觀察到血液中阿斯巴甜代謝物濃度增加，顯示阿斯巴甜在人體內代謝快速，並不會大量進入人體循環系統。

此外，雖然有些流行病學研究指出阿斯巴甜的暴露與某些癌症在統計學上具有正相關，但目前尚無直接證據表明它們之間的相關性為絕對。這是因為研究中無法排除潛在可能導致癌症發生的因子，例如生活作息、飲食習慣、社會壓力等。因此有關人體致癌性流行病學證據，專家們認為公信力有限。

至於動物實驗的部分，有三篇研究指出在兩種性別的大鼠和小鼠中，都觀察到惡性及良性腫瘤的發生率有上升趨勢。然而，專家們對這些研究的實驗設計存在疑慮，像是在實驗中使用的動物皆為相同來源而非隨機抽樣，這部分會導致無法排除是否因為選擇的動物來源單一，同時它們對於阿斯巴甜影響又較為敏感，使得研究結果得到發生率有上升的趨勢，專家認為這部分的證據力也是屬於有限。

最後有關人體細胞致癌機轉，雖然在實驗中有觀察到阿斯巴甜會增加細胞氧化壓力，且部分證據表明阿斯巴甜會誘導細胞慢性發炎、細胞增殖、細胞死亡、營養供應等不良反應，然而實驗皆在實驗室條件下進行，同時相關研究在研究設計、數據分析仍存在侷限性，因此專家認為致癌機轉的科學證據也是有限的。

需要因此少吃阿斯巴甜嗎？ 

從人體代謝來看，當我們攝取含有阿斯巴甜的食物時，阿斯巴甜在消化系統中會被完全水解成苯丙氨酸（phenylalanine）、天冬氨酸（aspartic acid）和甲醇（methanol），接著再進一步被分解為甲醛（formaldehyde）、甲酸（formic acid）和二酮哌嗪（diketopiperazine）。儘管上述專有名詞讓人感到陌生，但事實上這些化學物質普遍存在於我們的日常生活飲食中，身體也具備相關機制能夠將它們代謝。因此，對於一般身體健康的人來說，在正常攝取情況下不需要過度擔心它對健康的影響，也不必特意改變飲食習慣。除非個體飲食習慣屬於極端情況，或是先天缺乏代謝苯丙氨酸能力的苯丙酮尿患者，才需要避免攝取到阿斯巴甜。

阿斯巴甜在歐盟、美國、日本等多個國家已經被允許使用多年，臺灣目前也已開放將它添加到各種食品中。雖然上述科學數據提到，只要每天攝取的阿斯巴甜不超過每公斤體重 40 mg，實際上對健康並不會造成危害。然而，因為每個人的風險感知存在差異，能夠接受的風險程度高低有別，如果有讀者還是想要減少攝取阿斯巴甜，該怎麼辦？

根據臺灣法規，阿斯巴甜屬於食品添加劑，若食品業者將它添加於產品中，依規定必須將它標示於食品包裝中。因此，如果民眾想要減少阿斯巴甜攝取，只要在購買產品前仔細閱讀包裝上的食品標示，選擇不含有添加阿斯巴甜的產品，即可有效減少攝取到阿斯巴甜的機會。

總結來說，阿斯巴甜在正常使用的情況下並不會對於我們健康造成影響，儘管 IARC 將它列為可能的致癌因子，這並不代表著它有絕對致癌的風險。IARC 的致癌因子分類是基於實驗證據的公信力程度，包括動物實驗、人類流行病學研究、致癌機轉研究三大部分，然而以現今的研究結果，多數能給予我們的致癌證據是有限的。

總結來說，目前 IARC 將阿斯巴甜列為 2B 級可能的致癌因子，不僅可喚起大家對阿斯巴甜的關注，更代表未來需要更多有關阿斯巴甜的研究，才能更加確定它對於人體的健康風險影響。在日常生活中，一般民眾不需要太過擔心，更重要的是應保持適量均衡飲食，自然能限制日常生活中人工甜味劑的攝取，進而達到維持身體健康的目的！

• 〈本文選自《科學月刊》2023 年 9 月號〉
• 科學月刊／在一個資訊不值錢的時代中，試圖緊握那知識餘溫外，也不忘科學事實和自由價值至上的科普雜誌。

前美國總統川普曾經在社群媒體上，寫道：「我沒看過瘦子喝健怡可樂。」^[1]雖然此話僅是他的個人觀察，沒什麼科學根據；但是這款標榜無糖，零卡路里，憑著阿斯巴甜走天下的飲品，^[2]的確能帶來不怕變胖的滿足感。佛羅里達州立大學醫學院的研究團隊，不曉得是太為大眾著想，還是見不得人好，於 2023 年 8 月底的《科學報告》（Scientific Reports）期刊上，^[3]不帶歉意地拿出實驗證據，剝奪世人平凡的喜悅。

阿斯巴甜

美國食品藥物管理局（FDA）於 1981 年，核准人工甜味劑阿斯巴甜（aspartame）上市；之後又分別在 1983 與 1996 年，開放讓碳酸飲料及其他食品添加。不過，近來國際衛生組織（WHO）卻指出，包括阿斯巴甜在內的代糖，可能提高癌症以及代謝和心血管疾病的風險。佛羅里達州立大學醫學院的研究團隊，發覺上述警訊沒有涵蓋認知功能，所以還有他們可以強化威嚇的空間。^[3]

阿斯巴甜經過腸胃道，分解成苯丙胺酸（phenylalanine）、天門冬胺酸（aspartic acid）和甲醇（methanol）。其中苯丙胺酸能穿過血腦屏障（blood brain barrier），進入腦部，而且是多巴胺、腎上腺素和血清素等的前驅物，^[3]也就是經歷化學變化後，能成為這些單胺類神經傳導物質（monoamine neurotransmitters）。^{[3, 4]}既然其產物負責調節記憶、情緒、動機和運動功能，科學家不免好奇阿斯巴甜是否會，以及如何對中樞神經系統，帶來特定效果。^[3]

代糖透過活化人類感覺甜味的味覺受器，影響神經傳導物質的釋放。過往的文獻，曾測量攝取阿斯巴甜後，血液及腦部的苯丙胺酸與單胺類神經傳導物質的濃度。它們所得的數據並不一致，顯示阿斯巴甜干擾中樞神經的關鍵，根本不是單胺類神經傳導物質。然而，這回佛羅里達州立大學醫學院的團隊，買來味覺受器對阿斯巴甜無感的實驗動物，^[3]還能發揮作用，並瞭解背後的機制嗎？

實驗設計

研究團隊將一票 8 週大，C57BL/6 品系的雄性成年小鼠，隨機拆成3組，分別供應普通飲水，或是 0.03%、0.015% 的阿斯巴甜水溶液，讓牠們無限暢飲。FDA 建議攝取上限為每天 50 mg/kg，而一般人通常不會超過 4.1 mg/kg。小鼠既嚐不出阿斯巴甜的甜味，對兩種濃度也沒有特別偏好或厭惡。牠們平均體重約26 g，每天差不多喝下7 ml的水份。換算成人類的情形，大概是 FDA 標準的 7–15%，即一天喝 2 至 4 小罐，8 oz（237ml）裝，含有阿斯巴甜的氣泡飲料。^[3]

這3組雄性實驗小鼠，在全長 16 週的實驗中，總共參加 3 個測驗：^[3]

• Y 型迷宮（Y-maze）：前 12 週，雄性小鼠每 4 週走一次 Y 型迷宮。每條路的盡頭皆有獨特的視覺記號，以利辨識，^[3]考驗小鼠是否會依序探索不同的路徑，展現空間工作記憶的能力。^{[3, 5]}喝阿斯巴甜溶液的小鼠，無論攝取的濃度，從第 4 週起表現就比單純喝水的組別差。^[3]

• 巴恩斯迷宮（Barnes maze）：雄性小鼠在第 14 週，被放到沿邊挖了一排小洞的圓盤上，其中一個洞是下方裝有逃脫盒的正確出口。^{[3, 6]}遠處牆面設有視覺記號，以供辨識。研究團隊計算牠們順利離場所需的時間，還有嘗試錯誤的次數。最初讓小鼠自由探索，從錯誤中學習；一段時日後，取消出口，看小鼠是否直奔原處，並在附近逗留；到了最後階段，出口則被調換至對角。在空間學習方面，3組的表現都逐漸進步，只是喝阿斯巴甜溶液的2組比較緩慢；不過記憶保留與回憶，還有逆轉學習的能力，則不受影響。^[3]

• 懸尾測試（tail suspension test）：在第 16 週貼住雄性小鼠的尾巴，將牠們倒吊，結果3組一樣無助，狀似憂鬱的反應沒有差別。^[3]（延伸閱讀：〈逼小鼠游泳，還怪牠放棄掙扎？〉）

禍延子孫？

3 組雄性小鼠於走 Y 型和巴恩斯迷宮之間的第 13 週，抽空去跟喝普通飲水的雌性交配。阿斯巴甜組小鼠的子女，從出生就不接觸代糖，沒有發育問題，卻遺傳到父親在空間工作記憶和學習方面的缺陷。研究團隊考慮該用下列哪種可能的機制，來解釋這個現象：^[3]

1. 表觀遺傳變化（epigenetic changes）：尼古丁、古柯鹼、酒精、大麻等內分泌干擾物質，會在不改變DNA排序的情況下，影響精子的基因表現。^{[3, 7]}如果阿斯巴甜引發同樣的作用，雄性小鼠確實能把問題傳給子代。^[3]
2. 基因突變（genetic mutation）：倘若阿斯巴甜直接使精子基因突變，雄性小鼠的認知功能障礙，自然會代代相傳。^[3]

這個實驗裡，阿斯巴甜對雄性小鼠認知功能的危害，只延續了一代，不會禍及孫輩，可以推測屬於表觀遺傳變化。而在研究團隊先前的另一個實驗中，阿斯巴甜所致的類焦慮行為，從第一代的雄性小鼠，一路不分性別地傳到第三代。不過該特徵逐代遞減，因此機制理應相同。此外，他們以前的研究發現，阿斯巴甜改變相關基因的表現後，神經傳導物質 GABA 和麩胺酸（glutamate），會向腦部傳遞受影響的訊號。這或許就是認知功能減損的肇因。^[3]

儘管目前尚處動物實驗階段，研究團隊認為阿斯巴甜的危險，遠遠超越過往的理解，^{[3, 8]}並嚴正呼籲要在關注孕婦飲食與所處的環境之餘，也正視父親健康對後代的影響。^[3]

參考資料

1. Trump DJ. (15 OCT 2012) ‘I have never seen a thin person drinking Diet Coke’. X (a.k.a. Twitter).
2. ‘Diet Coke®’. Coca-Cola. (Accessed on 27 SEP 2023)
3. Jones SK, McCarthy DM, Stanwood GD, et al. (2023) ‘Learning and memory deficits produced by aspartame are heritable via the paternal lineage’. Scientific Reports, 13, 14326.
4. American Psychological Association. ‘Precursor’. APA Dictionary of Psychology. (Accessed on 30 SEP 2023)
5. Song S, Yu L, Hasan MN, et al. (2022) ‘Elevated microglial oxidative phosphorylation and phagocytosis stimulate post-stroke brain remodeling and cognitive function recovery in mice’. Communications Biology, 5, 35.
6. Gawel K, Gibula E, Marszalek-Grabska M, et al. (2019) ‘Assessment of spatial learning and memory in the Barnes maze task in rodents—methodological consideration’. Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology, 392, 1–18.
7. ‘What is Epigenetics?’. (15 AUG 2022) U.S. Centers for Disease Control and Prevention.
8. Thomas R. (18 SEP 2023) ‘College of Medicine researchers discover learning and memory deficits after ingestion of aspartame’. Florida State University News, U.S.