既是炸藥,也是救心藥:硝化甘油如何被發現可治療心絞痛?——《藥與毒:醫療的善惡相對論》

(一開始)亞硝酸戊酯雖然是治療心絞痛的選擇,在臨床的效用上卻讓醫師有「心有餘而力不足」之憾。

它的反應時間很快,效果卻不持久,反覆吸上多次之後,耐受性(tolerance)會逐漸出現,對心絞痛的緩解功效會逐漸降低;還有一個重要的原因,是醫師對於診斷「心絞痛」不是那麼正確,許多不是冠心症的患者,甚至是年輕人被當成「心絞痛」患者治療,自然無法達到療效。

不過,另一種亞硝酸戊酯的化合物問世,在醫師「心有靈犀一點通」的情形下被使用,到今天仍是治療心絞痛的良藥,那就是前面提到的硝化甘油

硝化甘油的結構。圖/wikipedia

硝化甘油有什麼效果?吃吃看不就知道了?

一八六○年,幾乎在亞硝酸戊酯被使用於治療胸痛患者的同時,有位英國醫師菲爾德(A. G. Field)以自己為白老鼠,試起了硝化甘油,並把結果發表在《醫學公報》(Medical Times and Gaztte)雜誌上。菲爾德醫師的文章中沒有提到他從哪裡取得大約一%濃度泡在酒精裡的硝化甘油。但他勇敢地滴在自己的舌頭上,結果三分鐘內出現脖子緊繃、噁心之感。據他事後描述:

感到有些失魂,如「水燒開的茶壺」放出的聲響在耳邊響起,之後全身冒冷汗、不停打哈欠,更可怕的是之後半小時,他覺得胃痛、頭痛、全身無力,效果持續到隔天清晨才消退。

菲爾德醫師也各請了一位男女試試硝化甘油。男性的勇氣不夠,加上受不了那種味道,只舔了放置硝化甘油容器的軟木塞後放棄;另一位女性當時牙痛,勇敢地讓菲德爾滴了半滴在舌頭上,她覺得脖子有震動感,頭痛很厲害,而且伴隨著輕微想吐的不適,但牙痛竟然緩解了。後來又有一位健壯的女病人因蛀牙而不舒服,在菲爾德醫師的說服下,在蛀牙處滴了幾滴硝化甘油,結果五分鐘之內,立刻覺得頭痛、心搏加速,整個人病懨懨沒有力氣,但和前一位女性一樣,牙痛症狀減輕了。

菲爾德醫師在文末建議將硝化甘油給那些有神經痛或痙攣發作的人試試看。他可算是第一個談到硝化甘油有如此效果的醫師。

另一位勇敢的醫師叫色若固德(Thorogood),他看完文章後,寫了一封信給菲爾德醫師,信上說他試了幾滴硝化甘油,同樣感到劇烈的頭痛,擴及到耳、鼻和耳後,接著脖子開始緊繃,有如面臨吊刑一般──但他很高興告訴菲爾德醫師,自己沒有意識模糊或噁心嘔吐,而且那種不舒服很快就退去了。

師爺!給我翻譯翻譯,這是什麼情形。圖/pixabay

醫師們爆發一波的模仿潮

不怕死的還有二位英國醫師─—喬治.哈利(George Harley)及富勒(Fuller),他們前仆後繼地模仿起菲爾德,不過卻有些懷疑菲爾德是否誇大其辭。

哈利醫師大概和菲爾德拿到同樣濃度的硝化甘油,他先用舌頭舔瓶子軟木塞,發覺「有甜味、伴有燒灼感,之後頭有些漲痛,喉嚨感覺些許緊緊的,不過卻沒有噁心或嘔吐」,他發現幾分鐘之後效用變弱了,因此分兩次先後在舌頭上滴了五到十滴不等,結果發現心跳超過每分鐘一百下以上,頭有點漲痛,喉嚨緊縮不是非常嚴重。

哈利醫師也給了另二位醫界朋友各二十到三十滴劑量,兩人分多次滴在舌頭上,並沒有和菲爾德醫師一樣的感受。最後他據說拿到「純的」硝化甘油,大膽地親身試用,分享那種感覺似乎是第一道冷壓初榨橄欖油一樣,他滴了一小滴在舌頭上,前述提到的症狀在幾分鐘之內就不見了。

這位魯莽而勇敢的醫師可能為了炫耀,對菲爾德醫師服用後的症狀下了個結論:

大概是出於害怕與想像,才會有如此劇烈的感覺,因當時硝化甘油的危險性聞名於世,普遍認為它難以駕馭。

哈利醫師親身試驗了不同濃度的硝化甘油,彷彿是昭告世人:他和「胸口碎大石」的武師一樣,給人「威武勇猛」的印象吧!

最後對硝化甘油的服用,哈利醫師建議只有在「純濃度」時要小心,因為確實會引起頭痛、心跳加快的反應,低劑量時則根本不用太害怕。

另一位富勒醫師分享的經驗和哈利醫師相去不遠。他自己服用高劑量的硝化甘油也僅有頭痛的現象。菲爾德禮貌地回信質疑二人,是否使用到被稀釋的硝化甘油,因為他有一位偏頭痛患者,才使用了幾滴就讓症狀緩解了,和他們的經驗相去甚遠。

菲爾德醫師等三人的故事,讓我想起即使是今日嚴謹的醫學研究環境,還是有人在製造假數據;或許哈利及富勒兩位醫師的臨床試驗,在那個沒有任何科學驗證的年代,也是編造的謊言。

我猜他一定吃了面子果實。圖/pxhere

「硝化甘油治療心絞痛」的里程碑

另一位知名學者威廉.莫瑞(William Murrel),不知哪來的魅力,總共說服了三十五個人,加入他設計的硝化甘油實驗,並將結果發布於一八七九年的《針刺》雜誌,這份報告確實有值得稱許之處,畢竟莫瑞不是省油的燈。這位當時英國著名的醫師與生理學家,一八七七年成為英國皇家醫師學院(Royal College of Physician)的一員,常在倫敦有名的西敏寺(Westminster Hospital)不定期發表臨床生理學報告,平時則擔任皇家醫院胸腔疾病的助理醫師。

莫瑞報告中所包含的三十五人之中,有十二名男性、二十三名女性,年紀從十二歲到五十八歲不等。由於有脈搏及血壓的數據輔助,他在患者的舌頭上滴入硝化甘油後,配合患者主訴及明確的監測數據來佐證,因此他的論文中有重要的二點,可以取得一般醫師的信任,終於開啟了「硝化甘油治療心絞痛」的里程碑。

第一是莫瑞醫師用了現今科學研究才有的慰示劑(編按:或稱安慰劑)。研究論文裡,四位有明顯心絞痛主訴的患者,在給予硝化甘油的前一個禮拜,莫瑞醫師僅給予看起來相同的藥物,結果發現患者症狀出現緩解,確實是在一星期後加入真正的硝化甘油才開始的。

第二是莫瑞醫師利用客觀測量工具做比較。他以布倫頓使用過的亞硝酸戊酯與硝化甘油做比較,結果發現吸入亞硝酸戊酯的患者胸痛很快緩解,可惜只持續了九十秒鐘,之後心跳、血壓就慢慢回歸到吸入前的水平;但是硝化甘油不一樣,患者感到症狀緩解比較慢,有時可能需要六分鐘之久,但其效用卻可以維持心跳及血壓的改變三十分鐘以上,更難能可貴的是,雖然莫瑞有提示患者一天按時間規律使用三至四次,但有兩位患者卻主動告訴莫瑞,只要改成症狀出現才用,就可以立刻抑制胸痛的效果。

硝化甘油是炸藥,卻可以抑制胸痛?圖/pixabay

親自舔舔看?莫瑞醫生對硝化甘油的初體驗

患者症狀及作用長短的描述,我覺得沒什麼趣味可言,但莫瑞自述第一次使用硝化甘油的經驗,卻讓我不禁笑出聲來。

鑑於硝化甘油已是量產炸藥的威名,莫瑞醫師用軟木塞上沾到的分量放在舌頭上,想看看這些微的分量能有什麼驚人的效果。他不知道那根筋不對,居然在看診前舔了硝化甘油,因此不幸的事情發生了。莫瑞醫師因頭暈目眩、心跳加快,不得不取消一開始對患者的問診,以免自己好似生病或中毒的樣子被看出來,他直接要求患者走到有布簾遮掩的檢查床,脫下衣服準備接下來的胸部聽診,他心想可以藉著這個時間的空檔,對抗突襲而至的不適感。

大概看診五、六分鐘之後,他覺得自己狀況好一些了,於是拉開簾子檢查病患,由於他的動作無法「對焦」,不敢對患者胸膛實施扣診─—即以手指輕扣胸壁,聽迴音有無異常─轉而改成聽診,結果他一彎身就感到耳邊嗡嗡作響,根本無法聽清楚患者的呼吸音及心音,而且覺得頭部左搖右晃,連帶認為患者的身體也一樣在搖晃。

草草結束病人的檢查之後,莫瑞醫師才慢慢恢復正常,而頭痛則維持了一段不算短的時間。他開始懷疑哈利醫師的話,認為那深刻的症狀並非如他所說是出於懼怕或想像。莫瑞醫師隨後又在自己身上試驗了三十至四十次,發現每次心跳加速、頭痛難耐的情況都會出現,尤其是身體因心搏過速造成的震動,最令人難受。甚至他在服下硝化甘油後,還想用放大鏡聚光到屋子裡的暗處,卻發現自己無法保持平衡,而且服用劑量愈大,這種左搖右晃、身體沒有「準星」的感覺維持得愈久。

協助做完實驗的35人,是梁靜茹給他們勇氣的嗎。圖/pxhere

和神農嘗百草相比,莫瑞醫師以自己身體做為硝化甘油作用的平臺,我看是相去不遠。要將鋪橋造路、打山洞,甚至是戰場上殺人武器當作藥物使用,心中除了充滿「英雄氣概」與「詩人浪漫情懷」外,大概只有精神病患或痴呆者才會有這種勇氣吧!

不過正由於莫瑞醫師鍥而不捨的努力,拉著另外三十五人做完實驗,才能在十九世紀末期即發現讓硝化甘油成為治療心絞痛的選擇。一百多年過去了,依然沒有其他藥物可以與之匹敵;而黃色炸藥早已被核彈,甚至氫彈比了下去。

千萬不要相信網路上的浪漫傳說,認為是有心絞痛病史的人在硝化甘油工廠上班讓胸悶緩解,引起了醫師的興趣,從而讓科學家找出硝化甘油能治療心絞痛的鬼話;更不要相信某些傳聞認為具備中醫知識者以「心開竅於舌」的理論,讓西方人把硝化甘油做成舌下錠,加速治療心絞痛的作用。

實情是硝化甘油在劇烈晃動下有爆炸起火的可能,剛開始試用當然只能舔舔看,結果發現經由黏膜吸收效果快,如此「瞎貓碰上死耗子」,才以舌下錠做為「救心」的途徑─—我相信硝化甘油做成「屁股栓塞劑」吸收也是很快的,效果自然不會太差,但是會讓人覺得不怎麼衛生。要是有此一用,那些喜歡中西合璧、胡亂整合的人,如何去解釋「心開竅於屁股」呢?

關於硝化甘油可以治療心絞痛的原理,不管剛開始使用的人如何自圓其說,真正的原因在莫瑞醫師之後的幾個世代,才被科學家發現。

破解硝化甘油的秘密

一九九八年諾貝爾生理學及醫學獎頒發給美國紐約州立大學的弗奇戈特(Robert F. Furchgott)、加州大學洛磯山分校的伊各納若(Louis J. Ignarro),以及德州大學休士頓醫學院的穆拉德(Ferid Murad),表彰他們對於心臟生理學的研究。

他們解開了硝化甘油之所以能擴張冠狀動脈的原因,是給予了血管內皮細胞外生來源的「一氧化氮」,造成血管內皮細胞擴張─—冠狀動脈阻塞的血管,內皮細胞因失去釋放內生性一氧化氮,造成心肌缺氧而產生心絞痛。硝化甘油為何被視為冠心症病人救命神丹的原因,終於在超過一百年之後破解了。

一八八六年在易北河苦思穩定硝化甘油的諾貝爾,晚年卻對硝化甘油能治療他的心絞痛一直不能認同。他寫給友人的信中提到:「對於被醫師指示服用硝化甘油,聽起來真是令人覺得諷刺的宿命,他們叫這東西是 Trinitrin,以免嚇壞化學家和普羅大眾。」性喜發明和追根究柢的諾貝爾,最後還是被硝化甘油嚇到了,到死都沒有為他的心絞痛服下任何一片 Trinitrin。

——本文摘自《藥與毒:醫療的善惡相對論》,2017 年 12 月,時報出版

 


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