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皮蛋、眼球、折射率:為何烏賊的球狀水晶體不會產生球面像差?

物理雙月刊_96
・2018/01/26 ・3851字 ・閱讀時間約 8 分鐘 ・SR值 602 ・九年級

  • 文/Sung Chang(譯者:林中一教授)

深海是一個昏暗的世界,抵達海面下 300 公尺深的陽光量大約只是照在海面的萬分之一。烏賊的眼睛為了適應那些低光的深海狀況,演化出了球形水晶體。從透鏡光學的角度來看,在固定透鏡半徑之下,球形透鏡的焦距最短;使得相對於同樣的虹膜成像的大小,球形透鏡最佳化了眼睛開口的尺寸。

不像人類的橢圓形水晶體是透過改變眼球形狀來調整焦距,烏賊的水晶體焦距是固定的。烏賊是藉著移動水晶體來聚焦。然而球狀水晶體會產生球面像差,而且會隨著聚焦能力的增強,產生的像差會更形嚴重。

圖/物理雙月刊

1854 年的馬克士威(James Clerk Maxwell)理論證明了,如果折射率能夠以到透鏡中心距離的二次函數(簡言之,就是由內而外由大到小)做變化的話,則球形透鏡可以避免產生球面像差。然而「演化」比馬克斯威早了好幾百萬年就達成這回事了。烏賊,就像上圖看到的那一隻,還有一些魚類,早就已經在使用漸進折射率式的水晶體。藉著構成水晶體的 S-晶狀體蛋白密度的徑向變化──中心的密度高而邊緣的密度低──形成烏賊眼球的折射率梯度。

美國賓州大學(University of Pennsylvania)的史維妮(Alison Sweeney)與她的同僚們解答了一個困惑大家已久的生物難題:

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有漸進式折射率的烏賊眼睛的水晶體,如何建立其中的蛋白質梯度,並保持均勻的透明度?

團隊發現烏賊水晶體裡的細胞會隨著其徑向位置,將大約 40 種差異極細微的 S-晶狀體蛋白變體以不同的比例混合。所有的混合物都形成凝膠──或至少形成蛋白質的空間網絡──但其密度會隨著位置不同而變化。凝膠化防止了蛋白質聚集成不透明的結塊,也抑制了會造成視覺失真的局部密度擾動。

多種 S 晶狀體蛋白,自組裝為折射率漸進的水晶體

烏賊水晶體裡的 S-晶狀體蛋白的變體都相當相似,都有一個近乎球形的本體加上兩支彈性的兔耳形的環狀圈圈,這些環的長度不一,從三個氨基酸到幾百個氨基酸都有,而且氨基酸排列的順序也很不同。

史維妮在 2000 年中期還在讀研究所的時候,就從演化生物的觀點著手處理過烏賊水晶體的問題。她早就知道許多不同的 S-晶狀體蛋白都是一個叫做「麩氨基硫轉移酵素」(glutathione S-transferase)的演化親戚,那個酵素具有中和有毒分子的功能。

她解釋道:「演化通常是有助於削減一些東西的。」

演化壓力通常會刪除許多突變的拷貝,但是史維妮的研究顯示,自然選擇的結果卻保留了所有那些 S-晶狀體蛋白的變體。這個發現指出,這些蛋白質變體具有些微不同的結構,可能具備若干功用。(Sweeney et al., 2007)

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依據史維妮的觀點,這裡的物理亮點在於「自組裝」。當烏賊的眼睛完全成形時,水晶體細胞會將其細胞核和核酸醣小體排出,留下的 S-晶狀體蛋白的質量超過總非水質量的 95%。但是,神奇的事情在於,這些蛋白質在細胞內透過自組裝產生了適當的密度,使得水晶體的折射率產生梯度的變化(邊緣折射率為的 1.3 ,中心的折射率為 1.6,相當接近海水的折射率)。在水晶體的核心,這些蛋白質擠壓得是如此緊實,把細胞中的水份完全的擠出。而在外緣,水晶體的密度則接近水的密度。

當史維妮在 2012 年到了賓州大學的時候,她決定挑戰水晶體的物理。博士後蔡晶(Jing Cai)回想起她的第一個任務就是去捉烏賊。捉到之後,蔡就將烏賊的水晶體切成四個環狀層(如圖1 中的嵌入圖所示)。

圖1. 烏賊眼睛特寫。為了最佳化眼睛的折光能力而不必忍受球面像差,烏賊演化出了一個特殊的球形水晶體。水晶體裡的蛋白質密度具有徑向梯度,也就使得水晶體的折射率在徑向產生梯度。嵌入圖所示為連續蛋白質密度梯度的示意圖,畫在 40%、60%、和 80%相對半徑的圓形虛線就是實驗中將水晶體切片為球形層的位置。© 2014 MBARI

備妥了水晶體之後,史維妮與同僚們就進行 RNA(核糖核酸)定序,而且發現了 53 種獨特 mRNA。團隊無法確定那些 mRNA 中有多少會變成蛋白質。然而,電泳分析顯示有各種不同分子量的 S-晶狀體蛋白出現在各環狀層中(見圖2)。那些蛋白質分子量與 RNA 定序預測的結果相當的吻合。

圖2. 在烏賊眼睛的水晶體內,蛋白質的變形依著沿徑向變化的比例結合。灰色曲線所示為在嵌入圖中標示之水晶體的四個環狀層測量得之蛋白質相對分子量分佈。彩色尖峰為計入由 RNA 排序所訂出之蛋白質變形分子量的高斯擬合(Gaussian fit)分量。下方圖版所示為由各個環狀層的小角度 x-光散射數據所導出之結構模型。在水晶體外緣部分,蛋白質形成鬆散的鍊,其中每個蛋白質連結了兩個,或偶而三個其他的蛋白質。在水晶體核心部分,蛋白質緊密的堆積,每個蛋白質會與四個或更多其他的蛋白質相連結。(改寫自參考文獻1)

研究者們進行了小角度 X-光散射(SAXS)的量測,來觀察有哪幾種蛋白質結構出現。史維妮的團隊原本希望在 SAXS 實驗中能觀察證據,證明蛋白質間有相斥作用防止蛋白質形成不透明的團塊。單純的相斥作用會造成在低散射角的 X-光強度降低。但是研究者觀察到相反的結果,散射 X-光的強度隨著散射角的增大而連續降低──這是表示蛋白質間很可能反而互相有吸引作用

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用皮蛋與凝膠來解釋烏賊眼睛

在研究團隊奮力的要瞭解吸引作用是如何發生的時候,英國劍橋大學(Cambridge University) 的艾瑟(Erika Eiser)正好在賓州大學訪問。艾瑟當時研究過皮蛋裡蛋白的轉變。皮蛋是中國傳統佳餚,傳統製作的方式需將生蛋埋在鹼性泥土長達幾周幾個月。在鹼性泥土中蛋黃會變成墨綠色,而蛋白則轉變成棕色的透明凝膠。

艾瑟注意到史維妮的烏賊水晶體實驗觀察到的結果,和她在皮蛋中發現的吸引作用十分相似。艾瑟運用「補丁膠狀體理論」(patchy colloid theory)來解釋吸引作用;所以她建議史維妮參考羅馬大學的賽奧提諾團隊(Francesco Sciortino’s group at the University of Rome)有關補丁膠狀體理論的論文(Bianchi et al, 2006) 。蔡晶提到:「史維妮到她的面前對她說,『我們來試一試這些補丁顆粒(理論)吧!』結果完全行得通。」

圖/ FotoosVanRobin@wikimedia

補丁膠狀體理論用黏性的表面補丁來處理球形膠狀體顆粒間的交互作用。顆粒的表面若是有較大片或更多數目的補丁就能與更多的相鄰顆粒相作用,反之補丁越小或越少,能作用的相鄰顆粒就越少。這個理論用在烏賊的水晶體,就是將個別 S-晶狀體蛋白的球形本體當作膠狀體顆粒,而它的那兩隻兔耳狀圈圈則視為黏性的補丁

在水晶體的外緣部分,有長圈圈的顆粒(蛋白質)數量較多居主導地位;這類顆粒之間易於產生圈圈與圈圈之間的連結。分子動力學(Molecular dynamics)模擬顯示相鄰的蛋白質的圈圈之間是透過氫鍵相依附。這種狀況可以用有兩塊補丁的顆粒來代表。

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由水晶體外緣向內移動,(蛋白質)兔耳狀圈圈開始變短,而且偶而會有三個蛋白質各出一支圈圈結在一起而形成分枝鍊,這個就可以對應有三個補丁的顆粒。當圈圈長度更短時,圈圈本身就可以連結到其他蛋白質的本體而形成更緊密的分枝網路;這種情形就可看為有超過三個補丁的顆粒。在水晶體核心部分,蛋白質將體積完全填滿,個別的蛋白質可能和四個或更多的蛋白質黏在一起。

補丁理論預測那些補丁膠狀體顆粒即使在低濃度之下還是能自然連結成鍊,這個結論解釋了賓州大學的研究者之前所遇到的一個實驗困難。一般來說,這一類研究的典型作法是,先把蛋白質稀釋並將不同類蛋白質分離,再對溶液中分離出的蛋白質做散射實驗以觀測它們的散射特性。但是這種作法對 S-晶狀體蛋白失效。

史維妮解釋說道:「不論我們怎麼稀釋烏賊水晶體中的蛋白質,它們總是成鍊。」

賓州大學團隊的研究內容可能藏有一個缺失,就是她們在分析 X-光數據時,其中一個參數為「形狀因子」(form factor),主要用來代表蛋白質的散射特性;他們在此使用了 S-晶狀蛋白質的平均值,但是實驗樣品含有許多 S-晶狀體蛋白的變體,每一個變體實際上都有它自己的形狀因子。然而史維妮和蔡晶主張各個蛋白質變體的形狀因子變化不大,不會影響她們的結論。

控制蛋白質的種類與比例,就控制了眼睛的折射率

史維妮團隊推測,當水晶體生長時會有新的細胞產生,基因會讓 S-晶狀體蛋白的變體保持特定的比例。依據補丁理論,當濃度超過某個門檻後之後補丁顆粒就形成凝膠,該濃度的門檻則是由組成顆粒上的補丁數所決定的。當凝膠化發生後,mRNA 就不再能在細胞裡四處移動了,這也就終止了蛋白質的製造。

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在水晶體的外緣部分,佔主導地位的長圈圈蛋白質導致平均每一個顆粒有兩個補丁。在核心部分,佔多數的短圈圈蛋白質意謂著一個顆粒上有更多的補丁。而補丁數目越大,蛋白質的堆積就越緊密。隨著水晶體內蛋白質密度的徑向變化,產生了折射率的梯度變化。

史維妮指出,烏賊的水晶體看來是第一個被發現可以由補丁膠狀體理論所解釋的自然系統。她問道:「我們能從那個自然系統學到些甚麼呢?」

參考資料

 

  • 本文感謝Physics Today (American Institute of Physics) 同意物理雙月刊進行中文翻譯並授權刊登。原文刊登並收錄於Physics Today, November 2017 雜誌內(Physics Today 70, 10, 26 (2017); https://doi.org/10.1063/PT.3.3718);原文作者:Sung Chang。中文譯稿:林中一教授,國立中興大學物理系。
  • Physics Bimonthly (The Physics Society of Taiwan) appreciates that Physics Today (American Institute of Physics) authorizes Physics Bimonthly to translate and reprint in Mandarin. The article is contributed by Sung Chang, and are published on Physics Today 70, 10, 26 (2017); https://doi.org/10.1063/PT.3.3718). The article in Mandarin is translated by Prof. Chung-Yi Lin, working on Department of Physics, National Chung Hsing University.

本文轉載自《物理雙月刊》原文為《烏賊球狀水晶體中的漸進式折射率是怎麼變出來的

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《物理雙月刊》為中華民國物理學會旗下之免費物理科普電子雜誌。透過國內物理各領域專家、學者的筆,為我們的讀者帶來許多有趣、重要以及貼近生活的物理知識,並帶領讀者一探這些物理知識的來龍去脈。透過文字、圖片、影片的呈現帶領讀者走進物理的世界,探尋物理之美。《物理雙月刊》努力的首要目標為吸引台灣群眾的閱讀興趣,進而邁向國際化,成為華人世界中重要的物理科普雜誌。

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「融合蛋白」如何全方位圍剿狡猾癌細胞
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/11/07 ・5944字 ・閱讀時間約 12 分鐘

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

我們知道癌症是台灣人健康的頭號公敵。 為此,我們花了很多時間介紹最新、最有效的抗癌方法之一:免疫療法

免疫療法中最重要的技術就是抗體藥物。科學家會人工製造一批抗體去標記癌細胞。它們就像戰場上的偵察無人機,能精準鎖定你體內的敵人——癌細胞,為它們打上標記,然後引導你的免疫系統展開攻擊。

這跟化療、放射線治療那種閉著眼睛拿機槍亂掃不同。免疫療法是重新叫醒你的免疫系統,為身體「上buff (增益) 」來抗癌,副作用較低,因此備受好評。

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但尷尬的是,經過幾年的臨床考驗,科學家發現:光靠抗體對抗癌症,竟然已經不夠用了。

事情是這樣的,臨床上醫生與科學家逐漸發現:這個抗體標記,不是容易損壞,就是癌細胞同時設有多個陷阱關卡,只靠叫醒免疫細胞,還是難以發揮戰力。

但好消息是,我們的生技工程也大幅進步了。科學家開始思考:如果這台偵察無人機只有「標記」這一招不夠用,為什麼不幫它升級,讓它多學幾招呢?

這個能讓免疫藥物(偵察無人機)大進化的訓練器,就是今天的主角—融合蛋白(fusion protein)

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融合蛋白(fusion protein)/ 圖片來源:wikipedia

融合蛋白是什麼?

免疫療法遇到的問題,我們可以這樣理解:想像你的身體是一座國家,病毒、細菌、腫瘤就是入侵者;而抗體,就是我們派出的「偵察無人機」。

當我們透過注射放出這支無人機群進到體內,它能迅速辨識敵人、緊抓不放,並呼叫其他免疫單位(友軍)一同解決威脅。過去 20 年,最強的偵查機型叫做「單株抗體」。1998年,生技公司基因泰克(Genentech)推出的藥物赫賽汀(Herceptin),就是一款針對 HER2 蛋白的單株抗體,目標是治療乳癌。

這支無人機群為什麼能對抗癌症?這要歸功於它「Y」字形的小小抗體分子,構造看似簡單,卻蘊藏巧思:

  • 「Y」 字形上面的兩隻「叉叉」是敵人偵測器,能找到敵人身上的抗原特徵,並黏上去,稱為抗體結合區「Fab 區域」。
  • 「Y」 字形的「尾巴」就是我們說的「標籤」,它能通知免疫系統啟動攻擊,稱為結晶區域片段「Fc 區域」。具體來說,當免疫細胞在體內巡邏,免疫細胞上的 Fc 受體 (FcR) 會和 Fc區域結合,進而認出病原體或感染細胞,接著展開清除。

更厲害的是,這個 Fc 區域標籤還能加裝不同功能。一般來說,人體內多餘的分子,會被定期清除。例如,細胞內會有溶酶體不斷分解多餘的物質,或是血液經過肝臟時會被代謝、分解。那麼,人造抗體對身體來說,屬於外來的東西,自然也會被清除。

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而 Fc區域會與細胞內體上的Fc受體結合,告訴細胞「別分解我」的訊號,阻止溶酶體的作用。又或是單純把標籤做的超大,例如接上一段長長的蛋白質,或是聚乙二醇鏈,讓整個抗體分子的大小,大於腎臟過濾孔的大小,難以被腎臟過濾,進而延長抗體在體內的存活時間。

偵測器(Fab)加上標籤(Fc)的結構,使抗體成為最早、也最成功的「天然設計藥物」。然而,當抗體在臨床上逐漸普及,一個又一個的問題開始浮現。抗體的強項在於「精準鎖定」,但這同時也是它的限制。

「Y」 字形上面的兩隻「叉叉」是敵人偵測器,能找到敵人身上的抗原特徵,並黏上去,稱為抗體結合區「Fab 區域」/ 圖片來源:shutterstock

第一個問題:抗體只能打「魔王」,無法毀掉「魔窟」。 

抗體一定要有一個明確的「標的物」才能發揮作用。這讓它在針對「腫瘤」或「癌細胞本身」時非常有效,因為敵人身上有明顯標記。但癌細胞的形成與惡化,是細胞在「生長、分裂、死亡、免疫逃脫」這些訊號通路上被長期誤導的結果。抗體雖然勇猛,卻只能針對已經帶有特定分子的癌細胞魔王,無法摧毀那個孕育魔王的系統魔窟。這時,我們真正欠缺的是能「調整」、「模擬」或「干擾」這些錯誤訊號的藥物。

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第二個問題:開發產線的限制。

抗體的開發,得經過複雜的細胞培養與純化程序。每次改變結構或目標,幾乎都要重新開發整個系統。這就像你無法要求一台偵測紅外線的無人機,明天立刻改去偵測核輻射。高昂的成本與漫長的開發時間,讓新產線難以靈活創新。

為了讓免疫藥物能走向多功能與容易快速製造、測試的道路,科學家急需一個更工業化的藥物設計方式。雖然我們追求的是工業化的設計,巧合的是,真正的突破靈感,仍然來自大自然。

在自然界中,基因有時會彼此「融合」成全新的組合,讓生物獲得額外功能。例如細菌,它們常仰賴一連串的酶來完成代謝,中間產物要在細胞裡來回傳遞。但後來,其中幾個酶的基因彼此融合,而且不只是基因層級的合併,產出的酶本身也變成同一條長長的蛋白質。

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結果,反應效率大幅提升。因為中間產物不必再「跑出去找下一個酶」,而是直接在同一條生產線上完成。對細菌來說,能更快處理養分、用更少能量維持生存,自然形成適應上的優勢,這樣的融合基因也就被演化保留下來。

科學家從中得到關鍵啟發:如果我們也能把兩種有用的蛋白質,「人工融合」在一起,是否就能創造出更強大的新分子?於是,融合蛋白(fusion protein)就出現了。

以假亂真:融合蛋白的HIV反制戰

融合蛋白的概念其實很直覺:把兩種以上、功能不同的蛋白質,用基因工程的方式「接起來」,讓它們成為同一個分子。 

1990 年,融合蛋白 CD4 免疫黏附素(CD4 immunoadhesin)誕生。這項設計,是為了對付令人類聞風喪膽的 HIV 病毒。

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我們知道 T 細胞是人體中一種非常重要的白血球。在這些 T 細胞中,大約有六到七成表面帶有一個叫做「CD4」的輔助受體。CD4 會和另一個受體 TCR 一起合作,幫助 T 細胞辨識其他細胞表面的抗原片段,等於是 T 細胞用來辨認壞人的「探測器」。表面擁有 CD4 受體的淋巴球,就稱為 CD4 淋巴球。

麻煩的來了。 HIV 病毒反將一軍,竟然把 T 細胞的 CD4 探測器,當成了自己辨識獵物的「標記」。沒錯,對 HIV 病毒來說,免疫細胞就是它的獵物。HIV 的表面有一種叫做 gp120 的蛋白,會主動去抓住 T 細胞上的 CD4 受體。

一旦成功結合,就會啟動一連串反應,讓病毒外殼與細胞膜融合。HIV 進入細胞內後會不斷複製並破壞免疫細胞,導致免疫系統逐漸崩潰。

為了逆轉這場悲劇,融合蛋白 CD4 免疫黏附素登場了。它的結構跟抗體類似,由由兩個不同段落所組成:一端是 CD4 假受體,另一端則是剛才提到、抗體上常見的 Fc 區域。當 CD4 免疫黏附素進入體內,它表面的 CD4 假受體會主動和 HIV 的 gp120 結合。

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厲害了吧。 病毒以為自己抓到了目標細胞,其實只是被騙去抓了一個假的 CD4。這樣 gp120 抓不到 CD4 淋巴球上的真 CD4,自然就無法傷害身體。

而另一端的 Fc 區域則有兩個重要作用:一是延長融合蛋白在體內的存活時間;二是理論上能掛上「這裡有敵人!」的標籤,這種機制稱為抗體依賴性細胞毒殺(ADCC)或免疫吞噬作用(ADCP)。當免疫細胞的 Fc 受體與 Fc 區域結合,就能促使免疫細胞清除被黏住的病毒顆粒。

不過,這裡有個關鍵細節。

在實際設計中,CD4免疫黏附素的 Fc 片段通常會關閉「吸引免疫細胞」的這個技能。原因是:HIV 專門攻擊的就是免疫細胞本身,許多病毒甚至已經藏在 CD4 細胞裡。若 Fc 區域過於活躍,反而可能引發強烈的發炎反應,甚至讓免疫系統錯把帶有病毒碎片的健康細胞也一併攻擊,這樣副作用太大。因此,CD4 免疫黏附素的 Fc 區域會加入特定突變,讓它只保留延長藥物壽命的功能,而不會與淋巴球的 Fc 受體結合,以避免誘發免疫反應。

從 DNA 藍圖到生物積木:融合蛋白的設計巧思

融合蛋白雖然潛力強大,但要製造出來可一點都不簡單。它並不是用膠水把兩段蛋白質黏在一起就好。「融合」這件事,得從最根本的設計圖,也就是 DNA 序列就開始規劃。

我們體內的大部分蛋白質,都是細胞照著 DNA 上的指令一步步合成的。所以,如果科學家想把蛋白 A 和蛋白 B 接在一起,就得先把這兩段基因找出來,然後再「拼」成一段新的 DNA。

不過,如果你只是單純把兩段基因硬接起來,那失敗就是必然的。因為兩個蛋白會互相「打架」,導致摺疊錯亂、功能全毀。

這時就需要一個小幫手:連接子(linker)。它的作用就像中間的彈性膠帶,讓兩邊的蛋白質能自由轉動、互不干擾。最常見的設計,是用多個甘胺酸(G)和絲胺酸(S)組成的柔性小蛋白鏈。

設計好這段 DNA 之後,就能把它放進細胞裡,讓細胞幫忙「代工」製造出這個融合蛋白。接著,科學家會用層析、電泳等方法把它純化出來,再一一檢查它有沒有摺疊正確、功能是否完整。

如果一切順利,這個人工設計的融合分子,就能像自然界的蛋白一樣穩定運作,一個全新的「人造分子兵器」就此誕生。

CD4免疫黏附素問世之後,融合蛋白逐漸成為生物製藥的重要平台之一。而且現在的融合蛋白,早就不只是「假受體+Fc 區域」這麼單純。它已經跳脫模仿抗體,成為真正能自由組裝、自由設計的生物積木。

CD4免疫黏附素問世之後,融合蛋白逐漸成為生物製藥的重要平台之一 / 圖片來源:wikipedia

融合蛋白的強項,就在於它能「自由組裝」。

以抗體為骨架,科學家可以接上任何想要的功能模組,創造出全新的藥物型態。一般的抗體只能「抓」(標記特定靶點);但融合蛋白不只會抓,還能「阻斷」、「傳遞」、甚至「調控」訊號。在功能模組的加持下,它在藥物設計上,幾乎像是一個分子級的鋼鐵蜘蛛人裝甲。

一般來說,當我們選擇使用融合蛋白時,通常會期待它能發揮幾種關鍵效果:

  1. 療效協同: 一款藥上面就能同時針對多個靶點作用,有機會提升治療反應率與持續時間,達到「一藥多效」的臨床價值。
  2. 減少用藥: 原本需要兩到三種單株抗體聯合使用的療法,也許只要一種融合蛋白就能搞定。這不僅能減少給藥次數,對病人來說,也有機會因為用藥減少而降低治療成本。
  3. 降低毒性風險: 經過良好設計的融合蛋白,可以做到更精準的「局部活化」,讓藥物只在目標區域發揮作用,減少副作用。

到目前為止,我們了解了融合蛋白是如何製造的,也知道它的潛力有多大。

那麼,目前實際成效到底如何呢?

一箭雙鵰:拆解癌細胞的「偽裝」與「內奸」

2016 年,德國默克(Merck KGaA)展開了一項全新的臨床試驗。 主角是一款突破性的雙功能融合蛋白──Bintrafusp Alfa。這款藥物的厲害之處在於,它能同時封鎖 PD-L1 和 TGF-β 兩條免疫抑制路徑。等於一邊拆掉癌細胞的偽裝,一邊解除它的防護罩。

PD-L1,我們或許不陌生,它就像是癌細胞身上的「偽裝良民證」。當 PD-L1 和免疫細胞上的 PD-1 受體結合時,就會讓免疫系統誤以為「這細胞是自己人」,於是放過它。我們的策略,就是用一個抗體或抗體樣蛋白黏上去,把這張「偽裝良民證」封住,讓免疫系統能重新啟動。

但光拆掉偽裝還不夠,因為癌細胞還有另一位強大的盟友—一個起初是我軍,後來卻被癌細胞收買、滲透的「內奸」。它就是,轉化生長因子-β,縮寫 TGF-β。

先說清楚,TGF-β 原本是體內的秩序管理者,掌管著細胞的生長、分化、凋亡,還負責調節免疫反應。在正常細胞或癌症早期,它會和細胞表面的 TGFBR2 受體結合,啟動一連串訊號,抑制細胞分裂、減緩腫瘤生長。

但當癌症發展到後期,TGF-β 跟 TGFBR2 受體之間的合作開始出問題。癌細胞表面的 TGFBR2 受體可能突變或消失,導致 TGF-β 不但失去了原本的抑制作用,反而轉向幫癌細胞做事

它會讓細胞骨架(actin cytoskeleton)重新排列,讓細胞變長、變軟、更有彈性,還能長出像觸手的「偽足」(lamellipodia、filopodia),一步步往外移動、鑽進組織,甚至進入血管、展開全身轉移。

更糟的是,這時「黑化」的 TGF-β 還會壓抑免疫系統,讓 T 細胞和自然殺手細胞變得不再有攻擊力,同時刺激新血管生成,幫腫瘤打通營養補給線。

為了對抗這個內奸,默克在 Bintrafusp Alfa 的結構裡,加上了一個「TGF-β 陷阱(trap)」。就像 1989 年的 CD4 免疫黏附素用「假受體」去騙 HIV 一樣,這個融合蛋白在體內循環時,會用它身上的「陷阱」去捕捉並中和游離的 TGF-β。這讓 TGF-β 無法再跟腫瘤細胞或免疫細胞表面的天然受體結合,從而鬆開了那副壓抑免疫系統的腳鐐。

為了對抗這個內奸,默克在 Bintrafusp Alfa 的結構裡,加上了一個「TGF-β 陷阱(trap)」/ 情境圖來源:shutterstock

告別單一解方:融合蛋白的「全方位圍剿」戰

但,故事還沒完。我們之前提過,癌細胞之所以難纏,在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

而近年我們發現,癌細胞的「偽良民證」至少就有兩張:一張是 PD-L1;另一張是 CD-47。CD47 是癌細胞向巨噬細胞展示的「別吃我」訊號,當它與免疫細胞上的 SIRPα 結合時,就會抑制吞噬反應。

為此,總部位於台北的漢康生技,決定打造能同時對付 PD-L1、CD-47,乃至 TGF-β 的三功能生物藥 HCB301。

雖然三功能融合蛋白聽起來只是「再接一段蛋白」而已,但實際上極不簡單。截至目前,全球都還沒有任何三功能抗體或融合蛋白批准上市,在臨床階段的生物候選藥,也只佔了整個生物藥市場的 1.6%。

漢康生技透過自己開發的 FBDB 平台技術,製作出了三功能的生物藥 HCB301,目前第一期臨床試驗已經在美國、中國批准執行。

免疫療法絕對是幫我們突破癌症的關鍵。但我們也知道癌症非常頑強,還有好幾道關卡我們無法攻克。既然單株抗體在戰場上顯得單薄,我們就透過融合蛋白,創造出擁有多種功能模組的「升級版無人機」。

融合蛋白強的不是個別的偵查或阻敵能力,而是一組可以「客製化組裝」的平台,用以應付癌細胞所有的逃脫策略。

Catch Me If You Can?融合蛋白的回答是:「We Can.」

未來癌症的治療戰場,也將從尋找「唯一解」,轉變成如何「全方位圍剿」癌細胞,避免任何的逃脫。

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解密機器人如何學會思考、觸摸與變形
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/09/09 ・6820字 ・閱讀時間約 14 分鐘

本文與 Perplexity 合作,泛科學企劃執行

「Hello. I am… a robot.」

在我們的記憶裡,機器人的聲音就該是冰冷、單調,不帶一絲情感 。它們的動作僵硬,肢體不協調,像一個沒有靈魂的傀儡,甚至啟發我們創造了機械舞來模仿那獨特的笨拙可愛。但是,現今的機器人發展不再只會跳舞或模仿人聲,而是已經能獨立完成一場膽囊切除手術。

就在2025年,美國一間實驗室發表了一項成果:一台名為「SRT-H」的機器人(階層式手術機器人Transformer),在沒有人類醫師介入的情況下,成功自主完成了一場完整的豬膽囊切除手術。SRT-H 正是靠著從錯誤中學習的能力,最終在八個不同的離體膽囊上,達成了 100% 的自主手術成功率。

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這項成就的意義重大,因為過去機器人手術的自動化,大多集中在像是縫合這樣的單一「任務」上。然而,這一場完整的手術,是一個包含數十個步驟、需要連貫策略與動態調整的複雜「程序」。這是機器人首次在包含 17 個步驟的完整膽囊切除術中,實現了「步驟層次的自主性」。

這就引出了一個讓我們既興奮又不安的核心問題:我們究竟錯過了什麼?機器人是如何在我們看不見的角落,悄悄完成了從「機械傀儡」到「外科醫生」的驚人演化?

這趟思想探險,將為你解密 SRT-H 以及其他五款同樣具備革命性突破的機器人。你將看到,它們正以前所未有的方式,發展出生物般的觸覺、理解複雜指令、學會團隊合作,甚至開始自我修復與演化,成為一種真正的「準生命體」 。

所以,你準備好迎接這個機器人的新紀元了嗎?

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只靠模仿還不夠?手術機器人還需要學會「犯錯」與「糾正」

那麼,SRT-H 這位機器人的外科大腦,究竟藏著什麼秘密?答案就在它創新的「階層式框架」設計裡 。

你可以想像,SRT-H 的腦中,住著一個分工明確的兩人團隊,就像是漫畫界的傳奇師徒—黑傑克與皮諾可 。

  • 第一位,是動口不動手的總指揮「黑傑克」: 它不下達具體的動作指令,而是在更高維度的「語言空間」中進行策略規劃 。它發出的命令,是像「抓住膽管」或「放置止血夾」這樣的高層次任務指令 。
  • 第二位,是靈巧的助手「皮諾可」: 它負責接收黑傑克的語言指令,並將這些抽象的命令,轉化為機器手臂毫釐不差的精準運動軌跡 。

但最厲害的還不是這個分工,而是它們的學習方式。SRT-H 研究團隊收集了 17 個小時、共 16,000 條由人類專家操作示範的軌跡數據來訓練它 。但這還只是開始,研究人員在訓練過程中,會刻意讓它犯錯,並向它示範如何從抓取失敗、角度不佳等糟糕的狀態中恢復過來 。這種獨特的訓練方法,被稱為「糾正性示範」 。

SRT-H 研究團隊收集了 17 個小時、共 16,000 條由人類專家操作示範的軌跡數據來訓練它 。 / 圖片來源:shutterstock

這項訓練,讓 SRT-H 學會了一項外科手術中最關鍵的技能:當它發現執行搞砸了,它能即時識別偏差,並發出如「重試抓取」或「向左調整」等「糾正性指令」 。這套內建的錯誤恢復機制至關重要。當研究人員拿掉這個糾正能力後,機器人在遇到困難時,要不是完全失敗,就是陷入無效的重複行為中 。

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正是靠著這種從錯誤中學習、自我修正的能力,SRT-H 最終在八次不同的手術中,達成了 100% 的自主手術成功率 。

SRT-H 證明了機器人開始學會「思考」與「糾錯」。但一個聰明的大腦,足以應付更混亂、更無法預測的真實世界嗎?例如在亞馬遜的倉庫裡,機器人不只需要思考,更需要實際「會做事」。

要能精準地與環境互動,光靠視覺或聽覺是不夠的。為了讓機器人能直接接觸並處理日常生活中各式各樣的物體,它就必須擁有生物般的「觸覺」能力。

解密 Vulcan 如何學會「觸摸」

讓我們把場景切換到亞馬遜的物流中心。過去,這裡的倉儲機器人(如 Kiva 系統)就像放大版的掃地機器人,核心行動邏輯是極力「避免」與周遭環境發生任何物理接觸,只負責搬運整個貨架,再由人類員工挑出包裹。

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但 2025 年5月,亞馬遜展示了他們最新的觸覺機器人 Vulcan。在亞馬遜的物流中心裡,商品被存放在由彈性帶固定的織物儲物格中,而 Vulcan 的任務是必須主動接觸、甚至「撥開」彈性織網,再從堆放雜亂的儲物格中,精準取出單一包裹,且不能造成任何損壞。

2025 年5月,亞馬遜展示了他們最新的觸覺機器人 Vulcan / 圖片引用:https://www.aboutamazon.com/news

Vulcan 的核心突破,就在於它在「拿取」這個動作上,學會了生物般的「觸覺」。它靈活的機械手臂末端工具(EOAT, End-Of-Arm Tool),不僅配備了攝影機,還搭載了能測量六個自由度的力與力矩感測器。六個自由度包含上下、左右、前後的推力,和三個維度的旋轉力矩。這就像你的手指,裡頭分布著非常多的受器,不只能感測壓力、還能感受物體橫向拉扯、運動等感觸。

EOAT 也擁有相同精確的「觸覺」,能夠在用力過大之前即時調整力道。這讓 Vulcan 能感知推動一個枕頭和一個硬紙盒所需的力量不同,從而動態調整行為,避免損壞貨物。

其實,這更接近我們人類與世界互動的真實方式。當你想拿起桌上的一枚硬幣時,你的大腦並不會先計算出精準的空間座標。實際上,你會先把手伸到大概的位置,讓指尖輕觸桌面,再沿著桌面滑動,直到「感覺」到硬幣的邊緣,最後才根據觸覺決定何時彎曲手指、要用多大的力量抓起這枚硬幣。Vulcan 正是在學習這種「視覺+觸覺」的混合策略,先用攝影機判斷大致的空間,再用觸覺回饋完成最後精細的操作。

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靠著這項能力,Vulcan 已經能處理亞馬遜倉庫中約 75% 的品項,並被優先部署來處理最高和最低層的貨架——這些位置是最容易導致人類員工職業傷害的位置。這也讓自動化的意義,從單純的「替代人力」,轉向了更具建設性的「增強人力」。

SRT-H 在手術室中展現了「專家級的腦」,Vulcan 在倉庫中演化出「專家級的手」。但你發現了嗎?它們都還是「專家」,一個只會開刀,一個只會揀貨。雖然這種「專家型」設計能有效規模化、解決痛點並降低成本,但機器人的終極目標,是像人類一樣成為「通才」,讓單一機器人,能在人類環境中執行多種不同任務。

如何教一台機器人「舉一反三」?

你問,機器人能成為像我們一樣的「通才」嗎?過去不行,但現在,這個目標可能很快就會實現了。這正是 NVIDIA 的 GR00T 和 Google DeepMind 的 RT-X 等專案的核心目標。

過去,我們教機器人只會一個指令、一個動作。但現在,科學家們換了一種全新的教學思路:停止教機器人完整的「任務」,而是開始教它們基礎的「技能基元」(skill primitives),這就像是動作的模組。

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例如,有負責走路的「移動」(Locomotion) 基元,和負責抓取的「操作」(Manipulation) 基元。AI 模型會透過強化學習 (Reinforcement Learning) 等方法,學習如何組合這些「技能基元」來達成新目標。

舉個例子,當 AI 接收到「從冰箱拿一罐汽水給我」這個新任務時,它會自動將其拆解為一系列已知技能的組合:首先「移動」到冰箱前、接著「操作」抓住把手、拉開門、掃描罐子、抓住罐子、取出罐子。AI T 正在學會如何將這些單一的技能「融合」在一起。有了這樣的基礎後,就可以開始來大量訓練。

當多重宇宙的機器人合體練功:通用 AI 的誕生

好,既然要學,那就要練習。但這些機器人要去哪裡獲得足夠的練習機會?總不能直接去你家廚房實習吧。答案是:它們在數位世界裡練習

NVIDIA 的 Isaac Sim 等平台,能創造出照片級真實感、物理上精確的模擬環境,讓 AI 可以在一天之內,進行相當於數千小時的練習,獨自刷副本升級。這種從「模擬到現實」(sim-to-real)的訓練管線,正是讓訓練這些複雜的通用模型變得可行的關鍵。

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DeepMind 的 RT-X 計畫還發現了一個驚人的現象:用來自多種「不同類型」機器人的數據,去訓練一個單一的 AI 模型,會讓這個模型在「所有」機器人上表現得更好。這被稱為「正向轉移」(positive transfer)。當 RT-1-X 模型用混合數據訓練後,它在任何單一機器人上的成功率,比只用該機器人自身數據訓練的模型平均提高了 50%。

這就像是多重宇宙的自己各自練功後,經驗值合併,讓本體瞬間變強了。這意味著 AI 正在學習關於物理、物體特性和任務結構的抽象概念,這些概念獨立於它所控制的特定身體。

AI 正在學習關於物理、物體特性和任務結構的抽象概念,這些概念獨立於它所控制的特定身體。/ 圖片來源:shutterstock

不再是工程師,而是「父母」: AI 的新學習模式

這也導向了一個科幻的未來:或許未來可能存在一個中央「機器人大腦」,它可以下載到各種不同的身體裡,並即時適應新硬體。

這種學習方式,也從根本上改變了我們與機器人的互動模式。我們不再是逐行編寫程式碼的工程師,而是更像透過「示範」與「糾正」來教導孩子的父母。

NVIDIA 的 GR00T 模型,正是透過一個「數據金字塔」來進行訓練的:

  • 金字塔底層: 是大量的人類影片。
  • 金字塔中層: 是海量的模擬數據(即我們提過的「數位世界」練習)。
  • 金字塔頂層: 才是最珍貴、真實的機器人操作數據。

這種模式,大大降低了「教導」機器人新技能的門檻,讓機器人技術變得更容易規模化與客製化。

當機器人不再是「一個」物體,而是「任何」物體?

我們一路看到了機器人如何學會思考、觸摸,甚至舉一反三。但這一切,都建立在一個前提上:它們的物理形態是固定的。

但,如果連這個前提都可以被打破呢?這代表機器人的定義不再是固定的形態,而是可變的功能:它能改變身體來適應任何挑戰,不再是一台單一的機器,而是一個能根據任務隨選變化的物理有機體。

有不少團隊在爭奪這個機器人領域的聖杯,其中瑞士洛桑聯邦理工學院特別具有代表性,該學院的仿生機器人實驗室(Bioinspired Robotics Group, BIRG)2007 年就打造模組化自重構機器人 Roombots。

有不少團隊在爭奪這個機器人領域的聖杯,其中瑞士洛桑聯邦理工學院(EPFL)特別具有代表性。該學院的仿生機器人實驗室(BIRG)在 2007 年就已打造出模組化自重構機器人 Roombots。而 2023 年,來自 EPFL 的另一個實驗室——可重組機器人工程實驗室(RRL),更進一步推出了 Mori3,這是一套把摺紙藝術和電腦圖學巧妙融合的模組化機器人系統。

2023 年來自 EPFL 的另一個實驗室—可重組機器人工程實驗室(RRL)推出了 Mori3 © 2023 Christoph Belke, EPFL RRL

Mori3 的核心,是一個個小小的三角形模組。別看它簡單,每個模組都是一個獨立的機器人,有自己的電源、馬達、感測器和處理器,能獨立行動,也能和其他模組合作。最厲害的是,它的三條邊可以自由伸縮,讓這個小模組本身就具備「變形」能力。

當許多 Mori3 模組連接在一起時,就能像一群活的拼圖一樣,從平面展開,組合成各種三維結構。研究團隊將這種設計稱為「物理多邊形網格化」。在電腦圖學裡,我們熟悉的 3D 模型,其實就是由許多多邊形(通常是三角形)拼湊成的網格。Mori3 的創新之處,就是把這種純粹的數位抽象,真正搬到了現實世界,讓模組們化身成能活動的「實體網格」。

這代表什麼?團隊已經展示了三種能力:

  • 移動:他們用十個模組能組合成一個四足結構,它能從平坦的二維狀態站立起來,並開始行走。這不只是結構變形,而是真正的協調運動。
  • 操縱: 五個模組組合成一條機械臂,撿起物體,甚至透過末端模組的伸縮來擴大工作範圍。
  • 互動: 模組們能形成一個可隨時變形的三維曲面,即時追蹤使用者的手勢,把手的動作轉換成實體表面的起伏,等於做出了一個會「活」的觸控介面。

這些展示,不只是實驗室裡的炫技,而是真實證明了「物理多邊形網格化」的潛力:它不僅能構建靜態的結構,還能創造具備複雜動作的動態系統。而且,同一批模組就能在不同情境下切換角色。

想像一個地震後的救援場景:救援隊帶來的不是一台笨重的挖土機,而是一群這樣的模組。它們首先組合成一條長長的「蛇」形機器人,鑽入瓦礫縫隙;一旦進入開闊地後,再重組成一隻多足的「蜘蛛」,以便在不平的地面上穩定行走;發現受困者時,一部分模組分離出來形成「支架」撐住搖搖欲墜的橫樑,另一部分則組合成「夾爪」遞送飲水。這就是以任務為導向的自我演化。

這項技術的終極願景,正是科幻中的概念:可程式化物質(Programmable Matter),或稱「黏土電子學」(Claytronics)。想像一桶「東西」,你可以命令它變成任何你需要的工具:一支扳手、一張椅子,或是一座臨時的橋樑。

未來,我們只需設計一個通用的、可重構的「系統」,它就能即時創造出任務所需的特定機器人。這將複雜性從實體硬體轉移到了規劃重構的軟體上,是一個從硬體定義的世界,走向軟體定義的物理世界的轉變。

更重要的是,因為模組可以隨意分開與聚集,損壞時也只要替換掉部分零件就好。足以展現出未來機器人的適應性、自我修復與集體行為。當一群模組協作時,它就像一個超個體,如同蟻群築橋。至此,「機器」與「有機體」的定義,也將開始動搖。

從「實體探索」到「數位代理」

我們一路見證了機器人如何從單一的傀儡,演化為學會思考的外科醫生 (SRT-H)、學會觸摸的倉儲專家 (Vulcan)、學會舉一反三的通才 (GR00T),甚至是能自我重構成任何形態的「可程式化物質」(Mori3)。

但隨著機器人技術的飛速發展,一個全新的挑戰也隨之而來:在一個 AI 也能生成影像的時代,我們如何分辨「真實的突破」與「虛假的奇觀」?

舉一個近期的案例:2025 年 2 月,一則影片在網路上流傳,顯示一台人形機器人與兩名人類選手進行羽毛球比賽,並且輕鬆擊敗了人類。我的第一反應是懷疑:這太誇張了,一定是 AI 合成的影片吧?但,該怎麼驗證呢?答案是:用魔法打敗魔法。

在眾多 AI 工具中,Perplexity 特別擅長資料驗證。例如這則羽球影片的內容貼給 Perplexity,它馬上就告訴我:該影片已被查證為數位合成或剪輯。但它並未就此打住,而是進一步提供了「真正」在羽球場上有所突破的機器人—來自瑞士 ETH Zurich 團隊的 ANYmal-D

接著,選擇「研究模式」,就能深入了解 ANYmal-D 的詳細原理。原來,真正的羽球機器人根本不是「人形」,而是一台具備三自由度關節的「四足」機器人。

如果你想更深入了解,Perplexity 的「實驗室」功能,還能直接生成一份包含圖表、照片與引用來源的完整圖文報告。它不只介紹了 ANYmal-D 在羽球上的應用,更詳細介紹了瑞士聯邦理工學院發展四足機器人的完整歷史:為何選擇四足?如何精進硬體與感測器結構?以及除了運動領域外,四足機器人如何在關鍵的工業領域中真正創造價值。

AI 代理人:數位世界的新物種

從開刀、揀貨、打球,到虛擬練功,這些都是機器人正在學習「幫我們做」的事。但接下來,機器人將獲得更強的「探索」能力,幫我們做那些我們自己做不到的事。

這就像是,傳統網路瀏覽器與 Perplexity 的 Comet 瀏覽器之間的差別。Comet 瀏覽器擁有自主探索跟決策能力,它就像是數位世界裡的機器人,能成為我們的「代理人」(Agent)

它的核心功能,就是拆解過去需要我們手動完成的多步驟工作流,提供「專業代工」,並直接交付成果。

例如,你可以直接對它說:「閱讀這封會議郵件,檢查我的行事曆跟代辦事項,然後草擬一封回信。」或是直接下達一個複雜的指令:「幫我訂 Blue Origin 的太空旅遊座位,記得要來回票。」

接著,你只要兩手一攤,Perplexity 就會接管你的瀏覽器,分析需求、執行步驟、最後給你結果。你再也不用自己一步步手動搜尋,或是在不同網站上重複操作。

AI 代理人正在幫我們探索險惡的數位網路,而實體機器人,則在幫我們前往真實的物理絕境。

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◆Perplexity 使用實驗室功能對 ANYmal-D 與團隊的全面分析 https://drive.google.com/file/d/1NM97…

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米式散射:野火警訊與光子計算機
顯微觀點_96
・2024/06/10 ・4597字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文轉載自顯微觀點

野火懸浮粒子導致大量米氏散射現象

野火燭天的兩種散射

2020 年 9 月 8 日早晨,美國加州舊金山居民準備開始新的一天,他們拉開窗簾、打量天色,無不屏息失措。理應湛藍乾爽的天空,被染成濃厚的橘紅色,四下黯淡如黃昏,彷彿啟示錄降臨。

詭譎光景來自數百公里外的野火。猛烈擴散的山間火勢搭配風向,將懸浮微粒吹送到舊金山所在的灣區空中,進而散射陽光,改變天色。這片昏黃天空蘊藏的散射不只一種,其光學原理還能應用於精密的超解析顯微術和光子電腦。

Smoky Fires At Golden Gate Bridge
圖/Unsplash

平常人眼所見的藍天,並非陽光或空氣粒子本身的顏色,而是來自「散射(scattering)」:光子與粒子碰撞,改變行進方向。我們生活中接觸的散射大多為下列兩種:「瑞利散射(Rayleigh scattering)」與「米氏散射(Mie scattering)」。

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「瑞利散射」來自光照射直徑遠小於光波長的粒子(通常小於光波長的 1/10)。當光照射到這種小粒子,會向四面八方散射。光波長越短,向周遭散射強度越大。

如短波長的藍光,散射強度大於紅光。紫光的波長雖短於藍光,但人眼對紫光較為遲鈍,因此會看到蔚藍的天空。

陽光中的藍、紫光向四周散射消耗的程度較高,紅、黃光散射量較低,較能保留在原入射方向上。因此晨昏直視日頭時,會看見燦爛的橘黃色(實際上太陽發出的是白光)。

「米氏散射」則發生於光照射直徑接近或略大於光波長的粒子,主要散射方向會維持原本入射方向。不同於瑞利散射的是,米氏散射的強度與光波長沒有固定關係。

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但在粒子大小接近入射光波長時,會發生名為米氏共振(Mie resonance)的共振增強現象,沿著原方向散射的光線比入射光更強,而且是非線性的增強關係。

討論散射時,(顆粒)大小很重要

大氣層中的空氣分子大小約 1 奈米,遠小於可見光波長(360~760 奈米)。含有各種波長光線的陽光,進入大氣層、照射空氣分子,將發生瑞利散射:將光向四周散射。

單憑日常可見的瑞利散射,不足以造成籠罩加州天空的末世光景,還需要機緣巧合之下的米氏散射。

米氏散射的發生條件,是受照射粒子的直徑與入射光波長相近。

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野火懸浮微粒遠大於空氣分子,直徑可從 100 奈米分布至超過 2500 奈米。而直徑 300~1000 奈米的微粒能在大氣中懸浮最久,不易沉降或擴散離開大氣,具有從山野間長途飄盪至都會區的能力。

而可見光波長 360~760 奈米,恰好與都會上空的野火懸浮微粒直徑(300~1000 奈米)相近,達成米氏散射的恰當條件。

當懸浮微粒直徑與光波長相當時,米氏共振現象加強橘紅光向前散射,同時空氣分子的瑞利散射持續將藍綠光向周遭散射。因此在地面上的人們會看到更強的橘紅光、更少的藍綠光,在眼中交織出濃郁不祥的天色。

米氏共振的知識,不只能為我們驅除對橘紅天空的疑懼,還可能推進尖端科技發展。透過光與特定尺寸的粒子產生米氏共振,大幅散射/吸收光線,科學家得以操縱光學「非線性」,在訊號傳遞上超越既有科技。

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「非線性」的力量:米氏共振

「非線性」指輸入和輸出訊號之間的關係不呈線性。例如輸入訊號加倍,輸出訊號不變或暴增數十倍,都是非線性的表現。輸入和輸出訊號偏離線性關係的程度,就稱為非線性的大小。

具有非線性的媒介,經常成為資訊科技的核心元件。例如電晶體核心機制,就是透過電子訊號的「非線性」表現,來達到「以電控制電」的閘門效果。通常媒介的非線性愈大,作為閘門的效果會愈好。

臺大物理系教授朱士維團隊利用連續波雷射,測試不同材料、尺寸、形狀的奈米粒子,發現許多光學非線性現象,其中蘊含超乎預期地巨大的光學非線性。

朱士維團隊研究米氏共振與光熱光學效應(photo-thermo-optical effect)交織的情境,以操縱、擴大光學非線性。近十年來,他們已在自然通訊(Nature Communications)等重要期刊上發表多篇論文,領先國際。

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材料吸收入射光的能量,使溫度上升為光熱效應;材料的折射率因此改變,進而影響吸收或散射的程度則為光學效應。

米氏共振實驗則是操縱材料尺寸:高折射率材料縮小到約百奈米時,特定波長的入射光會因為共振效應,產生該材料原本不會發生的強吸收或強散射(即米氏散射),呈現新的光學特性。

金懸浮液的不同顏色大圖
不同尺寸金奈米粒子的懸浮液,發出從紫色到紅色的不同散射光。圖/Wikimedia

金、銀與電晶體中的矽,這些高折射率材料形成奈米結構後,不再呈現一般顏色。原本黃澄耀眼的黃金,以奈米結構照光,會呈現令人驚訝的紅或藍色光澤。

朱士維團隊發現,若以用矽製作成奈米方塊,可以透過長寬比例來調整米氏共振效果。某些尺寸的矽晶體會有特別強的吸收,光熱效應更加明顯,溫度劇烈上升,進而大幅改變折射率。

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單憑光熱效應,能提升奈米矽晶體的非線性 3 到 4 個數量級,透過米氏共振能夠再提升 3 到 5 個數量級。如此可以導致散射光頻率大幅偏離入射光,帶來巨大光學非線性。

如此一來,原本光學非線性微弱的矽,可以得到遠高於一般材料的光學非線性,而且僅需奈秒等級的反應時間,便能成為效率更勝電晶體的全光學開關(All-optical switch),在計算機中發揮光訊號閘門的功能。

儘管是半導體產業的最主要材料,矽製電晶體正面臨電路尺寸與運算速度的極限。若以光取代電子傳輸訊號,可能提升資料處理速度,縮減晶體尺寸,構成運算速度更快、體積更小的光子計算機。奈米矽晶體的光學性質是此實現趨勢的關鍵知識。

從扭曲中看見超解析影像:飽和激發顯微術(SAX)

光學非線性除了應用在全光學開關外,也可以應用在超解析顯微成像:飽和激發顯微術(SAturated eXcitation microscopy, SAX)。

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當雷射光聚焦掃描奈米粒子,其成像會呈現中心強周邊弱的高斯分佈。隨著雷射的強度升高,非線性現象會發生在散射光強度最高的中心位置,使映射出的影像扭曲變形。

光學非線性使觀測者無法看清顯微影像,但科學家找到了提升成像解析度的方法:辨別目標中心變形部分(非線性訊號)與周邊(線性訊號)的散射頻率差異。

SAX 顯微術的原理,是在入射光源中加上單一頻率 fm 的強度調變,若粒子與光之間只有線性效應,散射訊號將會展現出符合入射光的基頻 fm。

若非線性效應出現,散射訊號將會偏離線性、產生更高頻的諧頻訊號,經傅立葉頻譜轉換會出現 2fm、3fm 的高階諧頻。

若以「無線電波載送特定音頻」進行類比:入射光是無線電波,fm 是其載送的音頻。目標被此無線電波擊中後,散射出的音頻訊號頻率倍增;偵測此高頻訊號便能得知目標的位置。

在奈米層級,科學家藉由辨識基頻與高階諧頻的散射訊號,探測光學線性與非線性訊號的空間分布,將影像解析度提升到繞射極限以上。而且 SAX 顯微術毋須對樣本標記或染色,擺脫了多數當代超解析顯微技術的基礎需求。

Sax諧頻訊號可以大幅提升解析度
圖 1. 米氏共振說明。圖/朱士維博士

圖 1.(a) 中有兩顆金奈米粒子,其間距小於繞射極限,fm 訊號成像無法有效分辨兩者。SAX 的 2fm 高階諧頻成像,則可以分辨兩個奈米粒子的位置。而圖 1.(b) 呈現單顆矽奈米方塊,fm 基頻訊號成像較為模糊,SAX 的 2fm 成像縮小許多,解析度大幅提升。

光學技術新維度:移位共振

2023 年,朱士維與跨國學者合作,在米氏光學基礎上得到進一步發現:聚焦光斑(雷射聚焦形成的光點,laser focal spot)尺寸若與被照射的奈米粒子相近,調整光斑與奈米粒子的距離,會出現嶄新的共振型態,名為「移位共振」(displacement resonance)。

移位共振
圖 2. 移位共振說明。圖/朱士維博士

圖 2.(A) 展示了移位共振發生於立方粒子邊長(w)與移位(d)都接近聚焦光斑(FWHM)大小時。圖 2.(B) 則表現出寬度接近聚焦光斑大小的奈米矽粒子,會在距離粒子中心約一個雷射聚焦光斑寬度處,展現散射極大值。圖 2.(C) 以暗視野顯維術觀察奈米矽粒子,可以發現散射最強處位於粒子中心,符合米氏散射理論。若以高強度雷射掃描相同粒子,會發現最強散射位置在粒子周邊,得到如圖 2.(D) 的不同明暗分布,可以發展為光學開關的調控機制。

這一系列實驗以飽和激發(focused excitation)探索光學共振的新維度——移位(displacement)——以雷射光聚焦照射奈米粒子中心與其周邊,並觀察粒子與聚焦光斑尺寸、偏差距離的多種變化組合,探測產生新型共振的條件。

如前所述,光與奈米粒子的交互作用(吸收與散射)最強的配置,傳統認知上是以聚焦光斑對正奈米粒子中央,可以得到最明顯的散射。但是朱士維與合作團隊發現,特定大小的聚焦光斑與奈米粒子稍有偏差時,會檢測到意外的散射光極大值,而且散射位置並非粒子中心,而在偏移大約 100 奈米處!

利用「移位共振」的新現象,可以透過調整聚焦光斑,將光學開關從正向變成負向。利用百奈米的位移調整光學開關符號的可能性,是過往科學家從未想像的。

同時,實驗團隊也發現吸收效率也受移位共振影響,將聚焦光斑與奈米粒子中心錯開,可以得到最高效率的光熱效應。此知識將有助於加速奈米矽晶體的光學非線性反應速度。

從懸浮粒子帶來的奇幻天色、毋須螢光標記的飽和激發顯微術,到可能構成超快光子計算機的全光學開關;隨著實驗與材料製備技術的進步,光學脫離了「落伍物理學」的蒙塵櫥窗,再度為人類照亮科技進步的可能性。

參考資料

  • 《物理雙月刊》:「用光控制光」:以奈米材料大幅增強光學非線性
  • SMC 資料庫:「森林大火為什麼會導致天空變成橘紅色?」專家 QA
  • Y.-L. Tang, T.-H. Yen, K. Nishida, C.-H. Li, Y.-C. Chen, T. Zhang, C.-K. Pai, K.-P. Chen, X. Li*, J. Takahara*, and S.-W. Chu, “Multipole engineering by displacement resonance: a new degree of freedom of Mie resonance” Nat. Comm. 14, 7213 (2023)
  • S.-W. Chu, T.-Y. Su, R. Oketani, Y.-T. Huang, H.-Y. Wu, Y. Yonemaru, M. Yamanaka, H. Lee, G.-Y. Zhuo, M.-Y. Lee, S. Kawata, and K. Fujita, “Measurement of a Saturated Emission of Optical Radiation from Gold Nanoparticles: Application to an Ultrahigh Resolution Microscope,” Phys. Rev. Lett. 112, 017402 (2014).

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