線上社交可以取代親身互動嗎？

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

間接互惠的要件之一：聊八卦

間接互惠（indirect reciprocity）的概念認為，受益者並不是直接回報給同一位利他的施恩者，而是會把恩惠轉給其他人。A 幫助 B，B 再幫助 C，C 再幫助 D，依此類推。於是，恩惠就能在社群裡傳出去，遲早也能回到 A 身上。種下的因，總有一天能得到最後的果。

而且這還能談到下一個層次：如果有個 Z，在 A 幫助 B 時，親眼見證了這件事，發現 A 是個慷慨的好人，他也會因為想和 A 建立關係，所以願意幫助 A。於是，就算這兩個人無法符合直接互惠所需要的「後會有期」條件，也能因為整個群體的利他行為而受益。樂於助人，自己就更可能得到幫助，至於那些不想幫助別人、只想貪小便宜的人，則是可能遭到懲罰或受到排擠。像這樣的間接互惠，是人類一種格外複雜的合作形式，需要兩項其他動物都辦不到的條件。

第一項條件是，不管互動雙方的行為是慷慨是自私，除了需要有目擊者親眼看到，還必須能把這項寶貴的資訊，分享到整個群體共有的資料池。也就是說，社群成員得愛聊八卦才行。如果大家都能知道某個人不值得信任、總是只接受別人幫助卻都不回報，等到下次這個人又碰上麻煩，社群成員就不會再伸出援手。

英文有句諺語說「騙子發不了財」（cheats never prosper），但不能說完全正確：騙子常常在短時間內還是能得逞，特別是在那些規模比較大、大家彼此比較不認識的社群；只是遲早仍然會東窗事發，讓自己名聲掃地。所以，想讓間接互惠的機制不被那些只想貪小便宜的人搞垮，聊八卦就是一個關鍵的必備條件，而且無論是營火旁、或是茶水間，人類實在是哪裡都能聊。事實上，相較於其他靈長類動物是用理毛之類的活動來建立關係，人類是以閒嗑牙、聊八卦取代了這些活動。

像這樣把個別成員的行為，拿來在社群裡大談特談（就像是一個由閒聊建立起的社群網路），就會打造出一套名聲系統，可用來判斷適不適合試著和某個人合作。某人對待他人慷慨大方，就能建立良好的名聲；老愛占別人便宜，也就會惡名遠揚，讓人知道以後可得敬而遠之。行為友善的人，其他人在未來幫助他們的機率也會比較高，於是在天擇的機制裡就能占點上風。所以說到頭來，仍是演化塑造了人類的心理，讓我們在意自己的名聲，聊八卦就成了確保大家別心存僥倖的機制。

在一個會聊八卦的社會裡，生活的第一守則就是要小心自己做的事；或者更重要的是，要小心自己做的事給別人的觀感。於是，人類社會也就成了一個人人都在猜測別人想法的社會——須推斷別人的動機與態度，評估自己的行為在他人眼中的樣貌，好維護自己在外的名聲。我們所謂的「良心」就是這樣的產物之一：內在的這股聲音，警告我們可能有人在看，要我們想想別人可能的觀感，好讓自己免受社會的制裁。

——本文摘自《人類文明：生物機制如何塑造世界史》，2024 年 05 月，天下文化出版，未經同意請勿轉載。

謝爾頓（宅男行不行的主角之一）走進自家公寓的客廳，看到好友李奧納德與霍華德窩在那裡，現場氣氛緊繃。

「怎麼了？」他問道。

「霍華德今晚要睡這裡，他跟老媽吵架。」李奧納德解釋。

「你幫他倒一杯熱飲了嗎？」

李奧納德一臉不解地瞪著謝爾頓看，霍華德則是癱坐在沙發上，不發一語。

「李奧納德！這是社交禮儀，朋友鬱卒時，你應該幫他倒杯熱飲，比如熱茶之類的。」

「來杯茶確實不錯。」霍華德坦言。

謝爾頓是美劇《宅男行不行》（The Big Bang Theory）的主角之一，網路迷因「以熱飲安撫朋友」可能就是源自於他。不過，認為身體溫暖與精神支持是相通的人，肯定不只他一個。幾個世紀以來，詞曲家與詩人把愛與關懷跟暖心的溫度連結在一起，孤獨與背叛則令人心寒。

溫度可以改變看法

我們的日常用語也充滿類似的譬喻。我們以「溫暖、熱情」（warm）來形容有愛心、反應熱烈的人。我們作客時，可能獲得「熱情接待」或「冷眼對待」。波蘭人可能 mówi ciepło（熱情地談論）某人；在法國，大家有時會用 battre froid a quelqu’un 的說法（字面意思是「冷對某人」），意思是「故意冷落某人」。

早在 1946 年，現代社會心理學之父阿希（Solomon Asch）的實驗就發現，描述一個人時，加入「熱情」或「冷淡」等字眼，會明顯改變別人對那個人的看法。別人可能認為你很聰明、技巧高超、很堅毅，但那不重要，重要的是你究竟是熱情還是冷漠。

阿希發現，一般人認為熱情的人是慷慨大方、善於社交、溫厚良善的。冷漠不僅表示你缺乏上述特質，大家也會覺得你展現出相反的特質：小氣、疏離、刻薄。阿希認為，冷熱之別是社會觀感的基礎。

然而，科學研究經過多年才揭開一個事實：這種根本特質不是簡單的語言學或人為譬喻的產物。我們是在「生理上」，真實感受到人際關係中的「冷暖」。

現在把時間快轉到二十一世紀。2008 年，研究人員在耶魯大學的宏偉建築中做了一項簡單的實驗。一位自願參與的大學生走進心理系大廳，她在那裡遇到一名女性研究助理，說要帶她去四樓的實驗室做實驗。那位助理的手上拿了很多東西：一杯咖啡、一個寫字板、兩本課本。她們兩人一起走向電梯。

在電梯裡，研究助理請那個學生暫時幫她拿著杯子，好讓她在寫字板上隨手記下一些東西。不久，電梯門打開，她們一起走了出來。那位學生不知道的是，實驗的第一部分已經結束了。

一旦進入實驗室，研究人員會請她讀一段文字，那段文字是描述一個虛構的人「某甲」，某甲是聰明、熟練、勤奮、堅定、務實、謹慎的。學生的任務是針對十種性格特徵，為某甲打分數，其中五種性格特徵在語義上與「熱情」或「冷淡」有關。

這項實驗總共有四十一位大學生參與，他們不知道的是，研究人員已經把他們分成兩組。電梯裡，其中一半人被要求拿著的，是從當地咖啡館買來的熱咖啡；另一半的人是拿冰咖啡。這個小差別就足以影響學生對某甲的觀感，相較於拿著冰咖啡的人，拿著熱咖啡的人明顯覺得某甲比較「熱情」。

對心理學家來說，這種發現是突破性的。那表示，身體實際感受到溫暖，確實可能增加心理或社交上的溫暖印象。

這個實驗就此敞開了研究的閘門（包括我自己的研究）：研究溫度與社交性之間的關聯。如果暫時拿著一杯熱飲，就足以讓我們覺得某人比較善於交際、值得信賴，那是否也能讓我們覺得自己跟他比較親近呢？

不是身體上的親近，而是心理上與社交上的親密──就像我們說「親近的朋友」或「親近的家人」那種親近？我決心找出答案。

溫暖確實可以拉近關係

電梯裡拿咖啡的實驗做完一年後，我和荷蘭烏特勒支大學（Utrecht University）的指導教授一起發表了我們的變化版本。我們設計了一個實驗室的研究，當實驗人員忙著在筆電上安裝問卷時，她會請參與者幫忙拿著一個杯子。半數參與者是握著裝熱茶的杯子，另一半是握著裝冰茶的杯子。無論是在電梯裡、還是在實驗室裡，讓人拿著一杯熱飲或冷飲，都會影響參與者對他人的看法。

接下來，是我們實驗的下一步。我們請參與者看一份基本的評估量表，那是畫在一張紙上的幾個簡單的文氏圖（Venn diagram）。每個文氏圖是由兩個圓圈組成。

在量表的左端，兩個圓圈幾乎沒有接觸；在量表的右端，兩個圓圈幾乎完全重疊。在這兩個極端之間，兩個圓圈的重疊面積持續增加。

我們請參與者假設其中一個圓圈代表他本人，另一個圓圈代表實驗人員。我們想知道參與者畫出的兩個圓圈是否有重疊；如果有重疊，重疊比例是多少？我們已經知道，人際關係更好（更投入、更忠誠、更融洽）的人，通常會把圓圈畫得比較重疊。

在我們的實驗中，拿過熱飲的人所畫的圓圈，比拿過冷飲的人所畫的重疊更多。我們因此推論，熱飲組覺得他們自己與實驗人員的自我更融合。簡言之，他們感覺自己與實驗人員更親近了，只因為實驗人員給了他一杯熱飲，而且不用喝下肚，只要拿著就好。

後來，我們又繼續做相關的實驗，結果發現，參與者甚至會開始使用更多的詞彙來描述自己與他人的親近感。這項研究是這樣運作的：在烏特勒支大學，我們不是請參與者握住熱杯或冷杯，而是請他們待在一個暖氣房（攝氏二十二至二十四度）或冷氣房（攝氏十四至十八度）裡。接著，讓他們觀看一段西洋棋的紅棋與白棋移動的影片。

我們請參與者描述他們看到的情況時，一位待在暖氣房的參與者提到：「我看到一個紅棋跟在其他棋子後面，後來吃掉那些棋子。她先吃下左邊的第二棋子，然後吃掉右邊的棋子。接著，她往後移動，又吃下一個棋子。之後，她往前移動，又吃下一個棋子。」

一個待在冷氣房的參與者說：「小兵與皇后去冒險，但皇后不喜歡他，自己走了。這對白方不利，她的行為引發了衝突與問題。小兵只是個蠢蛋，他放任皇后消失，後來大家都很不滿，連驕傲的國王與小兵都很不滿。」

不管是待在冷氣房還是暖氣房，參與者都很容易採用擬人化的敘述。不過，待在暖氣房的參與者使用較多的動詞來描述看到的情況，待在冷氣房的參與者比較喜歡用形容詞。

——本文摘自《做個有溫度的人：溫度如何影響我們的生活、行為、健康與人際關係》，2022 年 9 月，時報出版，未經同意請勿轉載。