能持續進行醫療監測的奈米管

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台灣每二至三名產婦就有一位為35歲以上的高齡產婦，而高齡懷孕本身是妊娠糖尿病與早產的主要危險因子，根據國民健康署最新統計，2023年本國孕期糖尿病盛行率高達15.8%，高於西太平洋地區的12.4%。專家指出，妊娠糖尿病不僅提高孕期風險，若合併早產，更需嚴謹照護並搭配安全性佳的安胎藥物，才能守護母嬰安全。

「早產風險和血糖問題有著密切的關聯，也讓安胎面臨更嚴峻的臨床挑戰」周產期醫學會常務理事、台大醫院婦產部主治醫師、台大雲林分院婦產部主任林芯伃分享，近五年門診，罹患妊娠糖尿病的孕婦比例顯著增加，高齡、肥胖或家族史族群尤需留意。母胎醫學會名譽理事長、台北長庚醫院產科主任蕭勝文也說，亞洲地區孕婦合併糖尿病情形日益加劇，根據孕期糖尿病年鑑統計，國內孕期糖尿病病例中，超過九成都屬於懷孕期間發生的妊娠糖尿病。

罹患妊娠糖尿病的孕婦本就屬於妊娠高風險族群，一旦合併早產情形，會使妊娠高血壓、引產、剖腹產率升高，胎兒過大、胎兒入住新生兒加護病房機率顯著提升。台灣婦產科醫學會秘書長、馬偕紀念醫院婦產部部長暨一般婦產學科主任黃建霈提醒，孕期血糖控制原本就不容易，加上傳統安胎藥物容易誘發高血糖，不僅容易造成孕婦血糖劇烈波動，甚至可能引發酮酸中毒，危及母嬰生命風險，使得臨床治療面臨艱難抉擇。

根據世界衛生組織及台灣產科臨床照護實務經驗指出，針對合併妊娠糖尿病的高風險孕婦，安胎治療可優先考慮作用對血糖波動影響較低的催產素受體拮抗劑。國際大型系統性回顧與臨床試驗證據顯示，催產素受體拮抗劑安全性佳，可有效延緩分娩，且對血糖波動的影響較輕微，副作用也較低母嬰耐受性表現佳，有助於爭取安胎黃金時間。

目前台灣新健保給付規定已將催產素受體拮抗劑納入部分給付，有助於提升臨床照護品質，也讓孕婦及其家庭在安胎治療的選擇上更有保障。專家呼籲，懷孕過程遇糖尿病問題合併早產風險，應主動與主治醫師充分討論，選用更加安全且穩定的安胎方案，以更萬全的準備迎接家庭的新成員。

參考資料：

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• 中華民國糖尿病病衛教學會、中華民國糖尿病學會、國家衛生研究院。（2023）。2023孕期糖尿病年鑑 。
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• Ogawa, M., Irahara, M., Kamegai, H., Kuwahara, A., Yoshida, M., & Saito, H. (2013). ISRN Obstetrics and Gynecology, 2013, 120735. https://doi.org/10.1155/2013/120735
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• Dagklis, T., et al. (2023). European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, 291, 196–205. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2023.10.013
• Worldwide Atosiban versus Beta-agonists Study Group. (2001). BJOG, 108(2), 133–142. https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.2001.00043.x
• European Medicines Agency. (2013). Restrictions on use of short-acting beta-agonists in obstetric indications. EMA/123/2013.

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一位 60 歲的糖尿病患者，長期血糖控制不佳，糖化血色素（HbA1c）高達 10.2%，已進入第三期慢性腎臟病，尿蛋白指數偏高。衛生福利部南投醫院副院長莊宗芳醫師指出：「經過討論後，我們決定調整治療策略，將其中一種降血糖藥物更換為具有腎臟保護作用的排糖藥（SGLT2 抑制劑）。」

在長達兩年多的追蹤期間，患者的糖化血色素穩定降至 7.2%，腎絲球過濾率（eGFR）由 33 提升至 40 以上，尿白蛋白/肌酸酐比值（UACR）也從 200 降至約 102 mg/g，蛋白尿情形明顯改善。不僅血糖控制獲得良好成效，腎功能也呈現穩定甚至略為回升的趨勢，成功延緩腎臟功能惡化。莊宗芳醫師提到，透過適當的藥物選擇與持續的醫療追蹤，糖尿病患者的腎臟健康是有機會獲得改善的，也提醒民眾及早介入治療的重要性。

許多糖尿病患者認為只要血糖控制穩定，就不需要太擔心其他問題。但在臨床上，卻常見到血糖看似良好，腎功能卻悄悄惡化的案例。莊宗芳醫師指出，糖尿病的自然病程中，幾乎都會出現腎病變。由於病程進展緩慢，患者往往毫無察覺。如果同時沒有控制好血壓、飲食，或長期使用止痛藥（如 NSAIDs），就可能加速腎臟受損，進入「微量白蛋白尿期（microalbuminuria）」。

這個階段是腎臟開始受損的早期徵兆，若能及時發現並積極介入治療，腎功能仍有機會改善。但多數患者因為沒有症狀，也缺乏定期追蹤，病情往往持續惡化，最終進展為「明顯蛋白尿期（macroalbuminuria）」，此時尿液泡泡明顯且持久，代表腎臟損傷已不可逆，可能走向慢性腎衰竭。

腎臟發出的求救訊號，你注意到了嗎？

糖尿病腎病變初期雖然沒有明顯症狀，但隨著腎功能惡化，身體會開始出現一些警訊，包括：

• 清晨眼皮浮腫
• 傍晚腳踝、小腿水腫：用手指按壓皮膚，凹陷超過 10 秒仍未回彈
• 尿液泡泡多，持續 5-10 分鐘不消退
• 半夜頻繁起床上廁所（夜尿 2-3 次）
• 容易疲倦、食慾變差、噁心、皮膚搔癢

這些都是腎功能可能正在惡化的徵兆。一旦出現，應儘快安排腎功能（eGFR）與尿蛋白（UACR）等相關檢查，才能及早發現、及早治療，避免病情惡化到需要洗腎的地步。

莊宗芳醫師特別提醒：「微量白蛋白尿期是糖尿病腎病變的重要階段，幾乎每位糖友都會經歷。雖然沒有明顯症狀，但腎臟已開始受損。只要在這個階段積極控制血糖、血壓、血脂，並維持健康生活習慣，就有機會延緩腎功能惡化，守住腎臟健康！」

糖尿病患者不只要顧血糖，也要顧腎臟

許多糖友都知道要定期檢查糖化血色素（HbA1c），但其實，腎臟健康同樣重要！糖尿病腎病變常常在沒有症狀的情況下悄悄發生，因此建議定期檢查以下兩項指標：

• 腎絲球過濾率（eGFR）：這是抽血後根據血液中的肌酸酐（Cr）數值，結合年齡、性別等條件，計算出腎臟的過濾能力。
  • eGFR ≥ 90：正常
  • eGFR 60–89：原則上腎臟的過濾功能正常，但必須排除蛋白尿，如果有微量白蛋白尿或巨量蛋白尿，仍應考慮可能是慢性腎臟病
  • eGFR ＜ 60：腎功能開始下降，已進入慢性腎病第三期以上

值得注意的是，有些糖尿病患者在 eGFR 還沒下降前，就已經出現尿蛋白，代表腎臟可能已開始受損。

• 尿蛋白與肌酸酐比值（UACR）：這是檢查尿液中白蛋白與肌酸酐的比例，能早期偵測腎臟微血管的損傷情況。
  • UACR ＜ 30 mg/g：正常
  • UACR 30–299 mg/g：微量白蛋白尿（早期、可逆轉）
  • UACR ≥ 300 mg/g：明顯蛋白尿（腎損傷通常不可逆）

糖尿病患者除了要控制血糖，也要定期檢查腎臟功能，才能預防糖尿病腎病變。建議依照以下原則進行檢查：

• 初期糖尿病、尚未出現腎病變者：建議每年檢查一次 腎絲球過濾率（eGFR） 和 尿蛋白與肌酸酐比值（UACR）。
• 已診斷腎臟病者（eGFR＜60 或 UACR≧30）：建議每 3～6 個月 追蹤一次 eGFR 和 UACR，以掌握腎功能變化。

定期追蹤、積極治療，是延緩腎功能惡化的關鍵。尤其在「微量白蛋白尿期」就開始介入，有機會讓腎損傷逆轉，避免進展到不可逆的腎衰竭階段。 

吃藥會傷腎？其實正確用藥才是保護腎臟的關鍵！

許多患者對藥物有疑慮，認為「吃藥會傷腎」，因此不願意使用藥物來控制糖尿病、高血壓、高血脂等慢性病。但莊宗芳醫師提醒：「其實，正確使用藥物控制三高，反而能保護腎臟、延緩病情惡化！」

近年來，糖尿病藥物持續進步，不僅副作用大幅降低，甚至有些藥物還具備保護腎臟的功能，莊宗芳醫師進一步說明，以 SGLT2 抑制劑來說，它俗稱「排糖藥」，作用機轉是抑制腎小管對葡萄糖的再吸收，讓多餘的糖分透過尿液排出，達到降血糖的效果。更重要的是，研究發現這類藥物還能降低腎絲球內的壓力與過濾負擔，改善腎臟微血管的高壓狀態，進而延緩腎功能惡化的速度。

糖尿病腎病變不一定走向洗腎，關鍵在於早期介入

有研究指出，若能在腎功能仍良好的階段（例如 eGFR 約 85）就開始使用其中一種 SGLT2 抑制劑，有機會延後長達 26.6 年才進入洗腎階段，甚至可能終身不需洗腎。對糖尿病患者而言，這無疑是一大福音。

除了保護腎臟，這類「排糖藥」也被證實能減緩心臟衰竭的惡化。對於有蛋白尿、腎功能下降，或具心血管疾病風險的糖友來說，排糖藥能同時照顧「血糖、心臟、腎臟」三大面向，是非常合適的治療選擇。

患者除了要控制血糖，也要密切注意血壓與尿蛋白的變化。莊宗芳醫師建議，糖友可加入「糖尿病健康照護網」，若已出現腎功能異常，可同時納入「早期腎病照護方案」，讓血糖與腎臟都能獲得整合性的管理與照護。

筆記重點整理

• 糖尿病腎病變初期無症狀，定期檢查才能早期發現：糖尿病腎病變在初期往往沒有明顯症狀，但腎功能可能已悄悄受損。建議糖友每年至少檢查1次腎絲球過濾率（eGFR）與尿蛋白/肌酸酐比值（UACR），若已出現異常，則每 3～6 個月追蹤一次。早期發現、積極介入，有機會延緩甚至逆轉腎功能惡化。
• 正確用藥不傷腎，反而能保護腎臟：許多患者擔心「吃藥傷腎」，但事實上，控制血糖、血壓、血脂是保護腎臟的關鍵。像是 SGLT2 抑制劑（排糖藥）不僅能降血糖，還能減輕腎臟負擔、延緩腎功能惡化，甚至降低心臟衰竭風險。
• 整合性照護是守護腎臟的關鍵：糖尿病患者不只要顧血糖，也要密切注意血壓與尿蛋白。建議加入「糖尿病健康照護網」，若已出現腎功能異常，可同步加入「早期腎病照護方案」，讓血糖與腎臟都能獲得整合性管理，提升治療成效與生活品質。

參考資料：

• Diabetic Nephropathy Preeti Rout; Ishwarlal Jialal.　
• Chronic Kidney Disease Satyanarayana R. Vaidya; Narothama R. Aeddula.
• KDIGO 2024 clinical practice guideline on evaluation and management of chronic kidney disease: A primer on what pharmacists need to know
• Fernández-Fernandez B, Sarafidis P, Soler MJ, Ortiz A. EMPA-KIDNEY: expanding the range of kidney protection by SGLT2 inhibitors. Clin Kidney J. 2023 Jun 16;16(8):1187-1198. doi: 10.1093/ckj/sfad082. PMID: 37529652; PMCID: PMC10387399
• Perspectives on Chronic Kidney Disease With Type 2 Diabetes and Risk Management: Practical Viewpoints and a Paradigm Shift Using a Pillar Approach

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本文轉載自顯微觀點

DNA-PAINT：易脫落的奈米「漆」

DNA-PAINT 屬於單分子定位顯微術（SMLM）大家族一員，它突破繞射極限的途徑類似 PALM 與 STORM：以閃爍（blinking）的螢光讓多個目標分子的位置輪番呈現，最後將多次定位影像以電腦疊合重建成完整的超解析分子地圖。結合電腦運算輔助和光學成像的統計原理，DNA-PAINT 可以達成極端細緻的 RESI 定位術，清楚區別兩個距離不到 1 奈米的螢光來源。

單看字面，DNA-PAINT 給人「以 DNA 作為油漆」的印象。事實稍有不同，這種技術以 DNA 作為「點累積奈米成像術」（PAINT , Point Accumulation for Imaging in Nanoscale Topography）的探針。接上螢光染劑的短小 DNA 片段，可以靈敏標記蛋白質、染色體以及許多細胞內構造。

DNA-PAINT 的特別之處，在於利用「不牢固」的螢光標記製造閃爍效果。不同於 PALM, STORM 以光調控「固著在目標上」的螢光來源，DNA-PAINT 使用與目標連結力量薄弱的螢光探針，結合目標之後會快速分離。只有在探針與目標結合的瞬間，同時被激發光照射，探針上的螢光團才能發出螢光。目標分子與螢光探針分離後，依然保有和下一個探針結合的能力，因此不必擔心螢光團的放光能力衰退。

DNA-PAINT 使用的 DNA 探針片段長度不超過 10 個鹼基，又稱寡核苷酸（oligonucleotides 或oligomers）。這些短小 DNA 片段可以附加上螢光染劑的螢光團分子，成為螢光探針。

DNA 探針的結合對象是另一段互補的 DNA 片段，此互補序列會預先透過抗體與定位目標連結，等待 DNA 探針前來結合。DNA 探針因為具有螢光團，被稱為「成像片段（imager strand）」，而牢固於目標的互補序列則稱為「嵌合片段（docking strand）」。對生物細胞進行 DNA-PAINT 時，嵌合片段與目標分子之間常有抗體或配體做為銜接，需要類似免疫螢光染色的前置作業，目標表面的抗原也可以因應實驗需求進行設計。

因為兩個短小 DNA 片段之間的結合力有限，成像片段與嵌合片段結合後會快速分離。而螢光團只有在結合目標時才容易放光，因此可以形成閃爍的螢光定位標記。經由電腦疊合閃爍的定位影像，DNA-PAINT 可以達成 10 奈米左右的超解析定位，若沒有序列成像的幫助，依然無法突破奈米以下解析度的光學障礙。

核孔複合體（Nuclear Pore Complex）上的 Nup96 蛋白是科學家經常探索的重要目標，即使是超解析顯微術也未能在自然狀態下呈現其構造。隆曼團隊以 RESI 對 Nup96 進行定位，不但清楚定位出符合電子顯微鏡拍攝的 8 對 Nup96 蛋白沿著核孔形成環狀結構，還能清楚呈現每對蛋白之間的 11 奈米的間距。

結合序列成像（Sequential Imaging）與 DNA-PAINT 兩種技術，RESI 讓科學家得以運用一般門檻的顯微儀器、耗材，就能達到超乎以往想像的定位解析度。而 DNA-PAINT 這種巧妙的定位方法並非一蹴而就，而是數種有趣的技術累積而成。

PAINT 起源：不穩定又不專一的尼羅紅

PAINT（Point Accumulation for Imaging in Nanoscale Topography, 點累積奈米成像術）系列定位法的螢光探針由一個螢光染劑分子與一個分子探針（probe）構成。親和性抗體、寡核苷酸（短小 DNA 片段）都可作為分子探針的材料，再由此探針結合目標分子或其上的抗體。除了 DNA-PAINT, PAINT 家譜上還有 FRET-PAINT, Exchange-PAINT, u-PAINT 等不同特質的成員。

在 2006 年由沙羅諾夫（A. Sharonov）和霍克崔瑟（R. M. Hochstraser）發表的第一代 PAINT 中，僅僅使用螢光染料尼羅紅（Nile Red）為標記。這種染劑在含水溶劑中無法發光，必須進入磷脂層等非極性環境才能展現其螢光活性。

因此尼羅紅無須結合探針，只要以低濃度加入樣本溶液中，就能觀察到其進入細胞膜脂雙層、大型磷脂囊泡（large unilamella vesicles）表層等疏水性環境中，受到激發放出螢光。尼羅紅與磷脂層的親和性不強，很快就會再次脫離，也容易遭到光漂白（photobleaching）而失去螢光，因此可作為一種閃爍的螢光定位標記。

尼羅紅可以結合所有疏水性（hydrophobic）的構造，無法真的標記特定分子，缺乏分子生物學重視的專一性。但它開啟了 PAINT 以「不牢固螢光染劑」增進解析度的先河。與多數螢光顯微術追求螢光團穩定性與強度的定位技巧背道而馳。

4 年後，吉安諾內（G. Giannone）和荷西（E. Hosy）以具目標專一性的配體，例如抗體蛋白，連接螢光團形成螢光探針，達成具有專一性的 PAINT 超解析定位。透過進步的生化技術製作配體，這種技術幾乎可以定位所有類型的目標，因此被命名 universal-PAINT, 簡稱 uPAINT。

uPAINT 可以提升多種目標的定位解析度，但其螢光探針即使游離在溶液中，也能接受激發、放出螢光，形成背景雜訊。且結合螢光染劑的抗體無法穿透細胞膜，因此只能定位細胞膜上的目標。

因此 uPAINT 必須限縮激發光照射的範圍，對準目標、減少雜訊，例如微調全內反射顯微鏡（TIRF）的角度，形成「高傾斜層光照明」（Highly Inclined and Laminated Optical sheet, HILO）以限定激發範圍。

同在 2010 年，隆曼與史坦豪爾（C. Steinhauer）嘗試以寡核苷酸為探針，定位 DNA 摺紙構造（DNA origami structure）上的目標，達到了奈米等級的解析度。DNA-based Point Accumulation for Imaging in Nanoscale Topography 正式誕生，善用「不牢固的螢光探針」與電腦運算的輔助，以一般螢光顯微鏡就能突破繞射極限。

無限調色的虛擬油漆：Exchange-PAINT

2014 年，隆曼與同事阿凡達尼歐（M. S. Avendaño）、沃爾斯坦（J. B. Woehrstein）發表 DNA-PAINT 的巧妙變化，除了同時以不同探針標記不同構造，達成精準的多重定位（multiplexed localization），更實現以一種螢光超解析定位多種目標，讓多重標記的潛力加速實現。

這種多重標記被隆曼與同事稱為 Exchange-PAINT，同樣使用 DNA 片段作為探針。在同一個樣本的 10 種不同目標上，連結了 10 種不同的嵌合片段（docking strands），隆曼等人再以 10 種互不干涉的短小 DNA 序列（orthogonal sequences）作為成像片段（imager strands）。

他們每次只加入一種成像片段，針對一種目標進行閃爍（blinking）定位，並由電腦套上特定顏色，接著洗去既有成像片段，再加入下一種成像片段。最後將所有目標的獨立定位圖疊合起來，便能得到完整的奈米級定位。

只需要一種螢光染劑接上多種成像片段，Exchange-PAINT 便能以基本的實驗設備達到多重目標的超解析定位，不像多重標記的 DNA-PAINT 受限於染劑顏色數目，Exchange-PAINT 的門檻在於互不相干寡核甘酸片段的數目，在實驗中幾乎不可能窮盡。而可以使用一般螢光顯微鏡與螢光染劑達到埃（ångström）解析度的 RESI 技術，就是將 Exchange-PAINT 的多種目標定位應用於單種目標定位，透過不同探針標記同種目標製造發光順序落差，大幅提升解析度。

在「眼見為真」的生物學影像趨勢中，「增加偵測光子數量」是螢光顯微技術提升解析度的基礎光學原理，也是最主流的技術改良方向。而 DNA-PAINT 系列技術跳脫了對光子數量的追求，不受螢光染劑的光漂白及螢光壽命限制，以快速脫落的探針另闢蹊徑，使低成本的超解析影像得以實現，更展現生物物理學蘊藏的廣泛技術可能性。

參考資料：

• DNA-PAINT 的最新應用：RESI序列成像解析度增強術
• Jungmann, Ralf, et al.  Nature methods 11.3 (2014): 313-318.
• Agasti, Sarit S., et al.  Chemical science 8.4 (2017): 3080-3091.
• Nieves, Daniel J., Katharina Gaus, and Matthew AB Baker. Genes 9.12 (2018): 621.
• Schlichthaerle, Thomas, et al.  Angewandte Chemie 131.37 (2019): 13138-13142.