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孕婦營養不良、壓力太大,可能會長期影響孩子的健康?

林雯菁
・2017/05/30 ・2562字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 551 ・八年級

胎兒在母親子宮裡的經歷,是否會帶來一輩子的影響呢?

在懷孕時母親的經歷,其影響可能超出你想像。圖/By Tatiana Vdb @ flickr, CC BY 2.0

有一個假說:成人疾病的胎兒起源假說(Fetal Origins of Adult Disease hypothesis)認為,某些成人疾病或老年疾病的發生與否,甚至可以追溯到一個人的胎兒時期。提出這個假說的醫師巴克(David Barker)於 1980 年代觀察到,成年人罹患高血壓與否和他們出生時的體重有很大的關係1。後續研究更發現,除了高血壓以外,冠狀動脈疾病、第二型糖尿病、肥胖、中風、重鬱症、思覺失調症、癌症……等多種疾病都與出生時的體重有關係2

更進一步來說,一個人出生時的體重高低,會受到母親在妊娠期間的狀態所影響,包括母親當時的營養是否充足、精神壓力是否過大……等各種環境因素,而出生時的體重只是反映這些因素的影響罷了。是以若按照這個假說的邏輯,母親在懷孕期間如果是營養不良或必須承受巨大的精神壓力的話,不僅會對胎兒的發育產生不良影響,甚至會使小孩成年後得到前述多種疾病的機會都上升。

但是要怎麼在人類身上證實這個假說呢?畢竟我們不可能進行一個「故意讓孕婦營養不良」、或「故意讓孕婦承受巨大精神壓力」的實驗。於是目前最好的辦法之一,便是從不幸的歷史當中擷取可用的資料來做推論:例如,戰爭與饑荒。

懷孕期經歷饑荒的胎兒

一項研究指出3,在芬蘭大饑荒(1866 – 1868 年)時期出生的男性,他們六十歲時的平均餘命(life expectancy)比饑荒前後出生的男性在六十歲時的平均餘命短少了約 0.8 歲。另一項研究4則以 1944 – 1945 年,荷蘭的「飢餓之冬」為研究基礎。有別於芬蘭大饑荒的起因主要來自於長年作物歉收,荷蘭「飢餓之冬」的根源則是人為所致。那個冬天糧食最短缺的時期,每個人每日的糧食配給額度最低只有 400 – 800 卡路里。在母親的子宮中經歷「飢餓之冬」胎兒,成年後出現葡萄糖耐受性不良、高血膽固醇、高血壓、肥胖的情形比一般人還要高。

來自中國的研究5,6也指出,懷孕時期若遇饑荒,小孩成年後後罹患思覺失調症(schizophrenia,舊稱精神分裂症)之風險將大幅上升,而證據則來自於「大躍進」所導致的全國性大饑荒。研究人員5根據安徽省蕪湖市一家醫院的病歷紀錄,比較在饑荒前、中、後出生人口罹患思覺失調症的風險是否有所差異。在安徽,饑荒的現象約從 1959 年的春天開始,一直持續到 1961 年年初。資料顯示,該區域出生於 1959 年的人口中,有 0.84% 罹患思覺失調症,但 1960 年出生人口的患病比例攀升至 2.15%,1961 年出生者也高達 1.81%,不過自 1962 年之後便降回 1% 以下。

從以上研究可見孕婦於懷孕時期所經歷的營養不良,會對胎兒日後的生理和心理健康有長遠影響。

 

我們可以得知孕婦於懷孕時期所經歷的營養不良,會對胎兒日後的生理和心理健康有長遠影響。因此孕婦在懷孕時期的照顧是何其重要!圖/By John Finn @ flickr, CC BY-NC-ND 2.0

懷孕期的巨大心理壓力對胎兒也有影響

至於母親於懷孕時期所承受的心理壓力,一樣會對孩子的健康造成長期影響。

在一項新發表的法國研究7中,研究者指出在第一次世界大戰期間,父親戰死沙場的「遺腹子」的平均壽命較同時期的非遺腹子短少了 2.4 年。

多數人應該都同意「丈夫死去」是一件會帶來痛苦與巨大精神壓力的事件。如果一名婦女的丈夫在她懷孕期間過世,那麼她腹中的胎兒便等於是在母親承受著極大的精神壓力之下成長。1914 年的法國,大約每天都有 350 名法國女性失去她們的丈夫。而這之中有不少婦女當時處於妊娠階段,她們日後所產下的小孩便成了「戰爭遺腹子」。

1917 年,法國立法為戰爭孤兒和殘疾士兵的小孩提供額外的補助與保護,這些孩子被稱為所謂的「pupilles de la Nation」(英文:orphan of the Nation)。也因為這項立法,我們今天才得以從資料庫中找尋到當年父親戰死沙場的兒童。

研究者從巴黎與波爾多兩個大城市的歷史紀錄中,挑選出所謂的「pupilles de la Nation」。這些人的出生日期介於1914/8/1 至 1916/12/31,死亡日期已知(註 1),且父親於 1914 年至 1916 年之間死於戰場。研究者為每位「pupilles de la Nation」搭配一位「對照組」,也就是一個同性別、出生在同一區、出生日期相近(< 2 週)、母親年齡相近(± 2 歲以內)但父親當時尚未死亡的人。「pupilles de la Nation」又可以細分成兩類,一類是出生前父親已經死亡,也就是所謂的遺腹子,另一類則是出生後沒多久父親才死亡的。後者在母親子宮內時,母親所遭受的壓力,應該與對照組的母親所承受的壓力是相似的。那麼這兩類的「pupilles de la Nation」的平均壽命有什麼差別嗎?

資料顯示,「戰爭遺腹子」(出生前父親便已死亡)的平均壽命是 75.9 歲,比控制組少了 2.4 歲。但是出生後父親才死亡的「pupilles de la Nation」他們的平均壽命和控制組之間並無顯著差異。

研究有其限制

因為這畢竟不是一開始便設計好的實驗,所以我們可以合理質疑造成這個結果的原因,究竟是研究者所聲稱的理由,亦或是其他未獲控制的因素。但由於這個問題的特性使然,即便我們設計一個再完美不過的實驗也無法在人類身上執行。於是我們就只能從現有的資料中,盡可能地控制所有能夠想到的其他因素並加以排除。而在最後一個研究當中,研究者認為「戰爭遺腹子」這個特殊族群的壽命之所以會相對地短,最有可能的原因便是因為他們的母親在懷孕時失去了丈夫,因而承受了極大的精神壓力,最終導致孩子的健康狀況受影響、壽命較短。

其實「表觀遺傳學」(epigenetics)領域已有不少研究發現,人類母親懷孕時的飲食和壓力(不管來源是重鬱症、家暴、或創傷後壓力症候群),都有可能改變嬰兒細胞的基因表現。綜合以上研究來看,這些基因表現的改變,或許就是造成這些嬰兒成年後罹患特定疾病風險升高、平均壽命縮短的原因。

  • 註 1:因為法國從 1945 年起才開始在出生證明上註記死亡日期,所以如果是在這之前就已經死亡的人,便沒有納入這個研究中(畢竟不知道確切的死亡日期無法計算壽命)。也因此這個研究中僅計算活到 31 歲以後的人口的平均壽命。

參考文獻:

  1. Barker, D. J. The fetal and infant origins of adult disease. BMJ 301, 1111 (1990).
  2. Calkins, K. & Devaskar, S. U. Fetal Origins of Adult Disease. Curr. Probl. Pediatr. Adolesc. Health Care 41, 158 (2011).
  3. Doblhammer, G., Berg, G. J. van den & Lumey, L. H. A re-analysis of the long-term effects on life expectancy of the Great Finnish Famine of 1866–68. Popul. Stud. 67, 309 (2013).
  4. Roseboom, T. J. et al. Effects of prenatal exposure to the Dutch famine on adult disease in later life: an overview. Mol. Cell. Endocrinol. 185, 93–98 (2001).
  5. St Clair, D. et al. Rates of Adult Schizophrenia Following Prenatal Exposure to the Chinese Famine of 1959-1961. JAMA 294, 557–562 (2005).
  6. Xu, M.-Q. et al. Prenatal Malnutrition and Adult Schizophrenia: Further Evidence From the 1959-1961 Chinese Famine. Schizophr. Bull. 35, 568–576 (2009).
  7. Todd, N., Valleron, A.-J. & Bougnères, P. Prenatal loss of father during World War One is predictive of a reduced lifespan in adulthood. Proc. Natl. Acad. Sci. 114, 4201–4206 (2017).

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林雯菁
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英國倫敦大學學院(UCL)認知神經科學博士。《Wen-Jing的科學文獻報告》


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霍亂也有自己的免疫系統?想要入侵人體,卻不想被感染!

寒波_96
・2022/05/19 ・3396字 ・閱讀時間約 7 分鐘

由霍亂弧菌(Vibrio cholerae)引發的霍亂,是常見的人類傳染病。有意思的是,霍亂弧菌這般能入侵生物體的細菌,本身也會被病毒等異形入侵,有免疫的需求。

引起霍亂的霍亂弧菌。圖 / Wikimedia

在最近發表的論文中,霍亂向我們展現了以前未知的免疫手法,不但能抵抗病毒,還能對付「質體」。霍亂究竟如何避免成為宿主的命運?質體又是什麼呢?[參考資料 1, 2]

細菌 vs 質體 vs 病毒大亂鬥:細菌也不想被寄生

細菌和人類一樣,都是用染色體上的 DNA 承載遺傳訊息。不過除了染色體以外,細菌也常常配備額外的「質體(plasmid)」,它們是 DNA 圍成的圈圈,獨立於細菌的染色體之外,具有自己的遺傳訊息,會自己複製。

細菌的遺傳物質,除了自己的染色體外,時常還額外攜帶數量不一的質體。圖/Bacterial DNA – the role of plasmids 

質體如果單方面依賴細菌供養、當個快樂的寄生蟲,那麼對細菌來說,質體就是個占空間的東西,只會耗費宿主的資源,對細菌是最差的狀況。但是,質體上也有基因,如果那些基因具備抗藥性等作用,那質體便對細菌有利。換句話說,質體和細菌的關係並不一定,有可能是有利、有害,或是沒有利也沒有害,視狀況而定。

細菌有時候具備攻擊質體的能力,例如近來作為基因改造工具而聲名大噪的 CRISPR,原本便是細菌用來抵禦病毒、質體的免疫系統。神奇的是,許多攻擊目標為質體的 CRISPR 套組,本身就位於質體上頭,令人懷疑其動機不單純。

比方說,A 質體攜帶一套攻擊 B 質體的 CRISPR,那麼 A 質體的目的,到底是保護自己寄宿的細菌不被 B 質體入侵,或是維護自己的地位不要被 B 質體搶走呢?不好說,不好說。

細菌對付質體的手段除了 CRISPR,還有一招是利用「Argonaute」蛋白質,啟動針對質體的排外機制;有時候兩者兼備,就是不給質體活路。[參考資料 3]

了解上述資訊,便能體會霍亂新研究的奧妙:質體無法生存的霍亂弧菌,既沒有 CRISPR,亦沒有 Argonaute,卻有以前不知道的另外兩招。

沒有質體的霍亂弧菌

儘管大家的印象中,霍亂就是一款危害人類的傳染病,不過野生的霍亂弧菌有很多品系,除了 O1 和 O139 兩個亞型之外,大部分其實不怎麼會感染人類。歷史上霍亂有過七次大流行,目前第七次大流行的型號為 O1 旗下的 E1 Tor,也稱作 7PET。

過往導致大流行的型號以及野生霍亂品系,細菌中一般都帶著質體,可是如今廣傳的 E1 Tor 卻常常沒有。假如人為將質體送進細菌體內,一開始倒是沒什麼阻礙,可是複製繁殖十代以後的細菌,卻幾乎不再擁有質體。

因此我們可以假設,霍亂第七次大流行的主角,可能比同類們多出些什麼,讓它新增了排除質體的能力。既然不是其餘細菌使用的 CRISPR 與 Argonaute,應該是某種目前未知的手段。

研究者一番搜尋後,從霍亂基因組上找到 2 處有關係的區域,稱它們為 DdmABC 和 DdmDE(Ddm 為 DNA-defence module 縮寫),兩者各自都有排擠新質體的能力,一起合作效果更好。

霍亂弧菌有 2 個染色體(左、右),DdmABC 位於第一號染色體(左)的 VSP-II 區域(圖中寫成 VSP-2),DdmDE 位於 VPI-2 區域。圖/Molecular insights into the genome dynamics and interactions between core and acquired genomes of Vibrio cholerae

兩套手法獨立運作,就是不要讓質體留下!

DdmABC 與 DdmDE 都能替霍亂細胞排除質體,但是運作方式不同。

DdmDE 會直接攻擊,令質體無法繼續在細菌體內生存,尤其容易攻擊比較小的質體;這個攻擊過程中,應該有其他蛋白質參與,不過詳細機制仍有待探索。

負責打擊質體的 DdmDE,其基因周圍還有兩套免疫系統的基因:R/M 與 Zorya,它們的任務都是消滅入侵的噬菌體(感染細菌的病毒)。因此霍亂的染色體上,這些基因共同構成一組對抗外來異形的陣地,稱為防禦島(defence island)。

DdmABC 則似乎更傾向「促進選汰」的手法,霍亂如果攜帶質體,不論質體自身大小,DdmABC 都會產生毒性;這使得質體數目較少的細菌,繁殖時產生競爭優勢,多代以後脫穎而出的霍亂,將剩下不再攜帶質體的個體。

有意思的是,霍亂細胞的 DdmABC 能排擠質體,也能屠殺入侵的噬菌體。所以它是一套雙重功能的免疫系統,同時防禦噬菌體和質體這兩種異形。

霍亂弧菌中 DdmABC 與 DdmDE 為兩套獨立運作的免疫系統,DdmABC 能排除入侵的病毒和質體,DdmDE 會直接攻擊質體。圖/參考資料 2

演化上 DdmABC 與 DdmDE 從何而來呢?在資料庫中比對 DNA 序列,ABCDE 這 5 個基因都找不到非常相似的近親基因,所以本題暫時不得而知。

其餘霍亂同類都沒有這兩串基因,所以它們是 E1 Tor 品系新獲得的玩意;幾個新基因組合形成新功能,或許有助於 E1 Tor 當年在霍亂內戰中勝出,成為第七次大流行的主角。總之,它們都通過長期天擇競爭的考驗,贏得一席之地。

質體對細菌可能有害也可能有利,若是通通不要,等於是徹底斷絕獲利的機會。如今廣傳的這款霍亂,為什麼演化成這般樣貌,值得持續探索。

一隻細菌配備對付不同入侵者的多款免疫系統,一如一艘巡洋艦配備的多款防禦系統,不論敵人從陸地、海面、空中發射飛彈,或是從海底用魚雷攻擊,都有防守的應變手段。然而,再怎麼周詳的防禦設計,都有被突破的機會。圖/wiki

戒備森嚴,多重防禦的細菌免疫

由這些研究我們可以觀察到,細菌儘管是只有一顆細胞的簡單生物,也配備多重免疫系統,抵抗各種入侵者。以極為成功的霍亂 E1 Tor 品系來說,它配備 R/M、Zorya、DdmDE 三款防禦病毒的機制,以及 DdmABC、DdmDE 兩套排擠質體的手法,能夠全方位對抗試圖入侵的病毒和質體。

霍亂弧菌之外的許多細菌,又配備記錄入侵者遺傳訊息的 CRISPR 系統,精準識別目標並且攻擊,類似人類的後天免疫。CRISPR 此一特質,使它變成智人的基因改造工具。

而類似先天免疫,無差別切割入侵者的 R/M 系統,其各種限制酶(restriction enzyme),早已從 1970 年代起成為常見的基因改造工具,可謂分子生物學實驗的元老。

新發現霍亂的 DdmABC、DdmDE 免疫系統,除了增加學術知識,也有應用潛力。探索細菌、質體、病毒間的大亂鬥,不只能認識更多免疫與演化,也可能找到對付細菌的新招,還有機會啟發分子生物學的新工具。

延伸閱讀

參考資料

  1. Jaskólska, M., Adams, D. W., & Blokesch, M. (2022). Two defence systems eliminate plasmids from seventh pandemic Vibrio cholerae. Nature, 1-7.
  2. Cholera-causing bacteria have defences that degrade plasmid invaders
  3. Kuzmenko, A., Oguienko, A., Esyunina, D., Yudin, D., Petrova, M., Kudinova, A., … & Kulbachinskiy, A. (2020). DNA targeting and interference by a bacterial Argonaute nuclease. Nature, 587(7835), 632-637.

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁


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寒波_96
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生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。