• 作者／顯微觀點
• 本文轉載自顯微觀點《顯微技術與流感解密》

2025年初知名藝人大S因流感過世，震驚社會；隨著冬季氣溫下降，流感疫情又將蠢蠢欲動。所幸得益於顯微技術的進步，科學家們在百年前「看見」流感病毒，現在進而拆解流感病毒進入細胞的動態過程，希望能進一步研發更有效的抗病毒療法。

流感是感染人類流感病毒所引發的急性病毒性呼吸道疾病，常引起發燒、咳嗽、頭痛、肌肉痠痛、疲倦、流鼻水、喉嚨痛等，多數國家每年均會發生週期性流行。

看不見的敵人，橫掃全球

除了週期性的地區流行，流感也曾出現大規模疫情，造成世界性大流行。其中1918年流感大流行（又稱西班牙流感）最為嚴重，導致全球數千萬人死亡。

1918年正值第一次世界大戰，美軍在主要入境港口之一，法國的布列斯特（Brest）首次出現流感疫情；4月中旬，波爾多軍醫院也出現了疫情。這些疫情持續時間短暫且無害，死亡人數很少，士兵們很快就從所謂的「三日熱」（the three-day fever）中恢復。

之後，法國和英國部隊也陸續出現流感病例，位於法國聖納澤爾（Saint-Nazaire）的年輕士兵成群感染。1918年5月疫情擴散至索姆河前線（Somme）和洛林地區（Lorraine），前線每天報告新增1500至2000名病例。巴黎於6月受到影響，疫情持續蔓延至英國、德國、義大利，西班牙也未能倖免。

但當時第一次世界大戰的主要參戰國家，如德、英、法、美等國為了避免影響士氣，嚴格管制媒體報導疫情。然而保持中立而未參戰的西班牙，因為沒有實施戰時審查制度，西班牙媒體自由報導著流感相關新聞，甚至連西班牙國王阿方索十三世（King Alfonso XIII）感染重症的消息也被廣泛報導，造成西班牙疫情特別嚴重的錯覺，也因此被命名為「西班牙流感」。

經由戰爭和海運，疫情擴散至全球，西班牙流感出現三波疫情高峰。第一波發生於1918年春季；到了1918年秋季，出現第二波疫情，是死亡率最高的一波；第三波則發生於1919年冬季至1920年春季，死亡率介於第一波和第二波之間。1918到1920年，估計西班牙流感造成全球約5000萬人死亡。

雖然流感造成的死亡人數更甚於一戰死亡人數，但人們還不清楚流行性感冒是由什麼病原體造成。許多科學家開始積極投入假定病原體的研究，大量患者體內存在流感嗜血桿菌（Haemophilus influenzae，前稱費弗氏桿菌Pfeiffer’s bacillus），但也有些病患體內無法分離出病菌，無法滿足柯霍式法則的條件。不過當時流感嗜血桿菌仍被認定是流感的病原體。

柯霍氏法則（Koch’s postulates）：

1. 病體罹病部位經常可以找到大量的病原體，而在健康活體中找不到這些病原體。
2. 病原體可被分離並在培養基中進行培養，並記錄各項特徵。
3. 純粹培養的病原體應該接種至與病株相同品種的健康植株，並產生與病株相同的病徵。
4. 從接種的病株上以相同的分離方法應能再分離出病原體，且其特徵與由原病株分離者應完全相同。

直到1933年，英國科學家史密斯（Wilson Smith）、安德魯（Christopher Andrewes）和萊德勞（Patrick Laidlaw）在倫敦國家醫學研究所（NIMR）分離並鑑定出人類A型流感病毒。他們在流感患者身上收集鼻涕和喉嚨漱口液，過濾後滴入雪貂體內。之後雪貂開始打噴嚏並出現類似流感的症狀，並且傳染給同一籠的雪貂。他們證明了這種感染是可重複的，顯示該病原具感染性，而不是偶然。

1936年，一名年輕的倫敦國家醫學研究所研究員意外接觸到已感染流感病毒的雪貂的噴嚏分泌物。兩天後，他也出現流感症狀，並在喉嚨分離出病毒，血清出現特定抗體。這次意外完成的傳播鏈，實現了柯霍氏法則第三條。之後，B型和C型流感病毒也分別在1940年、1947年被陸續分離出來。

揭開奈米級真實樣貌

儘管此時人們已經知道流感的病原體是可過濾、體積比細菌小的病毒，但一直沒有「見到本尊」。

1931年德國科學家克諾爾（Max Knoll）與魯斯卡（Ernst Ruska）合力製作並發表了史上第一台電子顯微鏡。電子顯微鏡以電子束取代光來觀察物體，由於電子波長短於可見光，解析度提升到奈米等級，也使得病毒得以現形。

用電子顯微鏡觀察，流感病毒呈現球形或絲狀；球形病毒的直徑約100奈米，絲狀病毒的長度則通常超過300奈米。

在電子顯微鏡下，其實很難僅靠外觀分辨A型和B型流感病毒。A型流感病毒的最外層是一層來自宿主細胞的脂質膜，就像穿上「外套」一樣。套膜外則有明顯的尖釘（spikes）構造，就像佈滿尖刺的球體。這些「尖刺」主要由兩種醣蛋白組成：血凝素（HA）和神經胺酸酶（NA），是流感病毒感染能力的關鍵，也正是H1N1、H3N2等亞型命名的由來。

病毒外殼上還零星分布M2離子通道蛋白（M2 ion channel protein），但數量非常少，平均每100至200個HA，才有一個M2。套膜下則有M1基質蛋白（matrix protein M1）支撐病毒結構，維持病毒穩定。B型流感病毒的整體結構和A型非常類似，只是膜蛋白組成略有不同，除了HA和NA之外，另有兩種B型流感獨有的NB和BM2蛋白。至於C型流感病毒，外型就和A、B型明顯不同，它們在感染細胞表面時，能形成長達數百微米的「繩索狀結構」。

然而，電子顯微鏡有其限制：樣本必須固定、脫水，只能看到「結果」，而非「過程」。雖然隨著螢光標記與活細胞顯微術的進步，研究者也開始追蹤流感病毒在細胞內的移動路徑。但螢光顯微鏡看到的是標記訊號，而非病毒的真實形貌；病毒如何與細胞膜互動、是否造成結構變形，仍多半停留在推測層次。

以「病毒視角」看流感病毒互動

蘇黎世聯邦理工學院分子醫學教授山內洋平（Yohei Yamauchi）帶領的研究團隊，使用改良的「病毒視角」原子力顯微鏡（virus-view atomic force microscopy），首次在活細胞表面即時觀察到單顆A型流感病毒進入細胞的過程。

原子力顯微鏡是以奈米探針，在樣本表面掃描，透過感測微小的力學變化來重建樣本形貌。研究團隊將原子力顯微鏡與共軛焦螢光顯微鏡整合，一邊確認顆粒的「身分」，一邊記錄其造成的細胞膜變形。

他們看到流感病毒在細胞表面並非立刻被吞噬，而是先停留一段時間，並在接觸處誘導細胞膜產生局部下陷。慢慢地病毒被細胞膜包覆，最終完成內吞。結果顯示病毒不是「自行闖入」，細胞也「主動」參與反應。細胞將對內吞作用重要的網格蛋白（clathrin protein）聚集到病毒所在的位置，細胞表面也會在病毒所在位置隆起，把病毒「往內拉」。如果病毒遠離細胞表面，這種波浪狀的膜運動也會增強，彷彿細胞要把病毒「抓回來」一般。

從光學顯微鏡的「看不見」，到電子顯微鏡的「看見結構」，再到原子力顯微鏡的「看見動態互動」，顯微技術的演進不只是解析度的提升，更不斷改變人們對流感病毒的理解，進一步為疾病研究和防治開啟新的可能。

參考資料：

• Bouvier, N. M., & Palese, P. (2008). The biology of influenza viruses. Vaccine, 26 Suppl 4(Suppl 4), D49–D53.
• Berche P. (2022). The Spanish flu. Presse medicale (Paris, France : 1983), 51(3), 104127.
• Yoshida, A., Uekusa, Y., Suzuki, T., Bauer, M., Sakai, N., & Yamauchi, Y. (2025). Enhanced visualization of influenza A virus entry into living cells using virus-view atomic force microscopy. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 122(38), e2500660122.
• A year-round disease affecting everyone. WHO

延伸閱讀：

• 用電子照亮世界──電子顯微鏡如何帶來科學革命(1)
• 用電子照亮世界──電子顯微鏡如何帶來科學革命(2)

你知道透過顯微鏡觀察紙張，其實很難看到完整的細胞樣貌嗎？因為大多數的紙，常經過搗碎「煮成」紙漿後，才壓製成型。因此將紙張放在顯微鏡下觀看，往往只剩植物纖維的網狀結構。然而，有一種紙在顯微鏡下卻能完整呈現植物細胞的形狀，甚至在太陽光下透光觀察，蜂窩般的六角格紋也能一覽無遺。這就是承載台灣經濟社會變遷史的「蓪草紙」。

蓪草紙為什麼能看到細胞？

和一般造紙方法不同，蓪草紙不是將植物打漿後壓製而成，而是取材自蓪草莖髓。工匠將蓪草莖截斷，取出中央白色的髓心，再將蓪草髓心緊壓在盤面，使用裁刀依髓心邊緣滑行，「削出」一張張輕薄的蓪草紙。蓪草紙的厚度則由銅片與盤面間的高低來調整。

因為蓪草紙是直接由莖髓切片製成，細胞結構未被破壞，保留了幾乎完整的細胞，因此當蓪草紙放在顯微鏡下，便能看到完整地細胞型態。

蓪草－台灣第一個被正式命名發表的植物

十八、十九世紀中外貿易展開，當時清政府唯一開放對外貿易的港口－廣州開設許多專售外銷水彩畫的商鋪。中國畫家受到西方技法影響，透過精細的分工合作，使用西畫材料在綾絹、蓪草紙等各式媒材上，大量製作帶有中國風土風情的畫作，是當時西方人到中國購買的最佳伴手禮。其中，蓪草紙潔白透明，當時在西方被稱為「米紙（Rice Paper）」。

由於十九世紀的歐洲正掀起博物學熱潮，除了透過畫作滿足對東方的想像，畫作所使用的媒材也引發西方人的興趣，因此歐洲植物學家開始疑惑：「米紙到底是從什麼植物而來的？」

正式為蓪草紙材料「蓪草」命名的是英國植物學家威廉．虎克（William Hooker）。

他在1830年發表對米紙的初步觀察，但無法確定來源植物。他曾經這樣形容：「如果將這張紙放在眼睛和光線之間，就會發現一種精美絕倫的細胞組織，這是任何人類藝術都無法創造或模仿的」。

其後，虎克仍陸續針對「米紙」進行研究。他於1841年被任命為英國皇家植物園邱園（Kew Garden）園長後，更是動用了所有官方和非官方的聯繫，透過廣州、廈門的商人與外交人員蒐集標本，不斷比對葉、花與莖髓，最終在1852年發表學名為 Aralia papyrifera，暫歸於五加科的五加屬（Aralia）。

之後德國植物學家卡爾．科赫（Karl Koch）認為蓪草的花瓣、雄蕊和葉片形態與五加科的其他屬及物種相差甚遠，便將其獨立為新屬，改名為 Tetrapanax papyriferus，並沿用至今。

蓪草在台灣的歷史身影

蓪草在東亞其實早已是社會常用、熟悉的植物，並以多種名稱「蓪草」、「通草」、「通脫木」散見於各類典籍。例如中國六朝史料集《建康實錄》便曾記載晉惠帝曾命宮女準備五彩「蓪草」紙花。唐代藥學著作《本草拾遺》中則記錄著「『通脫木』，生山側。葉似萆麻，心中有瓤，輕白可愛，女工取以飾物。」

而虎克則曾經記錄他向長期居住在印度的哈德威克將軍（General Hardwicke）詢問「米紙」事宜。哈德威回復印度當地人將製作「米紙」的植物用於多種用途。他們將最粗的莖切成薄片製作人造花和各種精美裝飾品來裝飾神龕；也利用「米紙」製作帽子。「米紙」的材料對當地漁民來說也非常有用，可以做成適合他們漁網的浮筒。

中國清末因畫在蓪草紙上的外銷畫價格便宜、畫幅小便於攜帶，外銷市場需求日益增加。加上鴉片戰爭爆發後，原本位於廣州的外國行商陸續移到廈門，連帶也帶動台灣的蓪草產業蓬勃發展。

蓪草在台灣的分布雖遍及全島，但受到氣候、土壤等影響，以新竹以北一帶山區生產的品質最佳，因此過去的新竹可說是蓪草產地的重鎮。

日治時期，日本政府進一步將蓪草列為台灣的重要殖產項目之一，設立農業試驗場改良品種、選定區域推廣栽種，原本野生採集的蓪草變成人工栽培，產量和品質都大幅提升。當時改良的美術蓪草紙被用於製作人造花、婚慶裝飾、扇子、畫材、蓪草卡片等，受到歐美各國的喜愛。

戰後國民政府接收台灣，蓪草製品（如蓪草紙、蓪草花及裝飾品）是重要的出口支柱，以外銷美國市場為主。在「客廳即工廠」的五、六〇年代，蓪草加工製品可說是許多家庭生計的依靠。

可惜隨著石化工業興起，價格低廉的塑膠花取代了蓪草花的製作，重創台灣蓪草產業，新竹的老牌業者金泉發蓪草行也在1972年結束長達約130年的蓪草事業。

蓪草的產業消長，反映了出台灣社會經濟的轉型過程。現今市面上雖然幾乎已不見蓪草紙的蹤影，年輕世代甚至根本不知道什麼是蓪草，但仍有許多人、組織致力於蓪草文化的推廣，開設工藝課程和工作坊、蒐集史料，盼讓這段歷史重新被看見。

蓪草紙不僅是能「看見細胞的紙」具有其科學趣味，也是一段跨越東西方的博物學探險旅程，更是台灣社會經濟史的一頁篇章。 下次當你拿著蓪草紙透著陽光觀察那一格格清晰的細胞形狀時，相信看見的不只是生物結構，也會看見台灣走入世界科學舞台的起點，以及一段歷經繁榮沒落、正在重生的文化記憶。

參考資料：

• Hooker, W.J. (1830). Some account of the substance commonly known under the name of rice paper. Botanical Miscellany, 1, 88-91.
• 劉湘瑤、王國雄（2015）。以蓪草發現史看博物學的探究歷程與知識發展特性。科學教育月刊，(382)，19-31。
• 洪麗雯（2007）。藝術與產業的交會：清末臺灣蓪草之運銷。《臺灣學研究》，4，61–76
• 蓪草女兒張秀美 重現臺灣即將消失的手工紙
• 尋找記憶的缺角系列特展（蓪草）
• 說不盡的蓪情草理｜逐漸失傳的造紙工藝。我們的島1140集（2022-01-17）

延伸閱讀：

馬祖藍眼淚：從海岸奇景到顯微鏡下的祕密

本文轉載自顯微觀點

喜極而泣的淚水、悲傷難過滴下淚水，眼淚表現著人當下的情緒；不僅如此，眼淚更是保護眼睛、避免角膜受傷的關鍵要素。

但你可曾想過，微觀的眼淚長成什麼樣子？科學藝術家透過顯微鏡觀察眼淚，發現人的眼淚居然有著和雪花相似的晶體，且每一滴淚的結晶樣貌都獨一無二，可說是獨特的藝術品。

蘿絲‧林‧費雪（Rose-Lynn Fisher）是一位常駐洛杉磯的美國攝影師，曾用掃描式電子顯微鏡（SEM）的視角捕捉蜜蜂的微觀結構，並以《蜜蜂》（Bee）的照片集聞名。

2008 年費雪因痛失至親，經常落淚。因此有天她突發奇想，如果將眼淚放在顯微鏡下拍攝是什麼樣子？她看到眼淚水分蒸發後呈現結晶排列，如同地球的地形一樣，簡直就像「情感領域的鳥瞰圖」。因此她陸續蒐集 100 份眼淚樣本進行顯微攝影，出版了攝影集《眼淚的地形學》（The Topography of Tears）。

無獨有偶，遠在荷蘭海牙的攝影師莫里斯‧麥克斯（Maurice Mikkers） 也正從事眼淚的顯微攝影，在他的顯微視角下，眼淚結晶則像雪花一般。

莫里斯開始拍攝顯微鏡下的眼淚，始因於 2015 年某天，他重重地踢到桌腳不禁落淚的經驗。

當時莫里斯正在研究雙氯芬酸（Diclofenac），一種非類固醇抗發炎藥的結晶。當他拿著結晶幻燈片從廚房走回辦公室時，腳趾大力地撞到桌子，落淚的那一刻，他腦中想著：「我要拿微量吸管捕捉臉頰上滾落的淚水。」

他將蒐集到的眼淚滴在顯微鏡玻片上，並且透過顯微鏡看見淚水呈現美麗的結晶樣貌。

莫里斯原本也不知道必須使用什麼樣的顯微技術才能「看見」眼淚，一開始嘗試了明視野和偏光照明的方式，雖然都有非常漂亮的結果，但他仍覺得「缺少些什麼」。爾後，他使用了暗視野照明方式。

「我驚呆了！眼淚在黑暗的背景上，形狀就像一個小星球，星球地貌呈現出美麗的圖案和形狀，感覺就像是一顆『眼淚行星』」，莫里斯這麼說道。

莫里斯也試著探究為何眼淚在顯微鏡下呈現的結晶樣貌各有不同。不過，雖然推測受淚液的組成影響，其中包含水、脂質、葡萄糖、粘蛋白、乳鐵蛋白、淚蛋白、免疫球蛋白、尿素、鈉、鉀、氯、錳和溶菌酶等；甚至情緒性的眼淚還包含催乳素、促腎上腺皮質激素。

此外，莫里斯透過親友和計畫募集三種類型的淚水。第一種是用於潤滑的「基礎型淚水」（basal），透過看著電扇、通風器等，睜眼 60 秒以上且不眨眼的方式蒐集；第二種是因為吃辣椒、切洋蔥等導致流淚的「反射型淚水」（reflex）；第三種則是因為快樂、悲傷痛苦而留下的「情緒型淚水」（emotional）。

但莫里斯發現，儘管是同一種類型的淚水，在顯微鏡下仍然呈現不同的圖像。「它們都是獨一無二的」，莫里斯說，因不是在完全受控的環境形成，眼淚的溼度和溫度不同，也可能讓有完全相同化學成分的兩滴眼淚在顯微鏡下看起來非常不同。

小知識：明視野 vs 暗視野照明

參考資料：

1. https://medium.com/micrograph-stories/the-journy-of-imaginarium-of-tears-5f70c8fb6f53
2. https://www.smithsonianmag.com/science-nature/the-microscopic-structures-of-dried-human-tears-180947766/
3. https://www.businessinsider.com/what-tears-look-like-under-a-microscope-2015-10