如何採冬筍

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

本文轉載自中央研究院研之有物，泛科學為宣傳推廣執行單位

• 採訪編輯｜廖英凱、美術編輯｜張語辰

顛覆你對「竹林」的認識

藝術文化視野的竹林，常享有簡練高潔的雅名。但就生態的觀點，中海拔森林中的「孟宗竹林」，卻是蠶食山林、劣化土壤的入侵外來種。而在杳無生機的月世界惡地，卻又有「刺竹林」肩負了改善土壤、為其他物種開疆拓土的重責大任。

亦俠亦盜

每一種生物，憑其外貌形態、生長歷程與生命特徵，在不同的文化中被賦予了獨特的文化意味。例如，竹子，在東亞文化圈中，象徵超然或正面的意涵。它是歲寒三友的要角，是花中四君子的一員，是日本「竹取物語」的發想起源，更是名校交通大學的象徵。

回歸於日常生活，竹子也一直是千百年來，人類生活中身兼多職的重要植物。作為建材，撐起了濕熱雨季的涼爽住宅；化做竹筏，承載了水鄉澤國的熙攘往來；憑藉工藝，以笙管笛簫之貌，譜寫出文化的世代交替；時至今日，蕨芽初長的竹筍，炊香後更是令人垂涎的佳餚。

不過，竹林的意涵與功能，不一定都是好的。透過生態學家之觀點——邱志郁團隊進行的竹林土壤學研究——揭露出不同竹林在生態中扮演的不同角色，例如：孟宗竹是劫掠資源的大盜，而刺竹則是營造希望的俠客。

大盜孟宗竹

孟宗竹，原產於中國大陸長江以南的溫帶地區，近百年前引進臺灣本島，適宜生長在氣候涼爽，海拔約 150-1600 公尺的中海拔地區，在臺灣以南投縣與嘉義縣種植最多。例如位於南投的「孟宗竹林古戰場」，是一片高聳入天的竹林，猶如電影「臥虎藏龍」裡的奇幻竹海。而孟宗竹的新生組織，就是我們常吃的竹筍，因採收季節的差異，而又有「冬筍」與「春筍」的不同稱呼。

然而，從生態的觀點來看，孟宗竹是個先天強勢的外來入侵物種，伴隨經濟誘因的人為操作，會逐漸蠶食摧毀森林。

孟宗竹具備「地下走莖」與生長快速的特色，能在地底下將竹林往外擴散蔓延，當竹筍從地下走莖伸出地表時，能迅速抽長生長，尋由林間的孔隙爭取獲致陽光的機會，若能達到既有林地的樹冠層高度，即已立於不敗之地。

孟宗竹林透過無孔不入的滲透本領，逐漸佔滿樹冠層的空隙，使日光難以照至地面，最終使得林木的幼苗因陽光不足而枯死，而既有林木也逐漸因自然老化而減少，使得森林衰退而被竹林取代。

除了先天生長快速和往外蔓延的本領，竹葉亦含有抑制其他植物生長的酚酸物質，也助長其生長優勢。此外，孟宗竹及其竹筍的經濟價值，也促使部分農人刻意損傷竹林邊緣的樹木，更加助長竹林生長擴張，以增加採收竹筍的機會。

孟宗竹林的擴張，除了侵略原有森林的空間，而使得生物多樣性降低以外，孟宗竹林的侵入，也會影響該地「土壤性質」的變化。

除了有機物總含量減少以外，孟宗竹林也會改變土壤中不同性質有機物的組成比例。相比起杉木林與過渡帶，孟宗竹林中的易分解有機物比例明顯較高，透過核磁共振、光譜分析與化學酸水解定量等技術，證實有機物比例的改變，源自於竹林的枯枝落葉與杉木林枝葉的成分差異。

枯落物的組成差異，造成土壤有機物組成結構改變。

竹林枯落物的成分，以易於分解的碳水化合物為主；但杉木林的枯落物，則含有不易分解的木質素、單寧、蠟質等物質。杉木林土壤中的有機物分解速度較慢，也具備較高比例的耐分解有機物，可維持土壤中腐植層組成的穩定性；相對而言，竹林只補充較少量的耐分解有機物，長久下來，土壤中耐分解有機物的成分會逐漸降低。

為了利用孟宗竹的經濟價值，人類經常砍伐竹林與採集竹筍，會連帶影響到竹林的土壤性質。因為砍伐竹林會直接帶走該塊土地的有機物；而採集竹筍因需翻動土壤，更會加速土壤有機物的分解，而使地力逐漸耗損。特別是耐分解性有機物，可以結合土壤礦物、形成穩定的團粒結構，而團粒結構之間的空隙，能使土壤具備保水、排水、透氣與蘊含養分的功能。孟宗竹林枯枝落葉只能貢獻較少的耐分解有機物，又加上人為頻繁翻動土壤，促進有機物分解，長期而言，耐分解有機物含量日漸減少，將造成土壤劣化。

因此，當土地長期被孟宗竹林佔據、並逐漸擴張時，會影響到森林健康且危及水土保持的機能。

除了觀察土壤性質，從微觀尺度來看微生物族群的組成，孟宗竹林土壤中的細菌多樣性高於杉木林。進一步分析微生物（包括細菌和真菌）族群結構，可發現孟宗竹林與過渡帶的微生物族群結構相似，但與杉木林截然不同，如下方兩張圖片所示。

雖然我們常認為自然界中生物多樣性越豐富越好，但對於森林土壤微生物的多樣性而言，則是不同的概念。

生態系的干擾和棲地破壞，會造成數量有限的高等動植物無法維持正常繁衍甚至滅絕，導致物種多樣性迅速減少。因為高等動植物原本數量就較為稀少，繁衍世代所需的時間也較長，當環境受到破壞時，個體數量遽減，可能導致滅絕，因此造成生物多樣性下降。

相對而言，孟宗竹林土壤微生物多樣性的增加，這現象主因是生態系被干擾，而改變微生物生存的環境壓力。例如，採收竹筍翻動土壤，會促進土壤有機物分解，釋放大量的養分。由於土壤中原本潛伏種類多樣、呈現休眠狀態的微生物，一旦環境中增加了大量養分，會促使各種微生物大量滋生。

原本個體數量稀少或維持休眠的微生物族群也被喚醒，爭相繁衍，引爆了微生物的多樣性。

如同城市汙水的微生物多樣性，會遠高於清澈溪水，但並不代表城市汙水的生態狀況較好。同樣地，當孟宗竹林土壤易分解的有機質變多，使環境壓力下降，就有利於微生物生長。

由此可見孟宗竹林的入侵，呈現表面繁榮的假象，實質不僅使土壤的品質劣化，更根本性地改變了整體生態。極為諷刺地，自古被文人雅士們歌頌志節的竹子，對森林生態系來說卻是個霸占掠奪資源、劣化土地的大盜。

義俠刺竹

忠義之士往往起於草莽之間。不若大盜般的孟宗竹，數百年來，「刺竹」則肩負起了保衛家園的任務，最近的研究更發現刺竹林有改善惡地土壤的生態功效。

刺竹，原產於中國大陸東南各省，數百年前隨漢人移居臺灣而被引入，普遍栽植於臺灣各地低海拔平地與丘陵。刺竹耐貧瘠、乾旱、水浸與強風，種植後可用來固定河堤，防止土壤被沖刷流失。又因竹桿基部密集且具備帶刺的枝條，構成類似鐵絲網的防衛功能，因此也常被先民種植於聚落四周當作圍籬，以抵抗盜賊與猛獸的侵擾。

日據時期，刺竹被引進種植於台南左鎮、龍崎與高雄田寮一帶，俗稱「月世界」的惡地。此類地形是由海底沉積的泥岩所構成，土壤質地緻密。隨板塊運動隆起浮出海面後，因質地黏重，使乾季時土壤堅硬而雨季濕滑；另因土壤間缺乏孔隙，難以洗去鹽分，呈現高鹽鹼性，不適合植物生長。

月世界的土壤缺乏孔隙，使得土壤排水性極差，下雨時因雨水無法向下滲透底層，而產生地表逕流沖蝕表土，最終形成了裸露崎嶇地貌。

然而，在這樣的惡劣環境，刺竹是少數能在惡地存續的優勢物種，特別是在較潮溼的北向坡，更可看到蔚然成林的刺竹林。

此外，透過有機物的累積和根部的延伸穿透，刺竹林也能增加惡地的土壤孔隙，使土壤保水能力增加，同時排水性質也變好，有助於洗去鹽類，並降低土壤的 pH 值。使惡地的土壤條件改善，而在未來能有利於其他植物的生存。

進一步分析土壤中的微生物族群結構，由於不同微生物物種的細胞膜的磷脂質脂肪酸組成種類與比例皆有差異，藉由此特性，利用氣相層析質譜儀 （GC-MS） 可判定土壤微生物的族群結構。結合統計上的主成分分析，可發現裸露地與刺竹林，呈現截然兩群不同的微生物群體。

再以 DNA 定序技術分析惡地的細菌種類，如下圖所示，裸露地土壤中「放線菌」與「 γ 變形菌」比例明顯較高，但細菌物種數量較少。而刺竹林中「酸桿菌」與「 α 變形菌」的比例則大幅提升。酸桿菌較適宜 pH 值較低的環境，是森林中的常見菌種，在裸露地則不存在。

刺竹林土壤中的細菌物種數量大幅增加，顯見刺竹林的生長，能改變土壤中的微生物族群結構，並增加微生物的多樣性。與前述孟宗竹林土壤微生物多樣性升高的概念相似之處，在於養分的供應和釋放；差異之處，在於刺竹林貢獻了彌足珍貴的有機物，得以讓瘠劣的月世界惡地土壤綻放生機；而孟宗竹林則是驕奢無度，揮霍原先樹林積累的資產。

相較於裸露地土壤貧乏的微生物多樣性，刺竹林中土壤微生物族群的增加與改變，亦有助於改善土壤物理化學性質，進而為未來其他植物的生長與生態演替，營造出有利的條件。

在萬物俱廢、生機凋零的月世界惡地，唯獨一身荊棘、生人勿近的刺竹林，以先驅者的角色在此綿延，更為後續演替的物種，奠基得以存續的立地條件。對比孟宗竹林侵占繁盛的森林，卻又揮霍剝奪土壤的有機質；刺竹林則是進駐凋敝殘破的惡地，貢獻極度欠缺的有機物。

孟宗竹林與刺竹林相比，儼然是生態系的地痞與俠客。

隨著分子生物學、細胞膜磷脂質成分分析、 DNA 鑑定等科學研究方法的建立與完備，研究團隊已能更有效率地理解自然現象，並建立解釋生態現象的理論。除了看透不同竹林的亦俠亦盜，目前也用於理解原始和次生林，以及紅樹林與水田土壤中的生命現象。

透過生態學家之觀點，讓我們能運籌帷幄於實驗室之中，決戰千里之外的山林惡地之巔。而研究也不只是發表於論文，邱志郁將竹筍在土壤中沉潛蓄勢待發的生態習性，隱喻為下方這首詩，融合對意中人的思慕，與期勉學子立定標竿、堅持不懈的心思。

延伸閱讀

• 邱志郁的個人網頁
• 〈綠逸詩情：竹林〉，作者：邱志郁
• 〈刺竹林明顯改善惡地土壤品質〉，作者：邱志郁
• 〈孟宗竹入侵杉木林促進土壤劣化〉，作者：邱志郁
• 〈雨中竹──三部曲〉，作者：邱志郁。《秋水詩刊》第 154 期，2012.7Lin, Y.T., Whtman, W.B., Coleman, D.C., Shiau, Y.J., Jien, S.H. and Chiu, C.Y.*, 2018, “The influences of thorny bamboo growth on the bacterial community in badland soils of southwestern Taiwan”, Land Degradation & Development, 29(8), 2728-2738.
• Shiau, Y.-J., Wang, H.-C., Chen, T.-H., Jien, S.-H., Tian, G., and Chiu, C.-Y.*, 2017, “Improvement in the biochemical and chemical properties of badland soils by thorny bamboo”, Scientific Reports, 7, 40561.
• Wang, H.C., Tian, G., and Chiu, C.Y.* , 2016, “Invasion of moso bamboo into a Japanese cedar plantation affects the chemical composition and humification of soil organic matter. ”, Scientific Reports, 6, 32211.
• Chang, E.H. and Chiu C.Y.* , 2015, “Changes in soil microbial community structure and activity in a cedar plantation invaded by moso bamboo ”, Applied Soil Ecology, 91, 1-7.
• Lin, Y.T., Tang, S.L., Pa, C.W., Whtman, W.B., Coleman, D.C. and Chiu C.Y. * 2014, “Changes in the soil bacterial communities in a cedar plantation invaded by moso bamboo”, Microb. Ecol. , 67, 421-429

本文轉載自中央研究院研之有物，泛科學為宣傳推廣執行單位