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濾掛咖啡的濕強劑風暴,沖泡就溶出致癌物?!

科學新聞解剖室_96
・2016/12/23 ・3778字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 567 ・九年級

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科學新聞解剖室—案件編號 19

案情

圖/kimminhyeok1@pixabay, CC0
圖/kimminhyeok1@pixabay, CC0

如果你是一名朝九晚五的上班族,早上來一杯咖啡醒醒腦,濾掛咖啡是當然首選,既方便又快速,你一定會讚嘆濾掛咖啡包的發明者簡直是天才!濾掛包的口味和款式五花八門,也各有死忠的擁護者,商機無限。但是日前,朋友卻傳來一則令解剖員大為驚嚇的新聞:〈名醫指濾掛咖啡溶毒 毒物專家:沒聽過〉,內容指出:

江守山(2016 年 9 月)16日又在臉書發文指出,民眾常喝的濾掛式咖啡通常是紙包裝,因添加濕強劑,才能在熱水沖泡下不會破掉,濕強劑本身就是致癌物,碰上咖啡醇類、油類恐溶到咖啡裡,呼籲民眾少用。

咖啡濾掛包真的有這麼毒嗎?濕強劑是什麼東西?提出警訊的專家夠專業嗎?這樣的訊息為什麼會登上新聞版面?又有其他專家提出不同意見,究竟誰是誰非呢?

解剖

根據江醫師的說法(如圖)總共可以歸納出三個疑點:第一,濾掛式咖啡是紙包裝,有添加濕強劑;第二,濕強劑是致癌物;第三、濕強劑碰到咖啡醇類、油類恐會將致癌物溶到咖啡中,我們依序來瞧瞧這些說法是否合理。

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一、濾掛咖啡是紙包裝?!

首先,是濾掛咖啡的包裝問題。江醫師點名濾掛咖啡用紙來包裝,他提醒大家這個問題很大、很嚴重,大家不能忽略這個風險。這個發言一出,隨即引來各家媒體的報導,網路也陸陸續續出現相關的討論,由於引起的議論很多,衛福部食藥署也趕緊在五天後發布濾袋材質的檢驗資料,指出:

針對 9 件市售濾掛式咖啡產品之濾袋材質進行檢驗,結果顯示所有濾袋皆為 PP 與 PET 或 LDPE 所製成之複合型不織布材質,並非紙類材質,不織布材質強韌,無須添加溼強劑。

食藥署的資料跟解剖員接觸過的濾掛咖啡一樣,都是不織布材質,因此沒有添加濕強劑的問題,而且新聞一出,也有咖啡業者就立即出面澄清,市面上的咖啡濾掛包材質多數來自日本供應商的專利不織布。

此外,除了濾掛式咖啡之外,還有一種擁有廣大市場的咖啡濾紙,也在這次的風波中引起關注,經過解剖員查詢目前網路販售的咖啡濾紙,都成份標示明確,有 100% 原木漿和 100% 棉質纖維兩種款式,並無濕強劑成分。此外,食藥署也強調,不管是否使用濕強劑或是不織布的材質等,都必須符合「食用器具容器包裝衛生標準」,而且經過這次事件,食藥署也將研議把茶包、咖啡包等包裝袋歸類為食品容器,納入食安法並要求強制標示。不管未來食藥署會再如何強化為國人健康守護的措施,但是至少在現階段,市售的濾掛式咖啡並無報導中紙包裝的問題。

二、濕強劑 = 致癌?!

濕強劑是造紙工業會用到的成份,主要是用來提高紙張濕潤時的強度[1],在我們日常的生活中,只要有紙張強度需求的都可能會有濕強劑的存在,例如面紙、吸油紙等等。江醫師在發文中明確指出「濕強劑本身就是一個致癌物」,但是濕強劑真的就等同於致癌物嗎?

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濕強劑其實是一個集合名詞,常用濕強劑有 UF 樹脂、MF 樹脂和 PAE 樹脂等等,只是不知道江醫師說的濕強劑是哪一種濕強劑。正好這篇新聞有另外訪問毒物科顏宗海醫師,他提供我們如下的一點線索:

他嘗試分析坊間某些濾掛式咖啡紙可能使用添加 PAE 的濕強劑,其中的「E」為環氧氯丙烷(ECH),碰到水會生成「非常微量」的單氯丙二醇,是世界衛生組織(WHO)公布的第 2 級致癌物,動物實驗中長期大量暴露會有致癌風險,但臨床實驗中並無致癌證據。

濾紙有濕強劑嗎?圖/littlepepper@pixabay
濾紙中有濕強劑嗎?會致癌嗎?圖/littlepepper@pixabay, CC0

顏醫師的說法提到如果使用添加 PAE 濕強劑的濾紙,遇水後會產生非常微量的有害成份,那麼,若要達到江醫師所說的致癌風險,需要喝多少的咖啡才會致癌?關於這個疑惑,東華大學的化學教育專家李暉教授,他表示這個議題過去已有許多文章提出反駁,環境中多數微量的單氯丙二醇並不會造成健康的疑慮(例如參考「驚!多吃一片烤吐司 致癌物就超標?!」一文),加上所查閱的各種說法中均無 PAE 含量的具體數據,故無從換算產生單氯丙二醇的多寡。

而且,如果真的有微量的濕強劑就一定會溶出而被我們吃下肚嗎?食藥署食品組簡任技正鄭維智就清楚地表示

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要讓濕強劑溶出有 3 個要件,就是:高溫、時間長、品質不良。濕強劑是高分子聚合物,……一般手沖咖啡的水溫約在 85 至 95℃,水溫會隨沖泡時間而降低,且整個沖泡時間大約僅有 3 分鐘,原則上不會有溶出的問題。

綜合上述,即便濾掛咖啡的包裝真的有添加濕強劑,在一般正常的沖泡過程,基本上很難讓濕強劑這種高分子聚合物溶出的,即便溶出了,也是非常微量。因此直接把濕強劑等同於致癌的風險,基本上有過度推論之虞。

三、健康專家有善盡社會責任嗎?

經過上述的討論,進一步衍生了一個值得思索的問題:健康專家的這番言論是認真的嗎?有善盡社會責任嗎?

這則新聞斗大的標題寫著「名醫指濾掛咖啡溶毒」,由醫師掛保證,看起來就像是在宣告病人病症那樣地專業、權威、可信;但是,標題的後半段卻是「毒物專家:沒聽過」,到底誰才是專家呢?江醫師的發文中明確指出咖啡濾掛包的風險,因為添加了濕強劑,咖啡含有的醇類和油類會把紙上的濕強劑的致癌物溶出,發文最後還補上反式脂肪與抗菌洗潔用品的例子,來強化他自己的論點。只是在這些發言的背後,似乎沒有任何佐證資料,例如研究資料、分析數據等等,一位腎臟科醫師在沒有針對化學物質進行相關臨床研究的狀況下,真的有辦法對於這樣綜合性的議題提出一個決斷性的宣稱嗎?畢竟醫學與化工,這其實是很不同的兩項專業,如果是善盡社會責任的健康專家,理應都會對於這樣的議題謹慎評論,基於一分證據才講一分話。再加上,這篇新聞中第一段也提到:

繼日前「脫脂牛奶喝多會導致攝護腺癌」爭議發文後,江守山 16 日又在臉書發文指出,民眾常喝的濾掛式咖啡通常是紙包裝……

可見當事人發文惹議已非第一次,更應該引以為戒。這篇新聞中還有採訪另外兩名毒物科醫師,兩位醫師接表示沒有聽過江醫師提出的論點,並提到生活中難免接觸到致癌物,但致癌物會不會導致我們得到癌症,跟種類、攝取量都有關聯性。對比江醫師的發言,兩位醫師的說法顯得較為客觀、有所保留,因為要證明某物確實致癌,還要考慮每人所處得環境不同,若要成為全球通用的依據,是需要許多嚴謹、反覆的實驗與證明過程。

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李暉教授就提醒,在科學研究上,要證明一個否定的命題是非常困難的事,所以沒有任何研究機構可以證明某物完全不含某種物質,因為檢測不出來不代表沒有該物質。在這樣的條件下,說出「XX 也許有毒/致癌」這句話的傳播威力,遠遠大於「XX 產生毒性/致癌的機會微乎其微」,只是心理感受上的嚴重性未必符合科學事實上的真實性。我們相信這些健康專家不會不清楚這些基本道理,因此是不是能夠自我要求並善盡社會責任,應該是大家可以用來判斷是否為「稱職健康專家」的重要指標。

四、媒體只是資訊轉播站?

這篇新聞的主角是和大眾日常生活息息相關的「咖啡」,牽扯人人聞之色變的「致癌」,再加上「知名醫師」的專業光環,這三大要素使得這則新聞成功地攻佔各大媒體的版面。

在通訊軟體盛行的世代,媒體與名人所發布內容的「臉書訊息」,其受關注的程度有時更勝於真正的新聞,只要誰的粉絲人數多、社群聲量大,誰就能成為事件的詮釋者,就搏得版面。在這樣的特殊環境下,媒體投身社群戰局,在臉書上拼命挖掘題材,廣泛追蹤各領域名人,一有任何風吹草動就先發「即時」訊息,略過查證。反正是名人說的話,名人自己背書,而就算說錯了,遲早會有另外一位名人或專家出面反駁,或由公部門的相關單位出面澄清,這時就可再刊登一篇「打臉文」。在這種生態之下,媒體似乎只剩下「轉播」功能,有爆點就出稿,是非對錯交由大眾自行判斷。

根據藏身於媒體界的解剖員表示,現今的媒體以「海量」與「速度」為目標,除要求每位記者一天要發幾篇「即時」,且評斷標準就是速度與瀏覽量,在這樣的前提下,即便記者想做出好新聞也困難重重。當現在的媒體逐漸喪失過往「訊息守門人」的角色之後,一方面方便這些網紅名人可以大行其道,另一方面也提醒閱聽人需要重新定義及檢視現在的媒體功能,畢竟在有聞必錄、資訊氾濫的年代,還是培養好自己的耳聰目明才是最真實的倚靠。

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解剖總結

在這系列的報導中,可明顯看見媒體從過往(大概是很久很久以前)訊息的把關者儼然成為單純的訊息傳遞者,對於報導內容正確性的監督能力,實有待嚴重加強。但更值得大家關注的問題是,一位受過科學專業訓練以及擁有廣大觀眾群的健康專家,公開的發言都應該更加謹慎與嚴謹,以免造成社會上無謂的恐慌。據此,本解剖室給予這系列新聞以下評價(10顆骷髏頭):

綜合剖析評比-科學偽新聞指數(滿分五顆)

「忽略過程」指數:☠☠☠☠

「戲劇效果」指數:☠☠☠☠

「理論錯誤」指數:☠☠

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(策劃/寫作:賴雁蓉、簡克志、黃馨慧、黃俊儒;科學專家:李暉)

參考資料:

  • [1] 吳翠玲、李新平、王建勇(2005),〈造紙工業常用濕強劑及其發展趨勢〉,《紙和造紙》,6: 35-38。
文章難易度
科學新聞解剖室_96
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「科學新聞解剖室」是由中正大學科學傳播教育研究室所成立的科學新聞監督平台,這個平台結合許多不同領域的科學解剖專家及義工,以台灣科學新聞最容易犯下的10種錯誤類型作為基礎,要讓「科學偽新聞」無所遁形。已出版《新時代判讀力:教你一眼看穿科學新聞的真偽》《新生活判讀力:別讓科學偽新聞誤導你的人生》(有關10種錯誤的內涵,請參見《別輕易相信!你必須知道的科學偽新聞》一書)。

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對腫瘤最終兵器!癌症療法新選擇,基改溶瘤病毒為何備受期待?
PanSci_96
・2023/09/04 ・5575字 ・閱讀時間約 11 分鐘

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我們先前詳細介紹過用細菌以毒攻毒對付癌細胞的新進展,另一種我們也很熟悉但是避之惟恐不及的微生物,現在居然也華麗轉身,成了抗癌新利器,那就是——病毒。

科學家已經製造出基因改造病毒,注射到癌症患者體內,讓病毒感染癌細胞,把惡性腫瘤像一坨冰淇淋般溶化。這些超微型對癌必殺兵器是怎麼打造出來的呢?而且這樣做,就像開大門放一群餓狼進來咬老虎,難道不會害死正常細胞嗎?

能殺死癌細胞的病毒是什麼?請叫我「溶瘤病毒」!

很多病毒能感染人體,造成各種不舒服和損害,舉個例子,疱疹病毒讓人長出一片又熱又痛的水泡,腺病毒害人發燒、眼睛佈滿血絲或腹瀉。更具體地說,病毒有鑽進活細胞的特殊能力,接著搶走細胞裡面製造各種生物分子的生產線,用來組裝和複製它自己,最後一窩蜂的病毒再一起打破或鑽出細胞,繼續向四面八方擄掠燒殺。經歷過 covid-19,大家應該都很清楚了。 

從另一個角度看,病毒就像是一群強行入侵人體的超微型機器人,準確鎖定攻擊目標,把細胞的物資掠奪個精光,臨走前還從內部爆破活細胞,手段可說相當的惡劣。

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然而病毒這種高效率的惡劣,就如同其他危險且糟糕的事物一樣,吸引了科學家的好奇心,激發了他們的創意,有科學家就問啦:那有沒有辦法挑選出病毒煉成新藥,去爆破癌細胞呢?打一針兇惡的病毒去獵殺狡詐的癌細胞,使腫瘤崩潰溶解,以毒攻毒,豈不是一等巧招。

而且,溶瘤病毒可以引發後續一連串針對癌細胞的免疫反應,繼續擴大戰果。也因為病毒會激發免疫反應,所以溶瘤病毒也歸類為癌症免疫治療的一種。

我們在之前介紹免疫新藥的影片,有說明過癌細胞躲過免疫系統偵查的三大詭異功夫,這邊超快速回顧一下:第一招是癌細胞把身上的識別分子減少,使自己隱形;第二招是癌細胞戴上面具假裝成好細胞,矇騙過關;第三招是強行踩下免疫細胞的剎車板,中斷免疫攻擊。

癌細胞有躲過免疫系統偵查的三大詭異功夫。圖/PanSci YouTube

溶瘤病毒的根本原理,是只要癌細胞的細胞膜表面存在著病毒的受體,病毒就能強行突破防禦、攻進細胞,無視癌細胞的第一和第二招。這就好像癌細胞耍大刀耍得虎虎生風,病毒根本不管這些,直接先給它一槍就對了。

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2015 年,美國食品及藥物管理局(FDA)核准一款治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒上市,使用的素材是第一型單純疱疹病毒(HSV-1),被視為是這個領域的里程碑。這種病毒其實我們很熟悉,它就是唇疱疹的病原體,感染後容易在嘴唇、鼻子、下巴這一帶長出一片水泡或潰瘍。

T-VEC 也是目前唯一一款世界多國普遍核可使用的溶瘤病毒。其他像是中國 2005 年核准治療鼻咽癌的 H101,或是日本 2021 年核准治療腦部惡性腫瘤的 Delytact,取得的都只有本國或少數幾個國家的許可證。

T-VEC 是目前唯一一款世界多國普遍核可使用的溶瘤病毒。圖/PanSci YouTube

病毒連續技,打得癌細胞難以招架

病毒為什麼能溶解摧毀腫瘤?大致來說,溶瘤病毒能以三連發的連續技來攻擊癌細胞。

第一擊,經過基因改造的病毒先感染癌細胞,侵入細胞內,開始繁殖,然後破壞癌細胞。這些病毒先經過人工移除掉一些致病基因,降低危險性,同時放入能增加治療效果的基因,例如常用的一種基因是顆粒單核球群落刺激生長因子,簡稱 GM-CSF,這種因子能活化和吸引更多免疫細胞來圍攻癌細胞,這個功效就和病毒的第二擊有關係。

第二擊,癌細胞死掉後散落出大量抗原和分子訊號,會吸引免疫系統的注意,將樹突細胞、T 細胞等多種免疫細胞從身體各處召喚過來。還有,病毒一進到人體,很短時間內樹突細胞就會辨識出病毒,接著釋放第一型干擾素。第一型干擾素是一種能刺激免疫系統的細胞激素,經過一連串下游反應,可以直接造成腫瘤損傷。同時,第一型干擾素也會促使 T 細胞聚集到腫瘤所在地,一起圍剿癌細胞。

接著是第三擊,病毒殺掉癌細胞以後也有機會連帶引發遠端效應(abscopal effect)。什麼是遠端效應呢?破掉的癌細胞散出抗原,身體借由這些抗原當作教材,培育出一群擁有辨識癌細胞能力的免疫細胞。這些免疫細胞順著血液循環,跑到遠方沒有感染病毒的腫瘤位置,把這些癌細胞一併消滅掉,這就叫做遠端效應,可說是「犯我免疫者,雖遠必誅」。

看到這裡,你應該會好奇,病毒會感染癌細胞,難道健康細胞就不會一同遭殃嗎?這就要回到剛剛提到的干擾素下游反應。正常情況下,第一型干擾素能啟動人體細胞內建的清除入侵病毒的機制,但是大多數癌細胞的干擾素反應路徑有缺陷,換句話說,同樣都會被病毒感染,健康細胞有能力排除掉病毒,癌細胞卻沒辦法,到最後矜不住,傷重斃命。這種效應是溶瘤病毒能瓦解腫瘤,同時減少傷害患者身體的重要關鍵。

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干擾素下游反應是溶瘤病毒能瓦解腫瘤,同時減少傷害患者身體的重要關鍵。圖/PanSci YouTube

但是,可不是每種病毒經過基因改造以後,都能像魔法少女般華麗變身。天底下病毒那麼多,怎麼樣才能找到合適的病毒來改造成抗癌的超微型機器人呢?

哪些「人選之毒」能變身對癌細胞特攻兵器?

病毒萬萬種,要從裡面挑到合適的素材,簡直像大海撈針。不過,以目前的醫療技術,還是有一些路徑可循。

一般來說,基因體比較大的病毒相對於基因體小的病毒,有更大的空間能加入其他基因來修飾病毒,因此在製造過程上,大病毒比小病毒容易操作。

除此之外,DNA 病毒比較容易透過重組 DNA 的分子工程技術來改造,例如治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒就是 DNA 病毒,改造 RNA 病毒所需的技術相對比較困難。

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不過臨床上的真實需求比技術層面的考量複雜得多,像是基因體較大的病毒雖然容易操作,但是病毒的體積也大,很難通過血腦障壁。血腦障壁是一層包圍在腦部外面的緊密組織,就好像城牆一樣,是身體對腦的保護措施,只有小尺寸的物質才能通過牆上的孔隙。

大病毒過不去,小病毒卻有機會藉由一些特殊的生化機制潛入,因此想要治療腦部惡性腫瘤,或是其他血液或淋巴系統擴散到腦內落地生根的癌細胞,選擇小病毒就比較有利。

另一個臨床上的考量是,DNA 病毒雖然技術門檻相對低,但因為天然環境裡很多種 DNA 病毒容易感染人類,許多人的血液裡已經存在抗體,病毒注射進患者體內後很快被抗體中和,還來不及抵達腫瘤就沒力了。

在這種情況下,通常會考慮不把病毒輸注進靜脈血管,而是直接注射到病灶位置,避免病毒在血液循環過程中被清除。或者是,不使用 DNA 病毒,改用更容易在體內自行複製的 RNA 病毒,而且一般來說,人體帶著有效的 RNA 病毒抗體的機率比較低,就有機會減少這一類問題。

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還有最關鍵的一點,就是癌細胞表面一定要有病毒的受體,病毒才能鑽進癌細胞,否則就算病毒的殺傷力再厲害,也無用武之地,所以癌細胞的種類和性質會直接決定能選擇哪些病毒來製成藥物。

最後還有一些實務上的環節要克服,像是製作、儲存、搬運到醫院和注射的過程中,病毒必須能保持穩定,不因為熱、光線、酸鹼度等因素而分解。這難度可不低啊。

這樣一關一關篩選下來,目前只有少數的病毒能滿足這些需求。根據 2023 年 1 月《Nature Reviews Clinical Oncology》和 4 月《Nature》旗下子刊《訊息傳遞與標靶治療》的回顧性文章,現在用來開發溶瘤療法的病毒有疱疹病毒、腺病毒、麻疹病毒、克沙奇病毒和水疱性口炎病毒等等。

現在用來開發溶瘤療法的病毒中,疱疹病毒和腺病毒是 DNA 病毒,麻疹、克沙奇和水疱性口炎病毒是 RNA 病毒。圖/PanSci YouTube

溶瘤病毒還要突破哪些關卡?

溶瘤病毒雖然吸引全球許多的關注,一批批科學家和企業投入大筆時間金錢往這個方向衝刺,不過,擋在前面等待突破的難關一點也不比其他癌症新療法少。

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一個很骨感的現實是,雖然溶瘤病毒已經發展超過 20 年,截至 2023 年 6 月為止,各國核准的溶瘤病毒只有四款而已,可見得把病毒煉成抗癌藥這條路並不好走。

截至 2023 年 6 月,各國核准的溶瘤病毒只有四款而已。圖/PanSci YouTube

大致來說,溶瘤病毒療法需要通過三關的考驗。第一個關卡是腫瘤異質性。腫瘤來自身體細胞突變誕生的壞細胞,腫瘤在長大過程中,內部各處的細胞也會繼續發生突變和複製,因此會演變成一顆腫瘤是由一小群一小群帶有不同基因突變的癌細胞聚集起來的情況,這種現象叫做異質性。

打一針病毒瓦解了一部分腫瘤,但其他帶有不同突變的癌細胞因此訓練出抗藥性,下一針再打同樣的病毒可能效果就變差了,這是臨床治療的一個難題。

可能的解套辦法之一,是注射了幾次病毒以後,換成其他病毒,就好比替換抗生素使感染身體的細菌來不及適應,因而遭到殲滅。

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第二個關卡是腫瘤微環境,腫瘤內部這個狹窄空間是一個大魔境,免疫細胞攻進來以後,面對的是一個會壓抑免疫活性的嚴苛環境。打個比方,就像是特種部隊好不容易攻進恐怖分子大本營,結果發現房間裡布滿催眠瓦斯和詭雷。病毒雖然能滲透進腫瘤內部進行破壞,但是接到消息趕來增援的免疫細胞很快變得疲軟無力,因此能獲得的戰果就少了。

結合不同免疫療法,多拳出擊!

現在科學家認為,結合溶瘤病毒和免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor),是一種有希望的做法。我們先前詳細介紹過免疫檢查點抑制劑,這一群新藥能活化免疫系統,用病毒先打頭陣,摧毀一部分癌細胞,吸引免疫細胞參戰,接著藥物強化免疫細胞戰力,好像補師給戰士上 BUFF,一擁而上擊垮癌細胞。有興趣可以點這支影片來看。

像是 2023 年 5 月,一款使用腺病毒搭配免疫檢查點抑制劑 Pembrolizumab 的新療法,用來治療腦部膠質母細胞瘤,初步臨床試驗結果刊登在《Nature Medicine》,成功延長部分患者的存活時間。

另一方面,先前在 2022 年 8 月《Cancer Cell》的一項研究也顯示,溶瘤病毒加上 CAR-T 或 TCR-T 這類免疫 T 細胞療法,有機會產生加乘效果,甚至可能突破以往 CAR-T 只用於治療血液和淋巴癌症的侷限,讓 CAR-T 也能破壞實體腫瘤。

還沒大顯身手就衰弱了?溶瘤病毒護送計劃!

第三個關卡是病毒在長途行軍到病灶的過程中減弱。這是什麼意思呢?前面有說到,如果在注射前,患者血液裡已經有自然環境中同類病毒誘發產生的抗體,病毒部隊在還沒趕到目的地之前就潰敗了。再加上血管和器官的內皮細胞會擋住病毒,還有體內的其他多種免疫反應也會快速清除病毒,因此遞送病毒的效率低落,是現階段溶瘤療法的一個關鍵瓶頸。

雖然可以嘗試把病毒直接打進腫瘤病灶,但是如果腫瘤長在內臟,會需要特別的注射技術。要是患者已經到了晚期,癌細胞轉移到遠處器官,就還是必須把病毒輸注到靜脈血管,讓血液循環把病毒送到全身。

或是假如腫瘤分布在腦室、肋膜腔、膀胱或脊髓腔等腔室,也可以用特殊技術注射進這些位置。尤其是針對腦部惡性腫瘤和腦轉移的癌細胞,因為大多數病毒通不過血腦障壁,經常需要採用這種方式。

不過這些方法還是相對屬於高侵入性,對病人傷害可能比較大,因此科學家研發了另一種聰明的方法,那就是用活細胞當做載體,等於讓病毒搭便車兼提供一層保護殼,運送病毒抵達腫瘤。

2021 年《Molecular Therapy Oncolytics》的一項動物研究使用自然殺手細胞(natural killer cell)來搭載病毒,自然殺手細胞是免疫系統的一員,可以繞過身體的阻擋機制,好像一架漆著友軍識別標誌的運輸機穿過我方領土,把空降部隊載到敵人陣地上方。同年 12 月底《Pharmaceutics》一篇回顧報告列出研發中的載體細胞,還包括了 T 細胞、巨噬細胞和樹突細胞等。

整體看來,溶瘤病毒正方興未艾,讓人類又多了一種剋制癌細胞的手段,不過擋在前面的困難也不少,確切會在何時變成一種真正普及的療法還很難說,但可能就在接下來幾年。也想問問你,如果用病毒煉成的神奇藥水、藥丸或針劑真的上市了,你會怎麼做呢?

  1.  什麼也不做,因為相信自己肯定用不著。
  2.  聯絡一下保險公司,看有沒有給付。
  3.  這都不重要,重要的是泛科學到底是不是保護傘公司的行銷部門。

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PanSci_96
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TROP-2 抗體藥物複合體精準打擊癌細胞,治療晚期三陰性乳癌
careonline_96
・2023/08/08 ・2204字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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「醫師,請問我的乳癌適合使用 TROP-2 抗體藥物複合體來治療嗎?」36 歲的王小姐進到診間便開門見山問。王小姐在兩年多前確診乳癌,開完刀後也接受輔助性化學治療,不過因為是三陰性乳癌,惡性度較高,所以後續追蹤發現有復發轉移。

因為患者已經接受過兩種化學治療,癌細胞可能已經出現抗藥性。林口長庚醫院腫瘤科楊展庚醫師指出,她很積極地找資料,查到最近有針對晚期三陰性乳癌的藥物 TROP-2 抗體藥物複合體,於是便趕緊回診詢問。當時 TROP-2 抗體藥物複合體剛通過食藥署核准,於是便安排接受治療。

不同於傳統化學治療,TROP-2 抗體藥物複合體是利用標靶抗體將抗癌藥物送至癌細胞,能夠精準打擊癌細胞,副作用較輕,且不用基因檢測,幾乎所有晚期三陰性乳癌患者都能用。楊展庚醫師說,王小姐在接受治療後,轉移的病灶明顯縮小,不僅病況穩定,還能照常上班、照顧小孩,維持原有的生活品質。

乳癌是台灣女性發生率最高的癌症,診斷乳癌後,醫師會根據 ER(雌激素受體)、PR(黃體激素受體)、HER2(人類表皮生長因子受體)等生物標記來擬定治療計畫。若 ER、PR、HER2 皆呈現陰性,稱為「三陰性乳癌」。在台灣的乳癌患者中,大概 15 至 20% 屬於三陰性乳癌。

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三陰性乳癌容易發生在較年輕的患者,惡性度較高,容易轉移到肝臟、肺臟、腦部等遠端器官、復發機率也高。楊展庚醫師指出,三陰性乳癌患者主要治療方式為手術治療、放射治療、化學治療,少部分患者有機會接受免疫治療或標靶治療。如今 TROP-2 抗體藥物複合體的應用,可望突破晚期三陰性乳癌的治療困境,提升雙倍存活期。

抗體藥物複合物(ADC;Antibody-Drug Conjugate)是由抗體與藥物組合而成。林口長庚醫院乳房醫學中心主任郭玟伶醫師解釋,超過九成的三陰性乳癌細胞具有 TROP-2 抗原,TROP-2 抗體藥物複合體便是將 TROP-2 抗體與抗癌藥物連接在一起。由於 TROP-2 抗體會與癌細胞表面的 TROP-2 抗原結合,所以便能精準地將抗癌藥物送至癌細胞,且特有的旁觀者效應還可以毒殺鄰近的癌細胞。

傳統化學治療會對全身細胞造成影響,而產生較明顯的副作用,郭玟伶醫師解釋,TROP-2 抗體藥物複合體的專一性很強,只會跟癌細胞結合。相較於傳統化學治療,TROP-2 抗體藥物複合體的副作用較輕,且能發揮較佳的治療成效,幫助提升治療反應率。

楊展庚醫師說,大型臨床試驗發現,針對接受過兩種以上化學藥物治療的晚期三陰性乳癌患者,相較於使用其他種化學治療,使用 TROP-2 抗體藥物複合體的患者有較長的有效治療時間,且能延長整體存活期。

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晚期三陰性乳癌患者若為 PD-L1 陽性,能夠接受免疫治療;若基因檢測具有 BRCA 1/2 基因突變,能夠接受標靶治療。楊展庚醫師說,「但是台灣的三陰性乳癌患者中,PD-L1 陽性的病人約只有三、四成,BRCA 基因突變的病人約不到一成。而大多數三陰性乳癌皆為 TROP-2 陽性,因此 TROP-2 抗體藥物複合體不需基因檢測,對所有三陰性乳癌患者是一項重要的治療利器。」

三陰性乳癌治療目標是延長存活期,但是因為治療工具較有限,過去大多只能採用傳統化學治療。郭玟伶醫師說,接受 TROP-2 抗體藥物複合體治療能顯著延長存活期,亦有助於維持生活品質,是近年來針對晚期三陰性乳癌治療的重大突破,也被乳癌國際治療準則列為首選藥物。

但很可惜的是,目前台灣僅能自費使用,且三陰性乳癌已很久沒有突破性的治療可供使用,加上三陰性乳癌是惡性高的疾病,對於患者來說新治療能在延長存活期上起到非常關鍵作用的選擇,非常期待未來能有健保給付方案,幫助更多癌友在延續生命的同時維持良好的生活品質。

筆記重點

「三陰性乳癌」是 ER(雌激素受體)、PR(黃體激素受體)、HER2(人類表皮生長因子受體)皆呈現陰性的乳癌。三陰性乳癌較常發生在年輕的患者,惡性度較高,較容易復發、轉移。楊展庚醫師說,晚期三陰性乳癌的治療以化學治療為主,部分患者有機會接受免疫治療、標靶治療。如今,TROP-2 抗體藥物複合體的問世帶給患者新的續命契機。

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TROP-2 抗體藥物複合體是將抗體與抗癌藥物結合,抗體能夠與癌細胞表面抗原結合,精準地將抗癌藥物送至癌細胞。郭玟伶醫師說,相較於傳統化學治療,TROP-2 抗體藥物複合體可以發揮較佳的治療成效,顯著延長存活期,副作用也比較輕。因為大多數三陰性乳癌皆具有 TROP-2 抗原,TROP-2 抗體藥物複合體不用基因檢測的優勢可望讓更多的乳癌患者受惠!

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對抗實體腫瘤癌症!新型免疫療法與 CAR-T 技術再升級
PanSci_96
・2023/03/12 ・3123字 ・閱讀時間約 6 分鐘

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治療血癌的醫療新科技 CAR-T,是一種把 T 細胞做成活的藥品,釋放到身體內治療癌症的新療法,能夠把血液和淋巴系統裡的癌細胞清理得乾乾淨淨。

2022 年 11 月出現了一種新的免疫療法,目前已通過人體臨床一期試驗。其能夠攻克肺癌、乳癌、大腸癌等會長出實體腫瘤的癌症,而這些實體癌就是目前 CAR-T 還難以突破的瓶頸。

究竟這是什麼樣的療法?有沒有副作用呢?又有哪些障礙等待突破?

可以治療哪些癌症

這次公開的新醫療技術還沒有全球一致的名稱,我們暫時先採用生醫領域對這類操控 T 細胞科技的俗稱:個人化 T 細胞受體 T 細胞療法(personalized TCR T-cell therapies;本文使用「TCR-T 療法」稱之),目前已通過人體臨床一期試驗,其結果發表於《Nature》期刊。

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TCR 為 T 細胞受體(T cell receptor)的縮寫,是位在細胞表面的一種蛋白質。T 細胞則是人體白血球的一種,可以將其比喻成一批 24 小時在體內巡邏的軍隊,T 細胞會使用 TCR 來分辨正常細胞和外來異物,一旦偵測到病毒、細菌或癌細胞,就會馬上發動攻擊,把它們殺掉。

接著,我們進一步來看《Nature》上的 TCR-T 人體試驗報告。結果表明,一期臨床試驗總共治療 16 位病人,其中 5 個人腫瘤大小維持不變或縮小了一點,11 個人的腫瘤還是繼續長大。

看到這結果你可能會想:效果明明很差啊!

TCR-T 療法目前已通過人體臨床一期試驗,受試者均為實體癌症病人。圖/Envato Elements

是這樣的,TCR-T 療法對於專業人士來說,有三大看點:

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  1. 這 16 名患者都是實體癌症的患者,實體腫瘤是目前各種細胞療法公認,最難攻克的敵人,而且佔了超過九成的所有癌症患者人數。
  2. 受試病人的癌症種類分散:11 人是大腸直腸癌、2 人是乳癌,肺癌、卵巢癌、皮膚惡性黑色素瘤各 1 人。
  3. 治療後的病理檢查證實,TCR-T 療法使用的改造 T 細胞有聚集在腫瘤組織,並且留下了發動攻擊的痕跡。也就是說,TCR-T 確實能向導向飛彈一樣,準確追蹤癌細胞,而且不只追得到,還能展開轟炸!

這次的人體臨床試驗是為了確定 TCR-T 療法的安全性,因此先使用較低的劑量來治療;試驗結果驗證了其可行性,副作用也在可接受範圍內。故接下來的目標為調整出最佳劑量和確認治療條件,且有機會成為泛用型的療法,可治療多種癌症,不侷限於只能針對單一癌種。

製作原理與方法

TCR-T 療法可謂「基因工程+數位科技」攜手合作的成果。

概略來說,TCR-T 是融合了兩股力量才能實現的:一為電腦的演算法,用來推測要怎樣修改 T 細胞裡的特定基因;另一個是基因剪刀 CRISPR-Cas9,按照計算出來的結果去編輯細胞基因。

CRISPR 是這幾年非常熱門的基因編輯技術,簡單來說,這項技術運用了一套特殊的蛋白質加上核酸標記,能夠準確的切下一小段 DNA 序列,然後嵌入人工設計的 DNA;在這裡,我們需要改寫的就是 TCR 的基因。

TCR-T 療法為基因工程與數位科技合作的成果。圖/Envato Elements

人體的細胞會把自己內部製造、或是外來入侵的蛋白質用酵素切碎成片段,接著把這些碎片搬運到細胞表面,放置在一種叫做「第一型主要組織相容性複合物」(Major Histocompatibility Complex class I;簡稱 MHC-I)的分子的頂端。T 細胞會用 TCR 去判讀 MHC-I,如果發現某個細胞表面出現異常的碎片,便會判斷這個細胞已經被病毒、細菌感染或發生病變,馬上出手清除。

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TCR-T 療法便是用人工去改寫 T 細胞裡的 TCR 基因,使轉譯出來的 TCR 蛋白質分子結構發生變化,讓 T 細胞變得能夠認出癌細胞碎片,消滅掉腫瘤細胞。

製造 TCR-T 和進行治療的過程相當繁複,可拆解成 8 個步驟:

  1. 從患者身上抽血,並切下一小部分腫瘤組織,利用 DNA 定序,比對人體細胞和癌細胞的 DNA,找出腫瘤細胞的突變。
  2. 建一個 DNA 資料庫收錄這些腫瘤細胞突變,接著設計演算法,來預測哪些突變產生的蛋白質碎片最可能「挑釁」到 T 細胞,激起免疫反應。
  3. 從患者的血液樣本裡篩選 T 細胞,目標是找出 T 細胞帶有、能對這些蛋白質碎片產生反應的 TCR。
  4. 截錄這些 TCR 的基因片段,加以微調、複製。
  5. 用 CRISPR-Cas9 來改造沒有攻擊癌細胞能力的 T 細胞,插進新的 TCR 基因片段。
  6. 把這批改造後的 T 細胞放進培養槽,分裂繁殖成更大的數量,接著冷凍儲存。
    這時製備作業就已經完成,相當於養了一批腫瘤特種部隊,專門去獵殺癌細胞,接下來就是治療患者的階段了。
  7. 先讓患者接受化療,減少體內免疫細胞的數量。
  8. 把改造過的 T 細胞解凍注射進患者體內,觀察破壞腫瘤的療效,同時也要留意 T 細胞可能引發的副作用。
TCR-T 療法的製造過程。圖/參考資料 1

而 TCR-T 有可能導致的副作用有:「細胞激素症候群」或「神經毒性症候群」,例如受試病人中就有人因為細胞激素上升而發燒,也有 1 人發生腦炎,走路和寫字都困難。

新 CAR-T 療法持續進化

若將 CAR-T 和 TCR-T 比較,可以把 CAR-T 想像成是 T 細胞直接加裝追蹤系統的外掛,提升命中機會;而 TCR-T 則像是精準育種後的 T 細胞,挑選出有效的基因,用來修飾 T 細胞,強化原本就有的火力,讓它發揮得更好。

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CAR-T 療法亦持續突破,不斷進化出新型態的技術。現在已經發展出一種新技術,把一批 CAR-T 細胞封裝在特製的水凝膠裡面,其內還摻著能提高細胞活性的細胞刺激因子,打進人體後會慢慢崩解融化,釋放出裡面的 CAR-T 細胞;該技術發表在 2022 年 4 月的《Science》。

CAR-T 療法原始的做法是:把 CAR-T 細胞用吊點滴的方式注射到靜脈血管裡,順著血液循環去攻擊癌細胞;但是這樣做,CAR-T 細胞可能在人體環境裡面不斷消耗掉活力,如果攻擊對象是實體腫瘤的話,很容易後繼無力,沒辦法消滅掉腫瘤。此外,實體腫瘤還有各種方法來武裝自己,例如:改變腫瘤微環境來抑制 CAR-T 細胞的活性。

有了水凝膠封裝的方式,就可以緩緩一直釋放出 CAR-T 細胞,把細胞濃度維持在一定的範圍內,並且不斷釋出刺激因子,提升細胞活性,等於和腫瘤打持久戰,一點一滴把實體腫瘤瓦解掉。

CAR-T 細胞封於含有細胞刺激因子的水凝膠中。圖/參考資料 2

還有一種對策:讓 CAR-T 細胞自帶興奮劑。

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在腫瘤微環境之中,除缺乏氧氣外,腫瘤本身還會分泌出許多化學物質,抑制了 CAR-T 細胞的活性。

解決方法就是:在 CAR-T 細胞中再插進一段基因,讓細胞表面多長出另一種蛋白質,一旦碰觸到癌細胞,就會啟動 T 細胞裡的細胞激素分泌機制,這種細胞激素對於 T 細胞來說就如同興奮劑,能夠提升活性。

也就是說,CAR-T 一邊在奮力廝殺的時候,一邊還自己分泌能夠刺激自己興奮的物質,強化攻擊力和延長續航力,使 CAR-T 能夠破壞實體腫瘤;這項研究也於 2022 年底發表在《Science》。

隨著醫學科技進步,不論是 CAR-T 還是 TCR-T,是否能達成剷除實體腫瘤的終極目標、治好疾病,二者的發展令人期待。

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參考資料

  1. Foy, S.P., Jacoby, K., Bota, D.A. et al. Non-viral precision T cell receptor replacement for personalized cell therapy. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05531-1
  2. Grosskopf, A. K. et al. Delivery of CAR-T Cells in a Transient Injectable Stimulatory Hydrogel Niche Improves Treatment of Solid Tumors. Science Advances (2022), 8(14). https://doi.org/10.1126/sciadv.abn8264
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