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搶在還來得及以前 張玉玲發展工具找出失智症高危險群——拜見科學界女力(三)

彭 琬馨
・2016/05/06 ・3259字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 508 ・六年級
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圖/vishvanavanjana @ pixabay

「下流老人」是近幾年日本出現的最新名詞,指的是那些沒有子女(或子女沒辦法供養父母),沒錢進安養院、也請不起看護來照顧自己的獨居老人,又老又窮又孤獨。你或許無法想像自己老了之後會是這般光景,「老了」也許離現在的你還有一段距離,但在台灣即將邁入高齡社會的此刻,我們對「老化」這件事有多少認知?

根據內政部 102 年底的人口資料推估,台灣 200 多萬的老人當中,有 217,855 人罹患失智症,佔老年人口的 8.09%。這個好發率隨著年齡增加而提高的疾病,目前還沒有根治的方法。沒辦法事後補救,有沒有辦法事前預防?「大家現在的想法是,不要等到疾病發生再來處理,而是要在還沒發生之前,先找出來哪些人未來有可能發病」,她是獲得今年(2016)吳健雄傑出女科學家新秀獎的台大心理系助理教授張玉玲,國內臨床神經心理學少數從事老年臨床研究的老師,主要針對未來極有可能罹患失智症的高風險群,例如輕度知能障礙(Mild Cognitive Impairment, MCI)做研究。

「我想念心理系的想法很單純,就是對人很有興趣,但真的進到心理系後發現,心理系比我想像的廣泛很多」,原先和大家一樣,以為念心理就是在念情緒的張玉玲,在台大心理系的第三年遇見花茂棽老師,就此結下她和神經心理學的不解之緣。

「大腦本身其實是讓我更著迷的,它影響到我們整個人如何行為思考。」台灣研究臨床神經心理學的人本來就不多,像張玉玲這樣年輕的就更少,但看看主計處的統計資料上頭寫著,台灣社會將在 2018 年邁入老年人口比例超過 14% 以上的高齡社會,2025 年就達到 20% 以上的超高齡社會。在社會面臨轉型的同時,對高齡長者醫療需求的相對性研究,能否跟上民眾老化速度,前景其實值得憂慮。

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女科學家新秀獎得主張玉玲。圖/吳健雄學術基金會提供。

輕度認知障礙 罹患失智症的前哨站

老了其實不是問題,而是可能伴隨老化出現的種種疾病、照護所需要的醫療協助,社會福利有沒有能力即時銜接,才是老年人口日益增加的台灣面臨的最大隱憂。台灣目前有 18.74% 的人屬於輕微認知障礙(簡稱 MCI,約五萬多人),這個階段是介於正常老化到罹患失智症間的過渡地帶,可能會出現記憶力衰退、情緒反應遲緩等狀況,最後有 10~15% 比例的人會發展成失智症。為了能更早預防,張玉玲說:「很多時候我是在研究目前看起來還健康的人」。

這樣的研究方法,來自張玉玲在美國念書的經驗。她到社區中招募受測者,針對有可能罹患輕度智能障礙的長者進行簡單的心智功能診斷,企圖找出影響罹患失智症的關鍵因子。然而,這些資料蒐集都需要受訪者高度配合,畢竟要承認自己「失智」都不是那麼容易(看看電影《我想念我自己》女主角的故事),更何況是承認自己「有可能失智」,光想就覺得很有心理障礙。(延伸閱讀:認識早發性阿茲海默症)。「台灣老人跟國外不太一樣,大多時候還停留在『我沒生病,為什麼要看病』的思維裡」,挫折沒有讓張玉玲退縮,她反而因此明白自己研究的存在價值。

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失智症知多少?

你對失智症了解多少?其實它不是單一的疾病,而是一群病症的組合,大致可分為因為腦神經細胞退化或病變引起的原發性失智症(約佔 70~80%)、與心血管疾病導致的續發性失智症(約 10~20%),症狀也不只是記憶力衰退,還包含語言能力、判斷力、注意力等全面性的心智功能減退,它是一種不正常的老化,嚴重到影響日常生活。對於為什麼會發生這些疾病,目前學界還沒有定論。

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正常大腦(左)和失智症患者大腦(右)對照示意圖。圖/By derivative work: Garrondo (talk)SEVERESLICE_HIGH.JPG: ADEAR: “Alzheimer’s Disease Education and Referral Center, a service of the National Institute on Aging.”, Public Domain, wikipedia.

多數人對於失智症的診斷印象,大多停留在腦部影像或抽血,不過阿茲海默症的診斷是無法單用腦影像或是抽血檢查來判斷的,抽血主要是要排除因為其他生理疾病所造成的認知功能改變,例如維他命缺乏、甲狀腺功能低下等。阿茲海默症的診斷最終還是要依靠心智功能的評估來做診斷主要依據,透過一些臨床上標準化的神經心理測驗工具,來測量病人心智功能的表現,是不是明顯超過因為正常老化而造成的功能改變程度。不過其實這些只是用來排除「非」失智症的可能因素。

這件事說來簡單,但試想,失智影響的是大腦心智能力(認知、記憶、語言、思考),在還沒嚴重到影響生活時,你如何能夠判定自己/他人可能有失智傾向?

找出可能罹患 MCI 的高危險群

在醫療系統中,要篩選失智症很容易,但若想在社區中篩選可能發展成失智症的高風險群,就相對困難許多,主要是受限於測量工具的敏感度、使用上的方便性或成本考量。「這是為什麼我想去發展一些新的工具,根據我們對大腦以及認知歷程的了解,這些新工具可以在社區進行檢測」。未來若是工具完成,透過簡便的認知測驗在社區中就可以初步篩檢出未來可能罹患輕度知能障礙 MCI 的高風險群。

同時張玉玲也提到,心血管疾病、年齡、ApoE4 基因變異,都是罹患失智症的風險因子,「基因變異讓你的大腦比較沒有本錢抵抗老年失智」。由於失智症是一種持續進行的疾病,臨床經驗顯示,從 MCI 發展成失智症只需要幾年時間,但 MCI 之前的病程怎麼進行,就不是很清楚,提前找出潛在的 MCI 病患或是失智症的高風險個體,變成科學家們和時間賽跑的關鍵因素。

如何界定失智與正常?

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圖/kkdiookekkdio0 @ pixabay

由於正常老化過程當中也會造成功能上的改變,因此界定是失智還是正常老化的標準就變得很重要,多數時候科學家透過蒐集同年齡、性別、教育程度人的資料,找出一個標準化常模(意指一群人在測驗上的普遍水平或分布狀況),藉此判定病人的病況。張玉玲強調,常模有它的限制,對於功能已經不好的病人來說很適用,但是對於功能原本就很好的人未必是敏感的一套「標準」,因此必須建立更適合或是不同的參照標準、研發新的測量工具,讓結果的判讀上,能更敏感地反映出功能上細微且是與病理有關的改變,才能達到早期偵測的目的。

即使現在離目標還有段距離,但張玉玲樂觀的說,「我知道我們已經越來越近」。

我有沒有可能罹患失智症?

有時候,最簡單卻最重要的問題,最難回答。

對於這個進行中、不可逆的疾病,當前醫學恐怕只能提供這個問題最終答案的暫時版本。回台工作五年多,張玉玲頗多感觸,她希望最終能開發出簡單低成本的失智症初步篩檢工具,讓預防能落實在家庭或社區中,而不是一定得千里迢迢跑到大醫院做檢查,最後發現已經為時已晚。

有天我們都會變老,我想起自己家中的外公,時不時會看著我卻叫出別人的名字,是不是那也是自己未來的模樣?如果有天,我們能提早預見失智症的發生風險、及早治療,這一切或許可以變得不太一樣。


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文章難易度
彭 琬馨
32 篇文章 ・ 1 位粉絲
一路都念一類組,沒什麼理科頭腦,但喜歡問為什麼,喜歡默默觀察人,對生活中的事物窮追不捨。相信只要努力就會變好,相信科學是為了人而存在。 在這個記者被大多數人看不起的年代,努力做個對得起自己的記者。


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就是想知道十萬個植物的為什麼!解開植物生長之謎的駭客兼翻譯——蔡宜芳專訪

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・2022/04/06 ・3848字 ・閱讀時間約 8 分鐘

本文由 台灣萊雅L’Oréal Taiwan 為慶祝「台灣傑出女科學家獎」15周年而規劃,泛科學企劃執行。

2018 年「台灣傑出女科學家獎」傑出獎第十一屆傑出獎得主

  • 中研院分子生物研究所特聘研究員蔡宜芳,畢業自台灣大學植物系,在美國卡內基美隆大學(Carnegie Mellon University, CMU)取得博士,後於加州大學聖地牙哥分校(University of California, San Diego, UCSD)進行博士後研究,研究專長為植物分子生物學。主要從事細胞膜蛋白的功能研究,在硝酸鹽轉運蛋白研究領域有卓越貢獻。2021 年蔡宜芳特聘研究員榮獲美國國家科學院(National Academy of Sciences, NAS)外籍院士(international members)。

如果妳撿到蔡宜芳掉的手機,可能很難立即知道失主是誰,甚至有點摸不著頭緒:因為她手機裡超過 80% 的照片,都是植物。為何會選擇植物作為研究領域?身為中研院分子生物研究所特聘研究員,在植物分子生物學領域貢獻卓著的她卻說,這個決定其實「不太科學」,因為起心動念是自己「真的很喜歡植物」。

因為喜歡所以好奇,因為好奇而想要知道更多:許多 love story 都是這樣開始的,而研究領域的開展又何嘗不是一場超浪漫故事呢?也因為一般人都不夠認識植物,聽不懂植物的細語呢喃,更需要蔡宜芳這般熱愛植物的科學家,擔任植物駭客兼翻譯,讓不辨菽麥者也能偷聽花開的聲音。

故事,從一株異變的阿拉伯芥開始說起。

植物對於氮肥的攝取機制與調控方法正是蔡宜芳的研究主題。圖/劉志恒攝影

分子生物學突破:發現植物吸收硝酸鹽的關鍵蛋白 CHL1

上世紀 50 年代起的「綠色革命」,大幅提升了糧食生產量,餵飽了激增的地球人口,「氮肥」在其中功不可沒。它對植物開花結果至關重要,然而植物透過什麼機制攝取氮肥?如何調控才能更有效地吸收?蔡宜芳研究的正是其中的分子機制。

氮,是生物存活的重要元素;從推動光合作用的葉綠素、各種代謝反應的酵素,到與遺傳相關的核酸中,都有氮的存在。但對植物來說,要取得氮元素卻出乎意料地困難;大氣的組成中近五分之四為氮氣,但是除了藉由少數有固氮能力的微生物以外,植物只能使用在土壤中非常少量的氮源,吸收的型態有「氨鹽」與「硝酸鹽」,其中又以硝酸鹽為主。

但是,硝酸鹽是帶電離子,無法自行通過脂質構成的細胞膜,那到底植物如何利用硝酸鹽呢?為了解開這個長年來的謎題,蔡宜芳將目光投向一棵無法正常吸收硝酸鹽的阿拉伯芥突變株,並利用當時最新發展出來的分子生物技術,試圖找到出關鍵基因。蔡宜芳表示,這個無法正常吸收硝酸鹽的突變株,在她約 10 歲時就被荷蘭研究者發現,這麼多年來在傳統技術底下被研究得相當透徹;卻直到她開始進行博士後研究,伴隨植物分子生物相關技術發展,才有方法找到關鍵的轉運蛋白。

這樣的研究自然充滿了挑戰,因為新技術還不穩固,就連實驗室老闆都曾勸她放棄。不願投降的她,決定一邊持續研究氮代謝,一邊到其他研究室學細胞膜研究的新技術,1994 年,蔡宜芳從美國回到台灣,持續研究進一步發現, 位在植物細胞膜上的 CHL1 硝酸鹽轉運蛋白,除了作為硝酸鹽的「搬運工」,還有其他異想不到的功能。在你我的印象當中,植物是被動的吸收養分:但其實當土壤中的的硝酸鹽變化時,植物會主動改變硝酸鹽的運作模式,這就是蔡宜芳團隊在 2003 年的重大發現。運作模式的改變正來自於 CHL1 蛋白的磷酸化轉換,因此 CHL1 蛋白也具備作為「傳令兵」的功能。透過 CHL1,植物便能感應周圍的硝酸鹽濃度,幫助植物調控基因表現,以便能更有效率地利用硝酸鹽。

掌握硝酸鹽吸收的調控,在農業領域十分有發展潛力,蔡宜芳的研究進一步轉向,對接實際應用,期盼為農業的永續未來提供新解方。除了 CHL1硝酸鹽轉運蛋白的機制外,她也針對阿拉伯芥如何吸收與輸送硝酸鹽到不同組織的分子機制展開探索。近期更研究探討是否能以育種或基因調控的方式,增進植物吸收硝酸鹽的效率。由於硝酸鹽非常容易在環境中流失,因此多數的氮肥施放到田間後,植物也往往吸收不了;如果可以改善植物的吸收效率,就能減少施肥的浪費,連帶減少製造氮肥耗用的能源,也讓農作物長得更好。

好消息是,透過基因調控,蔡宜芳團隊已經在阿拉伯芥、菸草及水稻上實驗成功,並取得相關專利,期待未來將授權給生物科技公司進行下一步。

培養科學研究必備品:好奇心、科學思辯與毅力

蔡宜芳從事研究的初衷是因為對植物的喜愛與好奇心,對她來說和植物有關的十萬個為什麼,猶如始終永遠拼不完的大型拼圖,從小時候就在蔡宜芳的心中佔據了重要位子,於是她「追根究柢」(如字面上意義),想靠自己解開植物現象背後的秘密。

人們對自己不了解又無法回嘴的植物充滿了誤解,往往覺得植物跟動物一點也不同,然而在蔡宜芳看來絕非如此,她表示,已經有研究發現,當我們這些動物咬下蔬菜的瞬間,植物裡頭負責傳導的的鈣離子就會產生變化。「大家都覺得植物不會動不會叫,但其實植物是有感知的。」蔡宜芳表示,植物其實都知道,只是用我們不懂的方式在表達,要靠研究才能一句一句地破解植物的密語。

圖/劉志恒攝影

當然研究也不能自己埋頭苦幹,交流非常重要。蔡宜芳擔任植物學期刊 《Plant Physiology》 編輯多年,但回憶起剛建立獨立實驗室的階段,面對那麼多來自審稿人的刁鑽問題,當時的自己也難免生氣。一旦轉換身份成為審稿人,被審的經驗也讓她更明白審查論文時該注意的重點,一來一往的思辨與答辯,反而讓她覺得很好玩。

「我自己有個突破,是因為被質疑的時候很生氣,可是不能光氣,也要想辦法解決。就在生氣的時候,想出來的方法,最後變成我們實驗室很新的工具。」而她也認為自己在替《Nature》等重要期刊審稿時,認真地給出言之有物的評論,幫她累積了領域內的信譽,才讓期刊編輯的位置找到了她。

蔡宜芳曾擔任植物學期刊《Plant Physiology》編輯。圖/《Plant Physiology》網頁截圖

像投稿審稿這般來回思辨的訓練,對科學家的養成非常重要,然而蔡宜芳觀察,科學思辨在台灣教育裡比較缺乏。她舉例,在美國課堂上,老師會要學生先讀一篇論文,接下來整堂課則要學生批評論文有什麼問題。「我們在台灣被訓練的人,都會把 paper 當作傳世經書在讀,讀懂它就覺得很開心了——要去批評它,我們真的沒有習慣。」蔡宜芳坦言那過程對她來說曾經非常痛苦,但會痛就代表該變。

她就此改變了思路:面對知識,蔡宜芳要求自己不僅要讀懂,還要有餘力批評它,說出對、錯在哪裡。蔡宜芳認為,科學就是得永遠抱持著質疑的態度,在不疑處有疑,才能找到真正的答案。「在我自己的實驗室裡面,我也一直在逼學生要去思考」。

蔡宜芳在實驗室中,會不斷要求學生思考、批判。圖/劉志恒攝影

而除了好奇心及思辨能力之外,蔡宜芳認為「毅力」也是科學家在科學界持續前進的重要特質。經驗告訴她,在科學研究中遇見失敗比遇見成功的次數多太多了,革命十次稀鬆平常,如何二十次甚至三十次之後還能繼續往前走?那絕對需要強大的毅力來抗壓才行。

說到壓力,身為科學界的女性,蔡宜芳認為,自己的成長環境中,性別造成的影響並不大,以她所在的中研院分生所為例,研究人員性別比例很平均。但若深入細究,「無意識偏見」(unconscious bias)仍難以避免。她以自己帶過的學生為例,生科領域在大學時期男女比例大約是各半,但隨著碩士、博士一路往上,男性的比例逐漸多於女性。因為許多女學生在面臨職涯選擇的時候,往往會被迫以家庭或是男性伴侶的事業為優先,這種狀況回過頭來又讓部分老師覺得「教育女生有時會是浪費」,成為惡性循環。

榮獲過許多科學成就獎項的她,時常是唯一獲獎的女性,而就在接受採訪不久前,她又獲頒一個獎項,直到頒獎當天的照片寄回到所上,「一片黑西裝裡面,就我穿黃色!」她笑道。所上第五屆台灣女科學家傑出獎得主鍾邦柱老師看到照片時,也對她苦笑說:「哎,革命尚未成功,同志仍需努力。」

「先不要去想會有這個東西,做該做的事情。真正不平的時候,不要安靜不講。」儘管環境仍待改變,蔡宜芳建議女科學人自己先跨出一步,就如同她自己一路走來的態度。

一株莫名異變的阿拉伯芥,遇上一位不放棄的科學家兼植物迷,造就了改變農業、甚至是整體生態未來的契機。如果妳的手機也跟蔡宜芳一樣,裝的幾乎全是自己感興趣、想研究的東西的照片,請別質疑自己是不是怪怪的,或許妳也將靠著研究,改變世界,這是我能想到最浪漫的事了。

台灣傑出女科學家獎邁入第 15 年,台灣萊雅鼓勵女性追求科學夢想,讓科學領域能兩性均衡參與和貢獻。想成為科學家嗎?妳絕對可以!傑出學姊們在這裡跟妳說:YES!:https://towis.loreal.com.tw/Video.php

本文由 台灣萊雅L’Oréal Taiwan 為慶祝「台灣傑出女科學家獎」15周年而規劃,泛科學企劃執行。


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