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用大數據從基因序列抽絲剝繭出思覺失調和腦中風的片段,然後呢?

陳妤寧
・2016/03/24 ・3688字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 543 ・八年級

活動記錄/陳妤寧

由資策會和工業局主辦的「智慧醫療新契機」的三位講者黃玉華、查怡和溫在弘分別從基因醫學和公共衛生的角度來談談,在他們的科學領域之中,那筆重要的大數據到底是什麼?

黃講師
美國麻省總醫院、麻省理工學院、哈佛醫學院的研究員黃玉華博士,在PanSci「智慧醫療新契機-智慧化長照新科技應用的契機」講座中用科學角度讓人打破對「精神分裂症」的刻板印象。

「如果我今天的演講能夠激起你對於科學一點點的興奮感,那麼它也許就會成為你日後追求知識或是職涯中的燈塔。」

黃玉華博士是美國麻省總醫院、麻省理工學院、哈佛醫學院的研究員,專長為高階心智功能的腦造影研究,近年的研究則以尋找思覺失調症(舊稱精神分裂症)之腦造影生物標記為主。而她在「智慧醫療新契機」講座中談的最多的是:人類應該怎麼看待科學。

「判有」精神分裂症 ≠ 「有」精神分裂症

「即使今天有一千個醫生判定一個人有 Schizophrenia(思覺失調症,舊譯精神分裂症),這也未必代表真相。」黃玉華拿起麥克風,一開口就這麼說。儘管身為一名科學家,她呼籲我們應該保持對自然的謙卑-不要以為能用科學控制一切,也不要以為今日的科學發現、不會在明天被新的證據所推翻。(延伸閱讀:【科學史上的今天】10/12——最有爭議的諾貝爾醫學獎

「當今天我們用『症』、『症候群』而非『病』來形容思覺失調症時,這代表醫學界還沒辦法明確界定它的範圍,包括自閉症、憂鬱症、亞斯伯格症候群等等,你無法將人分為『有病』和『沒病』的兩群,這些病症的存在更像是一個光譜-我雖然症狀不嚴重,但我也有一點點病。」(延伸閱讀:瘋與不瘋,誰說了算?

黃玉華解釋,思覺失調症具有正向症狀和負向症狀-別人沒有而患者有的症狀,就是正向症狀,例如妄想。「不過,有時候他們所相信的不可思議之事,也可能是真的啊。例如水門案中的調查員費爾特認為自己被跟蹤,後來才被證明真有其事。」而負向症狀,指的就是別人擁有而患者失去的能力,例如情緒和意志力。「最常見的狀況是,思覺失調症的病人表示他們的特定行為是被一個神祕聲音所指使的。我們有時也覺得自己『幻聽』了、說是『撞鬼』了,但思覺失調症的病人會順從那聲音去做某件事,這是比較嚴重的。」

種種實際影響生活和社交六個月以上的症狀,必須持續的發生而非偶一為之、才能夠被斷定為具有思覺失調症。「這種診斷方式,當然不是很好。在醫學上,我們有沒有可能找到一個生物標記、使思覺失調症就像糖尿病一般,今天測出來不管你自己說有或沒有、如山的鐵證就是躺在那裡?目前我們對思覺失調症的瞭解仍然不足以達成這步。」思覺失調症的真相,就和所有科學的真相一樣是持續追求的過程。

聽眾
PanSci「智慧醫療新契機-智慧化長照新科技應用的契機」,在2016/3/17由資策會和工業局舉辦。

基因不是全部的故事

全世界人口的1%有思覺失調症,科學家嘗試從基因中找答案。不過黃玉華先預告,即使是擁有相同基因的同卵雙胞胎,其中也有 52% 並不會同時擁有思覺失調症。「這代表什麼?即使我的雙胞胎兄弟姊妹被診斷有思覺失調症,我也有52%機率是健康的。這代表什麼?表示基因不是100%的理由,環境也有影響,人是可能拿回主控權的。」

另外,也有些思覺失調症病人的兄弟姊妹,在16~18歲的青少年時期發病、但在20歲又恢復健康。「你怎麼詮釋這個世界,會決定你的身體怎麼因應他。」黃玉華再三強調,雖然很多理論仍在嘗試做出解釋,但環境因素的確扮演很大角色。「曾有個實驗告訴其中一組清潔婦受試者,他們所做的事情相當於在健身,數月之後,這組清潔婦的體能較另一組大幅增加。信念的改變能夠影響身體甚鉅,有時即便已被告知該藥是安慰劑,也對受試病人產生了正面作用。」

找出思覺失調起因的嫌疑犯,關鍵就在基因大數據

今年年初的一則科研消息,大大振奮了黃玉華和他的研究世界。哈佛大學遺傳學副教授麥卡羅爾(Steven McCarroll) 發現,擁有 Complement Component 4、簡稱「C4」這種基因變異者,大腦中的「突觸修剪」(synaptic pruning)過程速度會加快;擁有 C4 基因者,得到思覺失調症的比例也遠高於不帶這種變異者。「C4 的任務是調控體內的補體蛋白質,一旦免疫系統出了問題、就跑去清理被殺死的細胞;但一旦他跑去大腦和心狀細胞聯手修剪突觸、若修過頭可能就會使大腦無法正常運作了。」

神經元
照片中神經元間的綠色者為 C4 調控的補體蛋白質。(Heather de Rivera/McCarroll Lab/Harvard via AP)

哈佛決定要針對 C4 基因深入研究,也許是一種天才或是運氣的直覺決定,不過哈佛找出 C4 的過程,其實就是運用數學方法去解一道生物醫學習題。「C4 這種基因有非常多種變形,這就像是,你今天正在追查的一個嫌犯,你只知道他住在波士頓、只知道他的電話前三碼;但是他的身分會一直轉變:他可男可女、他可能變成兩個人、他也可能是個小孩……」

要怎麼研究呢?哈佛利用人體基因資料庫中的龐大資料-包括三萬七千名思覺失調症患者的基因、以及十一萬健康者的基因資料互相比對。「C4 的結構裡有太多種SNP變化的可能性、並和遺傳有所關連。他們手上沒有 C4 的資料,只有既有的 SNP(單一核苷酸多態性)基因圖譜,於是他們做的事情相當於建立一個龐大的對照表,利用這幾十萬人的基因資料,去把每個 C4 有可能對應的 SNP 改變全部查出來。」這筆用以分析的資料,想必就是一種具體的大數據了。「結果證明,C4 產生的補體蛋白質越多,的確和思覺失調的關連就越高。但!我們只能說 C4 是個有力的嫌疑犯,尚不能斷言它就是唯一的兇手。」

「1861年,科學家才發表論文指出人類形而上的心智功能、是建立在大腦這樣物理性的存在而生。但如今,我們不但能知道你的大腦在運作,還能利用視覺化科技重現你腦中看到的東西!腦科學的發展,太需要資料和工具了。」黃玉華不想只談科技進步的讓人興奮之處,她反道而行、再三提醒-當我們急著用藥去阻斷 C4 或補體蛋白質,我們也在冒著打亂身體中另一處某個重要機能的風險-人體就和大自然一樣,有著自己的生態平衡。在科學研究中追求真相固然迷人,但也不能忘卻對於自然的那份謙卑。

找腦中風基因,也要電腦演算法的幫忙

黃玉華說,大數據分析其實是在醫學上一直存在的方法,但自從用到商業之後開始廣泛引起大家的興趣。而查怡從事她的腦中風基因研究的博士論文時,也沒想過那會是如今火紅的大數據。

查怡
現任職於資策會國際處的查怡博士,過去在美國肯塔基州路易維爾大學解剖科學與神經生物學系研究腦中風基因序列,也是她本次在PanSci「智慧醫療新契機-智慧化長照新科技應用的契機」講座中主要分享的內容。

「我們努力想預防中風,但有時即使年紀輕輕、飲食得宜,中風還是說來就來。」在基因序列中,能找到和腦中風有關的那一段嗎?

儘管主題完全是生物,但查怡的方法,可以說非常數學、也非常傾向電腦科學。為了研究腦中風基因序列的比較,「一段一段來檢查長得一不一樣,這個過程就需要透過電腦演算。」

PDE4 是磷酸二酯酶的一種,也是很多醫學人員的研究對象。若血液中 PDE4 產生的特定蛋白質比例增高,也會隨之影響中風的風險。「我的運氣好,利用了電腦演算比對出一些過去 PDE4 沒有被發現的選擇性剪接-包括一些雖然長得很像、但寬度不同者,它們會轉譯出不同的蛋白質來影響生理狀況。電腦推算出的假設,必須更進一步透過生物實驗去證實;所以我的指導老師以田鼠實驗、證實了這些新序列片段的存在。」

數據越多、運算越快、越能幫助醫學一臂之力

AI人工智慧,能夠自己完成尋找基因序列的旅途嗎?查怡認為,在大數據的邏輯中,若分析的材料越多,醫療判斷就能獲得更多的依據;而越多的分析材料,意味著仰賴日漸進化的電腦演算速度。「過去要花一年運算的基因序列,現在你只要花一千塊,就能幫你在一個月內找出你的潛在發病基因。」黃玉華也補充,AI一直以不同的面貌存在於醫療科學,在 try and learn 的過程中嘗試最佳化的運算方式。

基因檢測之後的道德難題

來到現場的聽眾,除了有相關從業人員提出醫學上的疑問,還有更多是對醫療和道德之間的有趣討論。黃玉華說,疾病對藥商而言等於商機。「於是,他們喜歡把所有症狀都詮釋為各種疾病。They make people insane. 而為了解決你的恐懼,方法就是你要吃藥吃一輩子。」查怡則說,除了藥商之外,保險公司也想賺你的錢。「基因檢測真的這麼棒嗎?有很多病人家屬並不願意做基因檢測和預防性治療;另一個問題是,當你做了基因檢測,保險公司能否以這筆資料中你所擁有的某些基因為由,拒絕讓你投保?」

看來在突破人工智慧的極限之前,我們要先回到二十年前桃莉羊誕生時即困擾著我們的道德問題-當科技真的賦予了我們充分的選擇、我們該怎麼選擇才好


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相關標籤: 大數據 醫療
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陳妤寧
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熱愛將知識拆解為簡單易懂的文字,喜歡把一件事的正反觀點都挖出來思考,希望用社會科學的視角創造更宏觀的視野。


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就是想知道十萬個植物的為什麼!解開植物生長之謎的駭客兼翻譯——蔡宜芳專訪

鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2022/04/06 ・3848字 ・閱讀時間約 8 分鐘

本文由 台灣萊雅L’Oréal Taiwan 為慶祝「台灣傑出女科學家獎」15周年而規劃,泛科學企劃執行。

2018 年「台灣傑出女科學家獎」傑出獎第十一屆傑出獎得主

  • 中研院分子生物研究所特聘研究員蔡宜芳,畢業自台灣大學植物系,在美國卡內基美隆大學(Carnegie Mellon University, CMU)取得博士,後於加州大學聖地牙哥分校(University of California, San Diego, UCSD)進行博士後研究,研究專長為植物分子生物學。主要從事細胞膜蛋白的功能研究,在硝酸鹽轉運蛋白研究領域有卓越貢獻。2021 年蔡宜芳特聘研究員榮獲美國國家科學院(National Academy of Sciences, NAS)外籍院士(international members)。

如果妳撿到蔡宜芳掉的手機,可能很難立即知道失主是誰,甚至有點摸不著頭緒:因為她手機裡超過 80% 的照片,都是植物。為何會選擇植物作為研究領域?身為中研院分子生物研究所特聘研究員,在植物分子生物學領域貢獻卓著的她卻說,這個決定其實「不太科學」,因為起心動念是自己「真的很喜歡植物」。

因為喜歡所以好奇,因為好奇而想要知道更多:許多 love story 都是這樣開始的,而研究領域的開展又何嘗不是一場超浪漫故事呢?也因為一般人都不夠認識植物,聽不懂植物的細語呢喃,更需要蔡宜芳這般熱愛植物的科學家,擔任植物駭客兼翻譯,讓不辨菽麥者也能偷聽花開的聲音。

故事,從一株異變的阿拉伯芥開始說起。

植物對於氮肥的攝取機制與調控方法正是蔡宜芳的研究主題。圖/劉志恒攝影

分子生物學突破:發現植物吸收硝酸鹽的關鍵蛋白 CHL1

上世紀 50 年代起的「綠色革命」,大幅提升了糧食生產量,餵飽了激增的地球人口,「氮肥」在其中功不可沒。它對植物開花結果至關重要,然而植物透過什麼機制攝取氮肥?如何調控才能更有效地吸收?蔡宜芳研究的正是其中的分子機制。

氮,是生物存活的重要元素;從推動光合作用的葉綠素、各種代謝反應的酵素,到與遺傳相關的核酸中,都有氮的存在。但對植物來說,要取得氮元素卻出乎意料地困難;大氣的組成中近五分之四為氮氣,但是除了藉由少數有固氮能力的微生物以外,植物只能使用在土壤中非常少量的氮源,吸收的型態有「氨鹽」與「硝酸鹽」,其中又以硝酸鹽為主。

但是,硝酸鹽是帶電離子,無法自行通過脂質構成的細胞膜,那到底植物如何利用硝酸鹽呢?為了解開這個長年來的謎題,蔡宜芳將目光投向一棵無法正常吸收硝酸鹽的阿拉伯芥突變株,並利用當時最新發展出來的分子生物技術,試圖找到出關鍵基因。蔡宜芳表示,這個無法正常吸收硝酸鹽的突變株,在她約 10 歲時就被荷蘭研究者發現,這麼多年來在傳統技術底下被研究得相當透徹;卻直到她開始進行博士後研究,伴隨植物分子生物相關技術發展,才有方法找到關鍵的轉運蛋白。

這樣的研究自然充滿了挑戰,因為新技術還不穩固,就連實驗室老闆都曾勸她放棄。不願投降的她,決定一邊持續研究氮代謝,一邊到其他研究室學細胞膜研究的新技術,1994 年,蔡宜芳從美國回到台灣,持續研究進一步發現, 位在植物細胞膜上的 CHL1 硝酸鹽轉運蛋白,除了作為硝酸鹽的「搬運工」,還有其他異想不到的功能。在你我的印象當中,植物是被動的吸收養分:但其實當土壤中的的硝酸鹽變化時,植物會主動改變硝酸鹽的運作模式,這就是蔡宜芳團隊在 2003 年的重大發現。運作模式的改變正來自於 CHL1 蛋白的磷酸化轉換,因此 CHL1 蛋白也具備作為「傳令兵」的功能。透過 CHL1,植物便能感應周圍的硝酸鹽濃度,幫助植物調控基因表現,以便能更有效率地利用硝酸鹽。

掌握硝酸鹽吸收的調控,在農業領域十分有發展潛力,蔡宜芳的研究進一步轉向,對接實際應用,期盼為農業的永續未來提供新解方。除了 CHL1硝酸鹽轉運蛋白的機制外,她也針對阿拉伯芥如何吸收與輸送硝酸鹽到不同組織的分子機制展開探索。近期更研究探討是否能以育種或基因調控的方式,增進植物吸收硝酸鹽的效率。由於硝酸鹽非常容易在環境中流失,因此多數的氮肥施放到田間後,植物也往往吸收不了;如果可以改善植物的吸收效率,就能減少施肥的浪費,連帶減少製造氮肥耗用的能源,也讓農作物長得更好。

好消息是,透過基因調控,蔡宜芳團隊已經在阿拉伯芥、菸草及水稻上實驗成功,並取得相關專利,期待未來將授權給生物科技公司進行下一步。

培養科學研究必備品:好奇心、科學思辯與毅力

蔡宜芳從事研究的初衷是因為對植物的喜愛與好奇心,對她來說和植物有關的十萬個為什麼,猶如始終永遠拼不完的大型拼圖,從小時候就在蔡宜芳的心中佔據了重要位子,於是她「追根究柢」(如字面上意義),想靠自己解開植物現象背後的秘密。

人們對自己不了解又無法回嘴的植物充滿了誤解,往往覺得植物跟動物一點也不同,然而在蔡宜芳看來絕非如此,她表示,已經有研究發現,當我們這些動物咬下蔬菜的瞬間,植物裡頭負責傳導的的鈣離子就會產生變化。「大家都覺得植物不會動不會叫,但其實植物是有感知的。」蔡宜芳表示,植物其實都知道,只是用我們不懂的方式在表達,要靠研究才能一句一句地破解植物的密語。

圖/劉志恒攝影

當然研究也不能自己埋頭苦幹,交流非常重要。蔡宜芳擔任植物學期刊 《Plant Physiology》 編輯多年,但回憶起剛建立獨立實驗室的階段,面對那麼多來自審稿人的刁鑽問題,當時的自己也難免生氣。一旦轉換身份成為審稿人,被審的經驗也讓她更明白審查論文時該注意的重點,一來一往的思辨與答辯,反而讓她覺得很好玩。

「我自己有個突破,是因為被質疑的時候很生氣,可是不能光氣,也要想辦法解決。就在生氣的時候,想出來的方法,最後變成我們實驗室很新的工具。」而她也認為自己在替《Nature》等重要期刊審稿時,認真地給出言之有物的評論,幫她累積了領域內的信譽,才讓期刊編輯的位置找到了她。

蔡宜芳曾擔任植物學期刊《Plant Physiology》編輯。圖/《Plant Physiology》網頁截圖

像投稿審稿這般來回思辨的訓練,對科學家的養成非常重要,然而蔡宜芳觀察,科學思辨在台灣教育裡比較缺乏。她舉例,在美國課堂上,老師會要學生先讀一篇論文,接下來整堂課則要學生批評論文有什麼問題。「我們在台灣被訓練的人,都會把 paper 當作傳世經書在讀,讀懂它就覺得很開心了——要去批評它,我們真的沒有習慣。」蔡宜芳坦言那過程對她來說曾經非常痛苦,但會痛就代表該變。

她就此改變了思路:面對知識,蔡宜芳要求自己不僅要讀懂,還要有餘力批評它,說出對、錯在哪裡。蔡宜芳認為,科學就是得永遠抱持著質疑的態度,在不疑處有疑,才能找到真正的答案。「在我自己的實驗室裡面,我也一直在逼學生要去思考」。

蔡宜芳在實驗室中,會不斷要求學生思考、批判。圖/劉志恒攝影

而除了好奇心及思辨能力之外,蔡宜芳認為「毅力」也是科學家在科學界持續前進的重要特質。經驗告訴她,在科學研究中遇見失敗比遇見成功的次數多太多了,革命十次稀鬆平常,如何二十次甚至三十次之後還能繼續往前走?那絕對需要強大的毅力來抗壓才行。

說到壓力,身為科學界的女性,蔡宜芳認為,自己的成長環境中,性別造成的影響並不大,以她所在的中研院分生所為例,研究人員性別比例很平均。但若深入細究,「無意識偏見」(unconscious bias)仍難以避免。她以自己帶過的學生為例,生科領域在大學時期男女比例大約是各半,但隨著碩士、博士一路往上,男性的比例逐漸多於女性。因為許多女學生在面臨職涯選擇的時候,往往會被迫以家庭或是男性伴侶的事業為優先,這種狀況回過頭來又讓部分老師覺得「教育女生有時會是浪費」,成為惡性循環。

榮獲過許多科學成就獎項的她,時常是唯一獲獎的女性,而就在接受採訪不久前,她又獲頒一個獎項,直到頒獎當天的照片寄回到所上,「一片黑西裝裡面,就我穿黃色!」她笑道。所上第五屆台灣女科學家傑出獎得主鍾邦柱老師看到照片時,也對她苦笑說:「哎,革命尚未成功,同志仍需努力。」

「先不要去想會有這個東西,做該做的事情。真正不平的時候,不要安靜不講。」儘管環境仍待改變,蔡宜芳建議女科學人自己先跨出一步,就如同她自己一路走來的態度。

一株莫名異變的阿拉伯芥,遇上一位不放棄的科學家兼植物迷,造就了改變農業、甚至是整體生態未來的契機。如果妳的手機也跟蔡宜芳一樣,裝的幾乎全是自己感興趣、想研究的東西的照片,請別質疑自己是不是怪怪的,或許妳也將靠著研究,改變世界,這是我能想到最浪漫的事了。

台灣傑出女科學家獎邁入第 15 年,台灣萊雅鼓勵女性追求科學夢想,讓科學領域能兩性均衡參與和貢獻。想成為科學家嗎?妳絕對可以!傑出學姊們在這裡跟妳說:YES!:https://towis.loreal.com.tw/Video.php

本文由 台灣萊雅L’Oréal Taiwan 為慶祝「台灣傑出女科學家獎」15周年而規劃,泛科學企劃執行。


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