本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

本文轉載自顯微觀點

每年春夏，馬祖的海面上經常暈著一片神祕夢幻的淡藍色螢光，隨著海浪明暗閃爍。這便是被美國 CNN 列為「世界 15 大自然奇景」的「藍眼淚」自然奇觀。

但藍眼淚可不只是攝影玩家眼中的浪漫美景，更是一種與生態與科學研究緊密關聯的海洋生物現象。這些閃爍的藍色光點其實是一種稱為夜光蟲（Noctiluca scintillans）的甲藻門單細胞生物，受到海浪、自然風甚至人為驚擾而發出淡淡藍光，需要在沒有光害的環境下才能清楚看見。以前在馬祖當地常將藍眼淚稱為「丁香水」或「海耀」，因為清明到立夏前後是馬祖漁民捕撈丁香魚的季節，而當看到微弱藍光在水面閃耀，就會大量出現以夜光蟲為食物的丁香魚群聚集。

夜光蟲是什麼？顯微鏡下的藍色魔法

國立臺灣海洋大學在馬祖北竿設立分部，並推動「馬祖海域海洋生態整體調查計畫」，開啟「藍眼淚」的研究以及培植技術的研發，希望解開「藍眼淚」之謎。

海大研究團隊在「藍眼淚」經常出現的介壽澳口沿岸水域進行採水，利用毛細管在解剖顯微鏡下將發光生物進行單細胞分離培養，證實夜光蟲是造成馬祖「藍眼淚」的主要發光生物。

夜光蟲是一種單細胞渦鞭毛藻，具有一橫向鞭毛和一個觸手。蟲體呈現腎形或球狀，直徑大小僅介於 200 至 2000 μm（微米）。

夜光蟲分為兩個類群，一種是體內有內共生藻（Protoeuglena noctilucae），可不攝食，靠共生藻光合作用提供能量存活的綠夜光蟲；另一種是體內不存在共生藻的紅夜光蟲。而馬祖發現的夜光蟲屬於紅夜光蟲。

每隻夜光蟲大約含有 10⁴ 個發光源，每個發光源大小為 0.5-1.5 µm，大約可放出 10⁵ 個光子。發光時間約可持續 80 毫秒（ms，10^-3 秒），一閃即過，因此我們常看到海面一片藍的景象通常是長期曝光的效果。

不過夜光蟲發光的目的尚不清楚，有研究認為黑暗中發出生物光可對外敵產生威嚇作用，或吸引更大型的生物來攻擊夜光蟲的攝食者。另外一種說法是生物光在黑暗中可作為識別同種生物的標誌以進行交配，或是做為吸引餌料的工具。但可以確定的是，當受到外力刺激夜光蟲便會發光。因此當船前進時，在船隻兩側的便會聚集許多小光點；或當浪拍打時，也會出現閃閃點點的藍色螢光。

藍眼淚大爆發 有性生殖是重要關鍵

除了發光機制，海大研究團隊持續針對藍眼淚進行研究；尤其是為何在特定時節，馬祖藍眼淚會「大爆發」。

通常每年 4 月至 6 月前往馬祖的機票都極為搶手，因為這正是藍眼淚的最佳觀賞季節；但事實上，3 至 9 月都可說是馬祖藍眼淚的觀賞期。

過去認為夜光蟲是因為無性生殖而出現爆發期，但根據海洋大學發表於《Frontiers in Marine Science》的研究指出，有性生殖其實扮演更重要的角色。

當水溫低於攝氏 27 度時，閩江水帶入豐富陸源性無機營養鹽進入馬祖周遭水域，造成矽藻，也就是夜光蟲的餌料大量快速成長，進而引發夜光蟲數目快速增加。

但是當夜光蟲經歷一段爆發性成長、周圍獵物數量突然下降時，它們便會「感受到壓力」，轉變為另一種細胞型態—配子母細胞（gametocyte），並產生 256 到 1024 個原始配子（progametes）。這些配子結合成合子後沉入水底、暫時停止發育，等待來季重新復甦。

海大研究團隊使用解剖顯微鏡和立體顯微鏡針對夜光蟲、配子母細胞、綠藻（夜光蟲的餌料），每 24 小時進行計數，以計算實驗期間有性生殖率的變化。

研究結果發現，有性生殖率或配子體母細胞濃度的上升僅發生在獵物濃度發生大幅變化時，通常發生在夜光蟲族群成長的指數期之後。當餌料濃度降至 400 個細胞/毫升以下時，配子體母細胞數量會顯著增加，從夜光蟲總族群的 1%（或更少）增加到近 10%。也就是說，獵物濃度的突然下降會誘導更多的夜光蟲轉變為配子體母細胞。

馬祖的藍眼淚不僅是自然界奇觀，更是探究海洋生態系中夜光蟲與環境互動的科學視窗。下次前往馬祖「追淚」時，不妨想像一下藍光的真實身影。

• Lee, J. L., Chiang, K., & Tsai, S. (2021). Sexual Reproduction in Dinoflagellates—The Case of Noctiluca Scintillans and Its Ecological Implications. Frontiers in Marine Science, 8, 1–17.
• 蔡昇芳、吳律瑩、蔣國平。夜光蟲（Noctiluca scintillans）數量變化與環境的關係。國立臺灣海洋大學海洋環境與生態研究所與海洋中心。
• 解開馬祖藍眼淚之謎──夜光蟲
• 維基百科

延伸閱讀：

• 諾貝爾得獎「助攻王」 ：秀麗隱桿線蟲
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• 作者／照護線上編輯部
• 本文轉載自 Care Online 照護線上《腰部曲線改善對策解析，肋雕芭比腰手術步驟與特點，整形外科陳彥州醫師圖文解說》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
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影響腰部曲線的主要因素包括腹部皮下脂肪、內臟脂肪、腹部肌肉、骨骼結構。陳彥州醫師解釋，腹部皮下脂肪過多會影響腰線，使腰部曲線不明顯，有人會透過減重或抽脂手術來改善。內臟脂肪過多會使腹部膨脹，必須透過飲食調整與運動來減少內臟脂肪，改善腰線。腹部肌肉的部分，有部分產後女性可能會出現腹直肌分離及筋膜鬆弛的問題，導致腰線不明顯，這類狀況可能需要透過腹直肌分離修復手術來改善。

若上述三項因素皆已改善，但腰線仍不明顯，則可能與肋骨骨架有關，而需要考慮透過肋骨雕塑來調整。

過去曾經透過移除肋骨來讓腰部變細，但目前國際上已較少採用此方式，因為通常僅能移除兩對游離肋骨，術後通常會在後腰部留下5至7公分長的疤痕。術後疼痛感較強，且可能出現氣胸、血胸、傷口長期疼痛、神經痛等併發症。

肋雕芭比腰手術：創新技術與術後優勢

2023年，有位智利醫師發明了一種肋雕手術，使用超音波骨刀進行肋骨雕塑。陳彥州醫師解釋，在全身麻醉的狀況下，醫師透過後腰部皮膚的小針孔，以超音波骨刀將肋骨磨細。再施加外部力量使其折彎內縮，最多可調整5對肋骨，達到調整腰部曲線的效果。手術時間約1個小時。

肋雕芭比腰手術不需移除肋骨，可調整最多5對（共10根）肋骨，通常為第八至第十二對肋骨。陳彥州醫師說，肋雕手術侵入性較小，且可處理的肋骨數量較多，能夠達到優於傳統肋骨移除手術的效果。

相較於傳統肋骨移除手術，肋雕芭比腰手術的傷口較小，術後疼痛較輕，恢復期較短，且不會留下明顯疤痕。陳彥州醫師說，接受肋雕手術後不需住院，術後可直接返家休養，依照指示服藥。術後可正常行動，但不建議進行劇烈運動或提重物，至少需休息兩週。

肋雕芭比腰手術的方式為折彎肋骨，仍保持連接，並未完全斷裂。術後需穿著塑身衣3至6個月，以塑造理想的腰型。腰圍平均可縮小9至13公分，若搭配抽脂手術，腰圍可能縮小達20公分。

陳彥州醫師說，傳統肋骨移除手術，可能出現氣胸、血胸、神經痛等併發症。肋雕芭比腰手術的併發症則較為少見。

「曾經有位30歲的小姐，身形已經相當纖瘦，但腰部曲線仍不明顯。經過討論後，她決定接受肋雕芭比腰手術。」陳彥州醫師說，「術後三個月回診時，她的腰圍縮小了9公分。而且她覺得術後疼痛低，僅需服用一般止痛藥即可緩解，讓她感到相當滿意。」

術前評估與專業建議

肋雕芭比腰手術的術前評估包含幾個重要步驟，臨床檢查、抽血檢查、影像學檢查。陳彥州醫師說，抽血檢查主要是為了麻醉評估，確認適合接受全身麻醉手術。影像學檢查是利用電腦斷層掃描進行3D肋骨重建，以評估肋骨的形狀與結構，幫助醫師擬定手術計畫。

肋骨可分為三種類型，第1至第7對為「真肋骨」，真肋骨直接與胸骨相連，不會進行手術。第8至第10對為「假肋骨」，假肋骨的肋軟骨彼此融合，並連接至胸骨。第11和第12對為「游離肋骨」，游離肋骨不與胸骨相連。陳彥州醫師說，電腦斷層掃描可幫助判斷假肋骨的連接方式，以決定手術時的折彎角度，確保肋骨能順利內縮。

從皮下脂肪、肌肉、到骨骼構造，很多因素都會影響腰部曲線，陳彥州醫師提醒，請與醫師詳細討論，並在完整的評估後，選擇合適的處理方式，才能達到理想的成果。

筆記重點整理

• 影響腰部曲線的主要因素包括腹部皮下脂肪、內臟脂肪、腹部肌肉、骨骼結構。若前三項因素皆已改善，但腰線仍不明顯，則可能與肋骨骨架有關，而需要考慮透過肋骨雕塑來調整。
• 過去曾經透過移除肋骨來讓腰部變細，但目前國際上已較少採用此方式，因為通常僅能移除兩對游離肋骨，術後通常會在後腰部留下5至7公分長的疤痕。術後疼痛感較強，且可能出現氣胸、血胸、傷口長期疼痛、神經痛等併發症。
• 肋雕芭比腰手術使用超音波骨刀進行肋骨雕塑，在全身麻醉的狀況下，醫師透過後腰部皮膚的小針孔，以超音波骨刀將肋骨磨細。再施加外部力量使其折彎內縮，最多可調整5對肋骨，達到調整腰部曲線的效果。手術時間約1個小時。
• 相較於傳統肋骨移除手術，肋雕芭比腰手術的傷口較小，術後疼痛較輕，恢復期較短，且不會留下明顯疤痕。接受肋雕芭比腰手術後不需住院，術後可直接返家休養，依照指示服藥。術後可正常行動，但不建議進行劇烈運動或提重物，至少需休息兩週。術後需穿著塑身衣3至6個月，以塑造理想的腰型。

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