肝素為一種天然抗凝血藥物，常見來源為豬腸與牛肺。利用化學製程，可避免肝素在萃取過程中被汙染。2008年，美國就有超過80人死於肝素汙染。
根據北卡羅來納大學Chapel Hill分校Jian Liu和壬色列理工學院Robert Linhardt的研究指出。利用一系列的酵素來合成此種藥物只需10或12個反應步驟，遠少於現行的商業化學合成步驟所需的50多個反應步驟。另外這兩種新製程的產率，依序為45％和37％。對目前的合成方法來說是相當大的進步。
作者說：「他們的方法，對肝素合成的產業規模有巨大影響。」
資料來源: Nature: Fast track to blood thinner [ 02 November 2011]
譯者：蘇映慈
話說，珊卓布拉克和查寧坦圖主演的失落謎城（The Lost City）近日在二輪片戲院上映了，電影本身頗具娛樂效果也讓我相當享受，但裡頭出乎意料的居然出現了水蛭吸血的橋段。
本著龜毛水蛭宅的認真心態，我當然仔仔細細地檢視了這個橋段，除了確定查寧坦圖沒有露出半根不該露出的東西（例如毛髮，請別想歪），也確定這個橋段裡面的水蛭有好些不盡正確的特徵，在此想要跟各位讀者分享，希望哪一天有人要在電影裡面用上水蛭的時候，特效或模型可以做得更精準一點。
先講優點，電影裡的水蛭模型做的還算有模有樣，體表的質感雖然乾皺了點但還算可以接受，值得一提的是水蛭正吸血時口吸盤會有的「垂直壓向皮膚」的姿態也做出來了。光是這一點，就值得為模型組的工作人員拍拍手。
好話說完了，接下來要開始挑剔了。
首先，吸血的水蛭不算是長時間游泳的高手，而且很依賴水波震動來找尋下水移動的倒楣宿主，所以通常是棲息在靜止或頂多是緩流的水域，電影裡面那樣不算開闊又有明顯水流的小溪是不太可能遇到吸血水蛭的。不過這一點相對不那麼有問題，我們就假設兩位主角涉水的溪流曾經經過一段緩流的溼地，只是畫面沒有拍到好了。
比較明顯的問題是水蛭吸血時的特徵行為和應對方式。
根據幕後花絮的說法，劇組是用膠水把水蛭黏在查寧坦圖的下背跟屁股上，也因此珊卓布拉克將水蛭拔掉的時候就像撕掉膠布一樣，甚至還可以看到膠水在水蛭跟皮膚之間拉開的黏絲。
但可惜的是，水蛭是靠著口尾兩個吸盤附著的，其他部位的體表毫無黏附的能力，所以要是你我被水蛭咬上吸血，從皮膚上把水蛭拔下來的時候，切記得要用指甲貼住皮膚把水蛭的兩個吸盤推掉，這才是最快也最安全的方法。至於為什麼這個方法最好，其他坊間流傳的火燒灑鹽法又有什麼不好，還請讀者參考先前的拙文「被水蛭咬了怎麼辦」，就不在這裡再多費唇舌了。
再說，水蛭身體本來就佈滿黏液，吸血的時候絕對是又黏又滑根本抓不住，要把吸血中的水蛭從皮膚上取下來，絕對不可能像珊卓布拉克那樣輕鬆，用手指直接捏住水蛭身體如撕膠布一樣的把水蛭拿下來，這樣做只會一直把水蛭身體捏扁，把牠吸到肚子裡的血液混著體內共生菌又擠回傷口裡面增加感染風險而已，各位讀者千萬不要學啊。
另一個問題是水蛭咬上身體的部位。一般而言，水蛭游到在水裡走動的宿主身上，基本上是找尋皮膚裸露處吸血，不太會鑽進衣服覆蓋的身體部位，尤其是那麼大隻的水蛭更是如此。
所以，既然水蛭沒有那麼會鑽，吸到查寧坦圖的上衣下擺跟褲頭之間還有可能，畢竟他的上衣看起來沒有紮進褲頭可能會在水中擺動，讓上身的水蛭有機可乘；但吸到包在褲子裡面的屁股就不太合理了，大概只是為了讓觀眾大飽眼福而已。
話說回來，查寧坦圖的台詞倒是說得沒錯，像珊卓布拉克在戲裡那樣的連身緊身衣，基本上對吸血水蛭而言就是絕佳防護，所以她的身上沒有水蛭也是合情合理。
各位讀者想必有所不知，二戰時期歐美軍方在太平洋戰場體驗到吸血蛭類的擾人之後，蛭類避忌藥劑與效果研究才開始蓬勃的發展。由於水棲與陸棲吸血蛭類在東亞、東南亞與南亞地區種類繁多又常見，吸血蛭類的避忌研究也因此多以亞洲的種類為實驗物種。
例如越戰時期，美國軍方曾苦於前線官兵在越南叢林受到蛭類侵擾，便與 1955 年於台北重新設立的美國海軍第二醫學研究所（US Naval Medical Research Unit No. 2, NAMRU-2）以及瘧疾研究所合作，在屏東潮州進行一系列蛭類毒殺與避忌的實驗。
同樣是吸血蛭類，水棲種類與陸棲種類的擾人程度其實有相當的差異。吸血的水蛭生活在水中，只要不涉水就不會造成任何困擾；而且一般而言吸血水蛭的體型較大，不容易鑽過衣物間的縫隙，更不可能穿過疏鬆的衣物纖維直達皮膚。
因此，要防止吸血水蛭上身其實很簡單，只要士兵不要下水、萬一不得已下水時務必穿著衣褲襪子並且紮好紮滿，尤其是褲管必定要紮入襪子裡，確保沒入水中的身體都被衣物緊密覆蓋，吸血水蛭也就只能黏附在衣物上遊走，幾乎無法接觸皮膚吸食血液。這樣一來，就算長褲襪子沒有施用任何避忌藥物，也已經足以防止吸血水蛭的攻擊，而且避忌效果就和驅蟲劑處理過的長褲一樣好。也因此，針對吸血水蛭的避忌研究就相對少了許多。
話雖如此，美軍還是針對吸血水蛭測試了好些避忌配方，經過一番試驗，藉著混合綿羊油、礦物脂和矽氧樹脂這些成份，終於把塗抹皮膚用的驅蟲藥劑從入水後五分鐘就會失效，延長到避忌效果可達 70 分鐘左右或更久。也有研究發現有 15 種單方與複方組合，能夠在超過 200 次入水洗手後依然保持避忌效果。
不過，這些以塗抹皮膚的避忌藥物在戰場上頂多只能做為輔助配備，以軍方的角度而言，如果能在制服上施加藥物，讓避忌各種昆蟲與蛭類的效果如同軍事裝備將戰士「武裝」起來並提供持久效果，當然更是理想。
因此，為了戰場所需，當時的諸多研究便著眼於以浸泡的方式讓衣物吸附各種避忌藥劑並評估持久程度，尤其在陸棲吸血蛭類的避忌研究中更是蔚為主流。
畢竟，俗稱螞蟥的陸生吸血蛭類跟吸血水蛭的擾人程度可不是同一個等級的，這些飢腸轆轆又敏捷的小傢伙沾上身體以後，即使是附著在衣物鞋襪上也會四處遊走，無所不用其極地找到衣褲鞋襪的交界、甚至是布料纖維間的縫隙，然後死命擠過去以抵達皮膚大快朵頤。
所以，美軍測試了許多配方，就是為了找到讓吸血螞蟥厭惡至極而拒絕靠近的辦法，但到底找到了什麼配方並不是這篇文章的重點，我們還是回來討論電影裡的水蛭吧。
最後，關於傷口沒有流血這件事，實在是非提不可的大問題。自古以來，吸血水蛭的抗凝血能力就舉世皆知，甚至因此被拿來當成放血治療的醫療工具，在十九世紀末歐洲的吸血水蛭還因為採集過度搞到瀕臨絕種。像電影裡面那麼大的吸血水蛭，咬出來的傷口絕對不小，拔掉以後應該會一直流血，就算是剛吸血十幾分鐘的傷口大概也要流個半小時的血，如果已經吸血超過半小時，傷口沒流血個幾小時都是上天保佑。所以，珊卓布拉克拿掉水蛭以後那些傷口應該會持續不斷的滲血出來，查寧坦圖的下背和屁股應該會漸漸染血成片，才不可能毫不狼狽地繼續帥氣行動呢。
哪裡有蛭，哪裡就有我的事。今天挑剔「失落謎城」電影裡的水蛭橋段就到這裡，下次再看到電影裡面出現水蛭的時候，就是我們再會的時候啦。
無論是活體外用或是藥材內服，重點還是蛭類體內的功能性因子進入人體後產生作用。若是能夠將蛭類體內的有效成份純化萃取甚至大量製造，以注射或口服方式直接進入血液或患處發揮效果，似乎都能更加迅速而有效。
因此，過去一百多年來，東西方的學者都耗費不少心血，努力從水蛭身上萃取出各式各樣的有效成份，而這一切的濫觴當然非「蛭素（Hirudin）」莫屬。
十九世紀末，雖然蛭類放血療法在西方醫學中不再受歡迎，科學界對蛭類的抗凝血能力卻依然興味盎然。
1809 年，俄羅斯教授「迪亞科諾夫（Diakonov）」在著作中提及「歐洲醫蛭腸道內的血液並不會凝固」，因此推測其中必有溶解血液的因子；1884 年，英國學者「海克拉夫特（John Berry Haycraft）」則是發現歐洲醫蛭「唾液中有一種抗凝血因子」，之後德國學者「雅各比（Jacobj）」便在 1904 年，將此抗凝血因子濃縮並命名為「蛭素（Hirudin）」。
但一直到半世紀後的 1955 年，德國學者「馬克沃德特（Markwardt）」才將蛭素從歐洲醫蛭唾腺中萃取純化出來，並展現其抗凝血活性，於是開啟了蛭類抗凝血物質的現代研究。
1986 年，「哈維（Harvey）」解開蛭素的 cDNA 序列，利用基因工程技術，將此序列轉殖大腸桿菌，首次量產人工重組蛭素；不過，由於重組蛭素在第 63 位的酪氨酸殘基並未硫酸化，因此抗凝血活性比起天然蛭素有所下降。
即使如此，重組蛭素也早已商品化為 Lepirudin 和 Desirudin 兩種抗凝血劑上市，1998 年，蛭素通過美國 FDA 認可，可做為「肝素誘發血小板減少症」和骨科手術後預防血栓的治療藥物，同時也是唯一一個 FDA 通過臨床使用認可且提取自吸血動物的抗凝血因子。
蛭素身為至今以來最強效的天然凝血酶抑制劑，其抗凝血能力來自於蛭素與凝血酶能夠直接結合，使血液的凝血機制無法運作。
同樣具有抗凝血功能的常見藥物「肝素」，其抗凝血機制則是結合並活化「抗凝血酶 III」，活化後的抗凝血酶 III 再進一步影響抑制凝血酶和凝血因子 Xa 及其他蛋白酶。
相較之下，蛭素的抗凝血功能優勢在於不依賴凝血酶 III、特異性強大、不和內皮細胞結合、用量與抗凝血效果的相關性較好、不會誘發血小板減少症、也不增加血管通透性。
除了抗凝血功能外，蛭素也有抗血栓功能。蛭素直接針對凝血酶結合，不僅阻斷了血液凝固，也抑制了血液凝固後觸發的「纖維蛋白凝固」和「血小板聚集」，因此具有防止血管血栓生成的能力。又因為蛭素不僅能夠跟游離凝血酶結合、也能夠和血塊上的凝血酶結合，因此防止血栓形成和延伸的能力又比肝素更強大。
此外，蛭素也具有抗發炎功效，而且在心腦血管疾病、急性瀰漫性血管內凝血、腎臟疾病的臨床應用與基礎研究，甚至是皮膚疤痕和醫材塗布研究上，都持續展現影響力。
除了蛭素之外，數十年來科學家陸續又在蛭類中找到許多抗凝血因子以及各種功能性因子。值得一提的是，由於蛭類的祖先以血液為食，因此即使不是吸血維生的種類，許多蛭類體內依然會分泌少量或較原始的抗凝血因子，這也是為什麼捕食性的「寬體金線蛭」和「尖細金線蛭」體內也可以測到抗凝血活性的原因。
以下整理出在吸血與非吸血蛭類上，找到較知名的抗凝血因子和其他功能性因子。
一、抑制凝血酶：
二、作用於凝血因子 Xa 阻止凝血，經常也能對抗腫瘤轉移或抗發炎：
三、抑制血小板聚集：
四、其他功能：
吸血蛭類的唾腺能分泌「類組織胺」，能夠促進局部血管與組織通透性，這也是蛭類吸血後的傷口，會持續數十分鐘甚至數小時不斷滲血、且傷口周圍在癒合過程中經常輕微腫脹的主要原因。
值得注意的是，雖然蛭類唾腺會分泌麻醉物質，所以「咬人不痛」的說法歷久不衰，且好些研究也指出蛭類療法在某種程度上有助止痛，但目前在各種蛭類的唾腺分泌物中，依然從未找到具麻醉作用的成份。
中文一般稱作武漢肺炎或新冠肺炎的 COVID-19，病原體是稱作 SARS-Cov-2 的冠狀病毒，本文之後稱之為「SARS二世」。被這種病毒感染以後的症狀差異很大，比較嚴重的病患除了肺部以外，還有許多器官可能發生問題，不只是單純的呼吸道疾病。
多變的症狀中，血栓、缺氧都與血管有關，它們有時候對患者相當兇險，科學家與醫療人員們仍在努力了解成因，尋找預防與治療方式。
SARS二世病毒主要感染呼吸道，目前已經知道也會對其他器官、組織造成影響，像是心血管、腎、腦、肝、腸、眼睛等等。出乎意料的是，原本被認為是強化版感冒的武漢肺炎，竟然有些感染者出現血栓，嚴重時可能致命。1
血栓的成因，是過度表現凝血機制，讓細胞、蛋白質等物體堆積在血管中，讓血液無法流通。一般人也知道的常識：血栓假如發生在手指，可能讓手指壞死；若是出現在腦部血管，有機會導致中風。
分析皮膚與肺部的樣本，醫師發現有些患者的微血管中也有血栓。而血栓溶解後的產物，小蛋白質片段「D-dimer」假如含量很高，可以作為預測死亡率的指標。
在此處，對重症患者有個致命組合：一方面肺炎產生的液體與膿堵塞肺泡，另一方面血栓阻止攜帶氧氣的血液通過肺部。雙重打擊之下，使得患者嚴重缺氧。
例如 41 歲的百老匯演員 Nick Cordero 就是血栓的嚴重受害者，他因此中風 2 次，還右腿截肢，肺部和腦部也嚴重受損。他至今住院超過 2 個月，仍然在與疾病奮戰。2
感染 SARS二世為什麼會產生血栓，仍然沒有定論。一個可能是，病毒入侵人體後引起發炎等免疫反應，血栓是間接的結果。人體被病毒感染後，會活化補體系統（complement system）迎戰。補體系統依靠凝血對抗入侵者，取自皮膚與肺部的血管樣本，能觀察到許多補體蛋白質。
另一個可能是，血管細胞被感染後，受損的細胞胡亂反應，導致血管堵塞。比利時的心血管專家 Peter Carmeliet 提出假說，認為一連串問題的起點，始於病毒殺傷血管的內皮細胞，尤其是在肺部。3, 4
血管的內皮細胞在正常狀況下，有調節血壓、抑制凝血，受損後放出訊號等等功能。內皮細胞遭到攻擊後，會造成血管滲漏與凝血，刺激發炎。
在肺部，SARS二世病毒除了感染肺泡細胞，也能直接入侵肺泡周圍的微血管，激發其他細胞反應。種種損傷會引起血管滲漏，使得肺泡充斥液體，也就是急性呼吸窘迫症候群（acute respiratory distress syndrome，簡稱 ARDS）的特徵。
正常的血管以一氧化氮（NO）調節功能，肺部遭到入侵以後，白血球大量湧入，內皮細胞的 NO 產量也大幅下降。內皮細胞被活化後會觸發警報，送出訊號分子刺激免疫反應，使血壓升高，弱化細胞間的聯結方便白血球穿越；另外內皮細胞受創後，暴露出下面的膜，會引發失控的凝血。
一開始只是很小的局部紛爭，消息傳播出去以後，經過不斷的刺激與放大，卻有機會造成全面動盪。肺部抵抗入侵的初步免疫反應，會聚集更多凝血因子與血小板，有可能使得凝血擴散到全身，造成各處血栓。各種免疫反應導致無法控制的發炎，讓患者身體無法承受，發展為致命的風險。
始於血管損傷的免疫風暴，大致可分為三個階段：血管滲漏、血栓、大規模發炎。若是能避免內皮細胞受創引發的連鎖反應，應該能有效治療重症患者，減少死亡。
血栓是由於凝血所致，合理想法是抗凝血的藥物，可以防範與治療血栓，降低傷害和死亡率。不少醫師會對送進加護病房的患者使用抗凝血藥，但是用法需要拿捏，因為抗凝血藥有副作用，過度使用有機會導致血流不止等副作用。
除了住院後經歷漫長折騰的重症患者外，還有些 SARS二世病毒的感染者，外表看起來很健康，吃著火鍋，唱著歌，然後他就死掉了，根本來不及送醫。這類猝死的狀況，也可能與血栓有關。
血栓或其他因素導致的缺氧，是 SARS二世病毒的一大殺招。重症患者缺氧不難想像，比較驚奇的是，有些感染者的血氧明顯偏低，卻外觀如常又毫無自覺，反倒更加危險。這種情況被稱作沈默缺氧（silent hypoxics），不過更有畫面的名詞是「快樂缺氧（happy hypoxics）」。5
正常的血氧飽和度（blood-oxygen saturation）至少要超過 95，一些快樂缺氧者已經低於 70，身體其實處於極為缺氧的狀態，卻完全不會感到呼吸困難，沒有任何警覺。
身體狀況與感受的矛盾在於，血氧由大腦調控，人體無法直接感受血氧含量，要透過累積二氧化碳、肺部積水、有痰等徵兆，才能感覺到呼吸困難的異狀。
血栓是造成快樂缺氧的一種潛在成因。有些患者在感染早期，肺部血管便開始出現血栓，阻礙血液流通。巴西醫師 Elnara Marcia Negri 嘗試以普通的抗凝血藥──肝素（heparin）治療呼吸困難的患者，初步結果顯示成效不錯。這項研究表示，至少某些病患的缺氧和血栓有關，抗凝血藥物可以改善呼吸道的症狀。
醫學界累積愈來愈多實戰經驗後，也重新思考治療缺氧的方式。疫情初期，許多醫師直接以呼吸機大量供氧，卻可能帶給苦戰中的身體過多壓力，對肺部反而弊大於利。
呼吸機是現代科技的結晶，成功拯救許多人命，但是現代問題有時候需要傳統手段解決。一些醫療團隊，決定暫時先不用呼吸機，在供應氧氣的同時翻轉患者身體，讓臉部朝下，改成俯臥（prone position）的姿勢讓下肺部舒展。儘管不是對每個人都有效，卻能有效改善不少患者的呼吸問題。
用俯臥治療急性呼吸窘迫症候群：
假如能早期預防，提早注意到血氧濃度下降，在不嚴重時就趕快處理，不但能節省醫療資源，也有機會避免狀況惡化。新罕布夏的醫師 Richard Levitan 在疫情當下前往紐約幫忙，見到許多不常見的快樂缺氧者，大吃一驚。6
他建議可以用常見的個人醫療裝備「脈搏血氧儀（pulse oximeter）」監控血氧，所有確診者不論有沒有症狀，2 週內都要定期注意血氧，苗頭不對馬上求助。如紐約那般疫情嚴重的狀況，即使檢驗是陰性，由於 SARS二世檢驗常有偽陰性的問題，也無法排除感染的可能；假如出現咳嗽、發燒等症狀，最好也要監控血氧。
感染 SARS二世病毒後，不同人的差異很大，多數人都是輕微或沒有症狀，因此不用過度恐慌。不過仍有些感染者會發展為重症，所以並不是感染也沒差，仍然要注意防範；若是不小心感染，也千萬不要再傳染給別人。
已知的諸多症狀中，肺、腎臟等器官的損傷都可能導致後遺症，心血管除了後遺症以外，愈來愈多證據指出，感染之後到症狀還不明顯時，病毒對心血管的影響，可能造成致命風險，缺氧與發炎更有機會繼續傷害其他器官。心血管通常比較脆弱的老人，有糖尿病、肥胖、心血管疾病的人，也都是高風險族群，需要特別注意。
令人呼吸困難的 SARS二世不是那麼好對付的對手，我們只能試著跑在前面。
本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。
