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蛭類的醫療用途(四):探究人類的「抗凝血好朋友」——麻醉成分只是都市傳說?

ntucase_96
・2021/09/03 ・3007字 ・閱讀時間約 6 分鐘

編按:此系列文章前三篇分別介紹了水蛭「活體外用」與「藥材內服」的醫療用途,此篇將接續介紹蛭類抗凝血的原因。

蛭類抗凝血成份萃取

無論是活體外用或是藥材內服,重點還是蛭類體內的功能性因子進入人體後產生作用。若是能夠將蛭類體內的有效成份純化萃取甚至大量製造,以注射或口服方式直接進入血液或患處發揮效果,似乎都能更加迅速而有效。

因此,過去一百多年來,東西方的學者都耗費不少心血,努力從水蛭身上萃取出各式各樣的有效成份,而這一切的濫觴當然非「蛭素(Hirudin)」莫屬。

蛭素的分子結構示意圖。圖/維基百科

十九世紀末,雖然蛭類放血療法在西方醫學中不再受歡迎,科學界對蛭類的抗凝血能力卻依然興味盎然。

1809 年,俄羅斯教授「迪亞科諾夫(Diakonov)」在著作中提及「歐洲醫蛭腸道內的血液並不會凝固」,因此推測其中必有溶解血液的因子;1884 年,英國學者「海克拉夫特(John Berry Haycraft)」則是發現歐洲醫蛭「唾液中有一種抗凝血因子」,之後德國學者「雅各比(Jacobj)」便在 1904 年,將此抗凝血因子濃縮並命名為「蛭素(Hirudin)」。

但一直到半世紀後的 1955 年,德國學者「馬克沃德特(Markwardt)」才將蛭素從歐洲醫蛭唾腺中萃取純化出來,並展現其抗凝血活性,於是開啟了蛭類抗凝血物質的現代研究。

歐洲醫蛭。圖/Karl Ragnar Gjertsen, CC2.5

1986 年,「哈維(Harvey)」解開蛭素的 cDNA 序列,利用基因工程技術,將此序列轉殖大腸桿菌,首次量產人工重組蛭素;不過,由於重組蛭素在第 63 位的酪氨酸殘基並未硫酸化,因此抗凝血活性比起天然蛭素有所下降。

即使如此,重組蛭素也早已商品化為 Lepirudin 和 Desirudin 兩種抗凝血劑上市,1998 年,蛭素通過美國 FDA 認可,可做為「肝素誘發血小板減少症」和骨科手術後預防血栓的治療藥物,同時也是唯一一個 FDA 通過臨床使用認可且提取自吸血動物的抗凝血因子。

蛭素與其他抗凝血因子

蛭素身為至今以來最強效的天然凝血酶抑制劑,其抗凝血能力來自於蛭素與凝血酶能夠直接結合,使血液的凝血機制無法運作。

蛭素(帶狀結構)與凝血酶(枝狀結構)結合後的複合體示意圖。圖/維基百科

同樣具有抗凝血功能的常見藥物「肝素」,其抗凝血機制則是結合並活化「抗凝血酶 III」,活化後的抗凝血酶 III 再進一步影響抑制凝血酶和凝血因子 Xa 及其他蛋白酶。

相較之下,蛭素的抗凝血功能優勢在於不依賴凝血酶 III、特異性強大、不和內皮細胞結合、用量與抗凝血效果的相關性較好、不會誘發血小板減少症、也不增加血管通透性。

除了抗凝血功能外,蛭素也有抗血栓功能。蛭素直接針對凝血酶結合,不僅阻斷了血液凝固,也抑制了血液凝固後觸發的「纖維蛋白凝固」和「血小板聚集」,因此具有防止血管血栓生成的能力。又因為蛭素不僅能夠跟游離凝血酶結合、也能夠和血塊上的凝血酶結合,因此防止血栓形成和延伸的能力又比肝素更強大。

除了抗凝血功能外,蛭素也有抗血栓功能。圖/維基, CC0

此外,蛭素也具有抗發炎功效,而且在心腦血管疾病、急性瀰漫性血管內凝血、腎臟疾病的臨床應用與基礎研究,甚至是皮膚疤痕和醫材塗布研究上,都持續展現影響力。

除了蛭素之外,數十年來科學家陸續又在蛭類中找到許多抗凝血因子以及各種功能性因子。值得一提的是,由於蛭類的祖先以血液為食,因此即使不是吸血維生的種類,許多蛭類體內依然會分泌少量或較原始的抗凝血因子,這也是為什麼捕食性的「寬體金線蛭」和「尖細金線蛭」體內也可以測到抗凝血活性的原因。

以下整理出在吸血與非吸血蛭類上,找到較知名的抗凝血因子和其他功能性因子。

一、抑制凝血酶:

  • 萃取自歐洲醫蛭與菲擬醫蛭的 Hirudin(蛭素)
  • 萃取自菲擬醫蛭的 Bufrudin
  • 萃取自日本醫蛭的 Grabulin
  • 萃取自森林山蛭(Haemadipsa sylvestris)的 Haemadin
  • 萃取自整嵌晶蛭(Theromyzon tessulatum)的 Theromin(Cytin 可能也有類似功能)。

二、作用於凝血因子 Xa 阻止凝血,經常也能對抗腫瘤轉移或抗發炎:

  • 萃取自歐洲醫蛭和 Haemanteria officinalis 的 Antistasin
  • 萃取自 Haemanteria ghillianii 的 Ghilanten
  • 萃取自 Haemanteria depressa 的 Lefaxin
  • 萃取自整嵌晶蛭的 Therostasin、Tessulin 和 Therin
  • 萃取自歐洲醫蛭的 Bdellastasin 和 Hirustasin
  • 萃取自日本醫蛭的 Piguamerin 和未知金線蛭的 Guamerin
  • 萃取自菲擬醫蛭的 Gelin
圖/GIPHY

三、抑制血小板聚集:

  • 萃取自 Macrobdella decora 的 Decorsin
  • 萃取自 Placobdella ornata 的 Ornatin
  • 萃取自歐洲醫蛭的 Calin 和亦可抗發炎的 Bdellin
  • 萃取自 Haementeria officinalis 的 Saratin
  • 萃取自 Haemanteria officinalis 的 Leech Anti-Platelet Protein(LAPP)
  • 萃取自 Haemanteria ghillianii 的 Tridegin
  • 萃取自未知種醫蛭,對人體為過敏原亦可抗發炎的 Eglin

四、其他功能:

吸血蛭類的唾腺能分泌「類組織胺」,能夠促進局部血管與組織通透性,這也是蛭類吸血後的傷口,會持續數十分鐘甚至數小時不斷滲血、且傷口周圍在癒合過程中經常輕微腫脹的主要原因。

  • 萃取自 Haemanteria ghillianii 的 Hementin,能抑制纖維蛋白原被切割而阻止凝血,也能溶解血栓;
  • 萃取自歐洲醫蛭的 Destabilase,能切斷纖維蛋白的交互連結,也能溶解血栓;
  • 萃取自 Haementeria lutzi的Hementerin,能活化人體血漿中的纖維蛋白溶解系統;
  • 萃取自歐洲醫蛭的 LDTI,具有類胰蛋白酶的功能;
  • 萃取自歐洲醫蛭的 Hyaluronidase,可降解細胞間聯繫讓組織通透性增加,亦有抗菌功能,據稱可治療青光眼,且已經商品化為 Orgelase 上市。

值得注意的是,雖然蛭類唾腺會分泌麻醉物質,所以「咬人不痛」的說法歷久不衰,且好些研究也指出蛭類療法在某種程度上有助止痛,但目前在各種蛭類的唾腺分泌物中,依然從未找到具麻醉作用的成份。

雖然常有水蛭「咬人不痛」的說法,但實際上目前尚未在蛭類唾腺中找到麻醉成分。圖/envato elements

參考文獻

  1. J.Malcolm Elliott1 and Ulrich Kutschera. 2011. Medicinal leeches: historical use, ecology, genetics and conservation. Freshwater Reviews 4: 21-41
  2. Jun-Gu Kang, Sohyun Won, Hye-Won Kim, Baek-Jun Kim, Bae-Keun Park, Tae-Seo Park, Hong-Yul Seo and Joon-Seok Chae. 2016. Molecular detection of Bartonella spp. in terrestrial leeches (Haemadipsa rjukjuana) feeding on human and animal blood in Gageo-do, Republic of Korea. Parasites & Vectors 9: 326-331
  3. U. Kutschera. 2012. The Hirudo medicinalis species complex. Naturwissenschaften 99: 433–434
  4. Sebastian Kvist, Gi-Sik Min & Mark E Siddall. 2013. Diversity and selective pressures of anticoagulants in three medicinal leeches (Hirudinida: Hirudinidae, Macrobdellidae). Ecology and Evolution 3: 918–933
  5. Sebastian Kvist, Indra Neil Sarkar and Mark E. Siddall. 2011. Genome-wide search for leech antiplatelet proteins in the non-blood-feeding leech Helobdella robusta (Rhyncobdellida: Glossiphoniidae) reveals evidence of secreted anticoagulants. Invertebrate Biology 130: 344-350
  6. Gi-Sik Min, Indra Neil Sarkar, and Mark E. Siddall. 2010. Salivary Transcriptome of the North American Medicinal Leech, Macrobdella decora. Journal of Parasitology 96: 1211-1221
  7. Mark E. Siddall, Peter Trontelj, Serge Y. Utevsky, Mary Nkamany and Kenneth S. Macdonald III. 2007. Diverse molecular data demonstrate that commercially available medicinal leeches are not Hirudo medicinalis. Proc. R. Soc. B 274: 1481–1487
  8. Sawyer, R.T. 1986. Leech Biology and Behaviour. Oxford University Press, New York, USA
  9. Michel Salzet. 2001. Minireview Anticoagulants and inhibitors of platelet aggregation derived from leeches. FEBS Letters 492: 187-192
  10. Michel Salzet. 2002. Leech Thrombin Inhibitors. Current Pharmaceutical Design 8: 493-503
  11. 张和韡,王丽萍。2013。水蛭素的研究进展。中国中西医结合肾病杂志,14: 76-78

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ntucase_96
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CASE的全名是 Center for the Advancement of Science Education,也就是台灣大學科學教育發展中心。創立於2008年10月,成立的宗旨是透過台大的自然科學學術資源,奠立全國基礎科學教育的優質文化與環境。


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調香師的秘密:「糞臭素」挑起你骯髒的慾望

胡中行_96
・2022/05/16 ・2039字 ・閱讀時間約 4 分鐘

倫敦高級區梅費爾(Mayfair)的聯排透天洋房裡,他與屋主近身互動。六呎高,湛藍的雙眸,古銅的肌膚,寬闊的下顎,銀髮一絲不苟地貼齊,以及一縷迷人的香氣:肉桂、皮革和不可言喻的香味,他確定迎面襲來的深刻,源自另一個時空。

梅菲爾位在倫敦西區,它是世界上最昂貴的地區之一。圖/Wikipedia

「當你嗅聞,你是用腦在聞。最原始的,處理記憶和情緒的部位。」
屋主解釋:「若芸芸眾生試圖尋覓自我的氣味,那我正在打造專屬你的身份。」

關於香水的秘密

一場訪談,讓男性時尚雜誌《GQ》的作家 Michael Paterniti 化身高級訂製香水的顧客,而江湖人稱「香水界情色男優」(the Pornographer of Perfume)的屋主 Roja Dove,正優雅地介紹混香的秘密。「我使用『糞臭素』,一種帶有糞便氣息的醜陋分子。男女性器皆與肛門比鄰,底蘊裡一丁點的『糞臭素』,便能喚起骯髒的慾望。」[1]

Roja Dove 是一位英國調香師。圖/Wikipedia

糞臭素是怎麼來的?

來到住處之前,兩人在麗池飯店(Ritz Hotel)旁的沃爾斯利餐廳(the Wolseley)用過午餐。此時他們的消化系統正將蛋白質,分解成胺基酸(amino acid)。接著,腸道內的菌落會先進行「去胺作用」(deamination),用氫去代換胺基。於是,有一種叫做「色胺酸」(tryptophan)的胺基酸,就變成「吲哚-3-乙酸」(indole-3-acetic acid,簡稱「IAA」)。

再來,乳酸桿菌(Lactobacillus)、梭菌(Clostridium)和類桿菌(Bacteroides),透過「去羧作用」(decarboxylation;羧,注音ㄗㄨㄟ)把 IAA 中的羧基(carboxylic acid group)換成氫,人體內的「糞臭素」(skatole;即3-methylindole)就誕生了[2][3][4]

Roja Dove 的調香手法

在正式調香之前,Roja Dove 會提供約莫 200 張的試香紙,讓訂製高級香水的顧客挑選最能觸發當下感覺,並連結過往回憶的幾種氣味。Roja Dove 將以它們為發想的根據,把原料輕拍到試香紙上,再把試香紙與一只金屬小風車連結。當小風車運轉,微風迎面吹來,他便能感受這些原料的效果。

當然,調香運用的糞臭素不是靠「人體製造」,而是在實驗室或工廠裡「人工合成」。1883 年德國化學家費雪(Hermann Emil Fischer, 1852-1919)發明了「費雪吲哚合成」(Fischer Indole Synthesis):一種苯肼(phenylhydrazine)和醛(aldehyde)或酮(ketone),透過酸觸媒(acid catalyst)催化產生的作用。一般罐裝糞臭素,便是這麼來的[2][5]

從溝通、聞香、構想、嘗試、製作到完成需要耗時一到二年。圖/Pixabay

從溝通、聞香、構想、嘗試、製作到完成,長達一、二年後,每 3.4 盎司(100.55 毫升)要價 4 萬美元的訂製香水,才會被呈現在顧客面前。所幸,對花不起重金與不特別愛好香水的人來說,還是有其他巧遇糞臭素的機緣。因為某個程度上來說,糞臭素就像愛。它撲朔迷離地存在生活中出乎意料之處:香水、茉莉、橙花、甜菜、香菸、糞便、煤焦油與草莓冰淇淋。糞臭素時臭時香,載舟亦能覆舟,令人欲拒還迎。

氣味的關鍵在於濃度

氣味由香變臭的關鍵,在於濃度。像是過多的愛,使人無法擔待。以體積比來說,一旦超過 60 pptV(0.327 ng/L)[註1],就會開始臭得一去不返[7]。如果以重量比計算,健康人體製造的糞便中,糞臭素濃度約為 5 μg/g,但消化道疾病患者,則可高達 80 到 100 μg/g[註2]。換句話說,腸道保健雖然不會讓人芬芳馥郁,但至少能避免如廁之後臭名遠揚[8]

回顧過去的調香職涯,Roja Dove 感嘆上等的原料不再是小農收成,產地直銷,人工合成的產物也逐漸取代天然素材。

「的確,我們必須在香水裡添加合成物。」他向時尚作家 Michael Paterniti 坦承,那是為了襯托自然的味道,但是如果大比例的使用人造成份,「合成的香水聞起來,就永遠僅是人工的氣息。」然而大時代的趨勢,就連知名調香師也無力回天。諷刺的是,在這場產業變遷的遺憾裡,得知糞臭素並非天然,卻多少能帶給香水顧客卑微的慰藉。

註解

  1. pptV(parts per trillion by volume),則是兆分之一體積比。ng/L,指每公升幾奈克。
  2. μg/g,又作 mcg/g,指每公克中有幾微克,也就是 ppmW(parts per million by weight)百分之一重量比。

參考資料

  1. How to Smell Like a God (GQ, 2014)
  2. Skatole – A Natural Monstrosity In Perfume, Parliaments, Produce And Poop (American Council on Science and Health, 2020)
  3. Impact of the Gut Microbiota on Intestinal Immunity Mediated by Tryptophan Metabolism (Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 2018)
  4. 羧酸(教育部重編國語辭典修訂本,臺灣學術網路第六版)
  5. Emil Fischer Biographical (the Nobel Prize)
  6. Skatole (American Chemical Society, 2021)
  7. Identification, quantification and treatment of fecal odors released into the air at two wastewater treatment plants (Journal of Environmental Economics and Management, 2016)
  8. New Insights Into Gut-Bacteria-Derived Indole and Its Derivatives in Intestinal and Liver Diseases (Frontiers in Pharmacology, 2021)

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胡中行_96
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曾任澳洲臨床試驗研究護理師,以及臺、澳劇場工作者。 西澳大學護理碩士、國立台北藝術大學戲劇學士(主修編劇)。臉書:荒誕遊牧。