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【科學簡史】用器官拼圖的人–雖死猶生的器官移植(3)

miss9_96
・2015/11/06 ・4830字 ・閱讀時間約 10 分鐘 ・SR值 543 ・八年級

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手術台上的孩童冒出大量的鮮血,史達策醫師氣急敗壞的將雙手伸入湧泉般的腹腔,孩子身體的顏色,越來越接近屍體特有的青色,史達策醫師扭曲著臉,整個手術房都籠罩著痛苦和無力感……

無數生命鋪成的醫學之路

1983年的匹茲堡,史達策醫師正指導著一位來自台灣的年輕醫生,當時新一代的抗排斥藥-環孢靈((Cyclosporin)才剛問世不久,優秀的療效讓器官移植脫離了黑暗年代,對於那些曾用狗肝臟作實驗的前輩們,這種進步是無比巨大的。十個月後,那名年輕人帶著史達策醫師傳授給他的移植知識,回到台灣,繼續寫著器官移植的下一章。

1960年,34歲的史達策醫師正驅車前往參加美國外科年會,他這趟旅行的目的是波士頓摩爾團隊的狗肝移植結果。六年前,那個奇蹟似的聖誕節,在全球掀起腎臟移植的浪潮,令人不禁認為,征服下一個器官的時代很快就會來臨,但史達策心中所屬的那個器官-肝臟,仍頑固地張起神聖不可侵犯的AT力場,血腥地拒絕著任何想突破它的人。年輕的史達策獨立實驗了80隻狗進行器官移植,但術後的存活時間都短於四週,享譽盛名的波士頓團隊成績會不會更好呢?他懷著複雜的心情想著……

因為血統純正、體型合適、容易訓練等原因,現代醫學實驗用狗的品系都是米格魯。from: wikimedia
因為血統純正、體型合適、容易訓練等原因,現代醫學實驗用狗的品系都是米格魯。from: wikimedia

肝臟是個極具魅力色彩的器官,一般的組織都是由動脈供給血液,再由靜脈流出,肝臟並非如此。流進肝臟的血管有兩條,一條是來自小腸,充滿食物養份胰島素等物質的肝門靜脈(hepatic portal vein)系統,另一條則來自心臟的肝動脈(hepatic artery)系統。肝動脈的目的很明確,是為了供給氧氣和養分,那麼肝門靜脈的目的呢?是要讓肝臟分解毒素?還是…?這個未解的謎深深地吸引了史達策,他的團隊設計了極為簡潔、漂亮的實驗,先將肝臟分為兩半,一側由肝門靜脈供給血液,另一側肝臟則接上後腿的靜脈。

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實驗出現令人驚訝的結果,缺少肝門靜脈的那側肝臟,有如失去了養分,數天內就快速萎縮,而擁有肝門靜脈血流的另一側,則健康如昔,這個有趣的結果顯示了從腸道而來的血液中,似乎有種神秘的物質,能夠維持肝臟的健康。過了十來年(1972年)後,史達策等人才確定這個神祕的物質,就是胰島素!這種內分泌和消化系統結合的奇特現象,從此寫進了教科書中,也被稱為利肝現象(Hepatotropic concept)。這個犧牲無數的狗所獲得的知識,也讓醫界更了解肝臟的循環系統,讓史達策等人慢慢地步向成功之路。

一座在俄羅斯紀念實驗動物的雕像,雕像是一隻實驗室的老鼠正在編織DNA。from: wikimedia
一座在俄羅斯紀念實驗動物的雕像,雕像是一隻實驗室的老鼠正在編織DNA。from: wikimedia

孤獨的研究之路

史達策的成績讓莫爾和休姆感到好奇,因為儘管波士頓團隊有著豐富的腎臟移植經驗,但他們的動物肝臟移植結果卻是慘淡無光,最長壽的狗甚至活不過兩週。但這次的見面最重要的意義是,讓史達策從休姆等人身上,得到了利用X光和6-mp藥物破壞免疫系統的知識,他更和休姆成了一輩子的摯友,直到休姆在1974年自駕飛機失事為止。

史達策和休姆等人分別後,獨自地走向了一條漫長的失敗之路。他認為先找出安全的抗免疫排斥藥品,才能讓器官移植之路從腎臟轉向肝臟。他嘗試使用新的藥物-azathioprine(商品名:移護寧/Imuran)來壓制免疫系統,在歷經無數的狗犧牲之後,總算有了零星數例存活下來的腎臟移植病人,但史達策醫師仍不滿意,腎臟移植的死亡率仍然太高,未盡理想(70年代,北美腎臟移植的1年存活率低於50%)。但,無情的時代並不會等著醫學迎頭趕上,人生的巨輪將面無表情地輾過每一個人,而這一路上也將滿是鮮血……

小孩的屍體

總是會有幾名,帶著缺陷來到世上的嬰兒。

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天生的缺陷若是能夠補救,那缺陷不過就是人生中一個小小的插曲罷了。一旦缺陷嚴重到讓嬰兒又立即回到天堂,緣淺情薄的結果雖然悲傷,但尚未完整的情感依賴也許讓家屬比較能接受惡耗。話雖如此,醫院裡總是有一些令人悲慟的故事……

對我們來說,膽道閉鎖症異常的陌生,但這病猶如惡魔一般,堵塞了膽管,讓膽汁淤積在肝臟之中,一點、一滴的毒害肝臟,等到孩子兩、三歲,牙牙學語地開始建立起自己的性格時,衰弱的肝臟才慢慢地將代表死亡的黃色染上孩童的皮膚、眼睛,最後在孩子的肚子裡注滿腹水,痛苦的在醫院裡等死,直至最後一刻,死神才將小孩拖往冥河的彼端,只留下以淚洗面的父母。

因為肝臟病變而引發的症狀-黃疸,病人的膚色會轉黃,眼白也會變成黃色。from: wikimedia
因為肝臟病變而引發的症狀-黃疸,病人的膚色會轉黃,眼白也會變成黃色。from: wikimedia

科羅拉多州大學醫院的小兒科主任肯布(C. Herry Kempe)全力支持史達策的肝臟移植,畢竟在當時,膽道閉鎖症幾乎等於絕症,與其等死,不如放手一搏。1963年,一名瀕死的孩童躺在手術台上,外科團隊切開肌肉,親眼看到那傷痕累累的肝臟,佈滿著被自己分泌出來的膽汁毒害的痕跡,硬化的肝讓週邊血管的血壓遽增,一個小小的傷口就會血流不止。更糟的是,奄奄一息的肝臟早已無法製造凝血蛋白,手術台上的孩子湧出大量的鮮血,史達策醫師氣急敗壞的將雙手伸入湧泉般的腹腔,他手中的孩童,正逐漸地變成屍體,時代的巨輪,碾碎了當時在現場的每一個人……

暫停和改變

在看了太多的屍體之後,史達策醫師暫停肝臟移植的計畫,這段期間除了讓團隊重新拾回心靈的碎片外,世界也正逐漸地在改變。天主教教宗庇護十二世(Pius ⅩⅡ)在長眠之前發表了他的主張,他認為人的靈魂存於腦中,所以腦死之後,尚在軀體中的器官也就不存在靈魂了,此觀念漸漸地為天主教世界所接受,也不經意地給了器官捐贈一股很大的動力。(天主教為主的國家,其國民較能接受死後捐贈器官的觀念,反之亞洲國家的民眾接受死後捐贈器官的意願極低。)

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生物科技的進步讓史達策得到了一種新藥-抗淋巴球抗體(anti-lymphocyte globulin, ALG),這種抗體能夠精準的攻擊人體內的淋巴球,削弱免疫系統。而史達策更改進了雞尾酒療法,在1966年發展出抗淋巴球抗體+類固醇+移護寧的療法,新療程成功地提高了腎臟移植的存活率,甚至有接受當時雞尾酒療法臨床試驗的病人,存活超過1/4個世紀,足以見證器官移植界的進步。有了新的技術之後,史達策和肯布主任重新討論,選了瀕死的4名孩童在1967年的夏天進行換肝實驗,手術的結果將在隔年的春天發表,即將為肝臟移植帶來春暖花開的消息……

穿白衣者為教宗庇護十二世。他的主張本意是為了讓病人有尊嚴的死亡,但後來的影響擴大,加速了天主教國家接受腦死的概念,也使得今日,許多信仰天主教的國民都非常樂意捐贈器官來幫助他人。from: wikimedia
穿白衣者為教宗庇護十二世。他的主張本意是為了讓病人有尊嚴的死亡,但後來的影響擴大,加速了天主教國家接受腦死的概念,也使得今日,許多信仰天主教的國民都非常樂意捐贈器官來幫助他人。from: wikimedia

1967年7月

「在過去全球的報告中,僅有9例肝臟移植的臨床實驗,患者都在0到23天內死亡。我們在1967年的7月執行了四例嬰兒換肝手術,到截稿為止,首名女嬰已經存活了超過3個月…」

非第一人稱的敘述是醫學論文的潛規則,刻意冷漠的用詞是為了避免影響讀者對論文的看法,但這毫不影響論文的重要性。在過去,腎臟是唯一能夠被移植的器官,但從此篇論文開始,史達策開闢了全新的醫學領域,肝衰竭不再是必死無疑的疾病,雞尾酒療法給了那些早衰的小生命更多活下去的機會 [註2],更讓逐漸冷卻的移植界重新掀起一股更大的浪潮……

醫學是門生意、或是種奉獻?

社會學科和理工學科相較,更像是門藝術,一門和民眾、商人和政府溝通的藝術。

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1968年,哈佛醫學院公布腦死判定準則,腦死的判定標準擴散到全球各地,解決了檯面上的糾紛,但現實中有限的腎臟來源,闢出了道德和恐懼的戰場。我們以台灣的腎臟移植現況為例:

截至2015/10/17,全台等候腎臟移植的患者數:6341人
腎臟 大愛捐贈例數 活體捐贈例數 全年總計
2014 210 118 328人
2013 197 126 323人

從數字上可以看出,腎臟供不應求,等待移植需求者眾,遠遠地多於捐贈的數量,兩者之間的矛盾糾結著病人和家屬、醫院和醫師。而當金錢加入了這個戰場,就讓一切變得更加的複雜 [註3]。1973年,美國開始用國家的稅金補助腎衰竭患者,一夜之間,洗腎和腎臟移植成了一門賺錢的生意,金錢加劇了洗腎派和移植派的對立。各種矛盾燒向醫界,史達策醫師儘管身為移植界的先驅,卻也百般的無能為力 [註4]…..

抗排斥藥物的聖杯?-環孢靈

美國政府開始挹注腎衰竭患者的醫療費用時,腎臟移植的失敗率其實仍居高不下,根本的原因就是免疫排斥和各種感染的問題。科學家們絞盡腦汁地研究、爭論各種抗排斥療法,甚至連數十年前的X光破壞,也尚在討論名單之列,但在1970年代末期,環孢靈的出現,讓當時所有的研究都成了過去的歷史……

環孢靈是從真菌中萃取而出的藥物,它和過去的前輩們比較起來,對免疫系統的抑制效果更具專一性。環孢靈只阻斷輔助型T細胞(Help-T cell)的功能,但不影響骨髓的造血系統,也不妨礙大部分的B細胞分泌抗體對抗微生物的入侵,換句話說,環孢靈能夠讓免疫系統保有對抗微生物的基本防禦力,但也能遮住它的眼睛,讓免疫系統忽視身體裡有個來自外人的器官!

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史達策的團隊自然沒有忽視這座夢寐以求的聖杯,在1979年的冬天用環孢靈+類固醇的雞尾酒療法測試了22例腎臟移植,而1980年的夏天發表了臨床試驗的結果,22名病人只有一名死亡(死於心臟病,推測和器官移植無關),平息了對環孢靈的紛爭,更促使了藥品的上市,數十年來科學家們夢想中的聖杯,終於就此問世了 [註5] !同年,史達策因私人因素離開科羅拉多州大學醫院,隨即在1981年,就任於匹茲堡大學醫院,兩年之後,遇到了一名來自台灣,名叫陳肇隆的年輕人……

下一章:那台灣呢?

匹茲堡大學內一棟以史達策為名的生醫研究大樓。from: wikimedia
匹茲堡大學內一棟以史達策為名的生醫研究大樓。from: wikimedia

【科學簡史】雖死猶生的器官移植系列:

  • 註1:為求書寫流利和情節起伏,本文所出現的對話皆為模擬情境,請讀者見諒
  • 註2:1967年的這些嬰兒,最終仍沒有活到成年,但她們多半都罹患了肝癌、膽管堵塞症等無法可救的絕症,當時史達策團隊確實給了家屬一絲的希望
  • 註3:全球各國都認定買賣人體器官是有違道德的行為,我國於今年修改法律,明訂買賣器官是非法行為。但為了拯救人命和打擊器官黑市,全球有兩個國家採用了不同的作法,它們透過第三方組織,讓自願捐腎給非親屬的國民獲得金錢補助,它們分別是中東的伊朗,和亞洲的新加坡。伊朗的政策非常的成功,它是全球唯一沒有因病而需要等待器捐的腎衰竭患者的國家。
  • 註4:除了金錢上的糾紛,器官移植領域也有病人福祉和論文發表的糾紛,甚至連前美國總統雷根在任時,也對器官移植作出了許多的行動。有興趣的讀者請參閱「拼圖人:一個器官移植外科醫師的回憶錄」
  • 註5:環孢靈有明顯的腎毒性,因此單獨使用的臨床試驗結果非常糟糕,一度甚至面臨到被打入冷宮的地步,經史達策醫師設計了環孢靈+類固醇的療程後,才延續了環孢靈的研究。而後來科學家持續的研究,陸續有其他領域的抗排斥用藥被發明,但環孢靈仍在器官移植史上占有特殊且重要的地位。
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蔣維倫。很喜歡貓貓。曾意外地收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學作家、科學月刊作家、故事作家、udn鳴人堂作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。 商業邀稿:miss9ch@gmail.com 文章作品:http://pansci.asia/archives/author/miss9

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圖形處理單元與人工智慧
賴昭正_96
・2024/06/24 ・6944字 ・閱讀時間約 14 分鐘

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  • 作者/賴昭正|前清大化學系教授、系主任、所長;合創科學月刊

我擔心人工智慧可能會完全取代人類。如果人們能設計電腦病毒,那麼就會有人設計出能夠自我改進和複製的人工智慧。 這將是一種超越人類的新生命形式。

——史蒂芬.霍金(Stephen Hawking) 英國理論物理學家

大約在八十年前,當第一台數位計算機出現時,一些電腦科學家便一直致力於讓機器具有像人類一樣的智慧;但七十年後,還是沒有機器能夠可靠地提供人類程度的語言或影像辨識功能。誰又想到「人工智慧」(Artificial Intelligent,簡稱 AI)的能力最近十年突然起飛,在許多(所有?)領域的測試中擊敗了人類,正在改變各個領域——包括假新聞的製造與散佈——的生態。

圖形處理單元(graphic process unit,簡稱 GPU)是這場「人工智慧」革命中的最大助手。它的興起使得九年前還是個小公司的 Nvidia(英偉達)股票從每股不到 $5,上升到今天(5 月 24 日)每股超過 $1000(註一)的全世界第三大公司,其創辦人(之一)兼首席執行官、出生於台南的黃仁勳(Jenson Huang)也一躍成為全世界排名 20 內的大富豪、台灣家喻戶曉的名人!可是多少人了解圖形處理單元是什麼嗎?到底是時勢造英雄,還是英雄造時勢?

黃仁勳出席2016年台北國際電腦展
Nvidia 的崛起究竟是時勢造英雄,還是英雄造時勢?圖/wikimedia

在回答這問題之前,筆者得先聲明筆者不是學電腦的,因此在這裡所能談的只是與電腦設計細節無關的基本原理。筆者認為將原理轉成實用工具是專家的事,不是我們外行人需要了解的;但作為一位現在的知識分子或公民,了解基本原理則是必備的條件:例如了解「能量不滅定律」就可以不用仔細分析,即可判斷永動機是騙人的;又如現在可攜帶型冷氣機充斥市面上,它們不用往室外排廢熱氣,就可以提供屋內冷氣,讀者買嗎?

CPU 與 GPU

不管是大型電腦或個人電腦都需具有「中央處理單元」(central process unit,簡稱 CPU)。CPU 是電腦的「腦」,其電子電路負責處理所有軟體正確運作所需的所有任務,如算術、邏輯、控制、輸入和輸出操作等等。雖然早期的設計即可以讓一個指令同時做兩、三件不同的工作;但為了簡單化,我們在這裡所談的工作將只是執行算術和邏輯運算的工作(arithmetic and logic unit,簡稱 ALU),如將兩個數加在一起。在這一簡化的定義下,CPU 在任何一個時刻均只能執行一件工作而已。

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在個人電腦剛出現只能用於一般事物的處理時,CPU 均能非常勝任地完成任務。但電腦圖形和動畫的出現帶來了第一批運算密集型工作負載後,CPU 開始顯示心有餘而力不足:例如電玩動畫需要應用程式處理數以萬計的像素(pixel),每個像素都有自己的顏色、光強度、和運動等, 使得 CPU 根本沒辦法在短時間內完成這些工作。於是出現了主機板上之「顯示插卡」來支援補助 CPU。

1999 年,英偉達將其一「具有集成變換、照明、三角形設定/裁剪、和透過應用程式從模型產生二維或三維影像的單晶片處理器」(註二)定位為「世界上第一款 GPU」,「GPU」這一名詞於焉誕生。不像 CPU,GPU 可以在同一個時刻執行許多算術和邏輯運算的工作,快速地完成圖形和動畫的變化。

依序計算和平行計算

一部電腦 CPU 如何計算 7×5+6/3 呢?因每一時刻只能做一件事,所以其步驟為:

  • 計算 7×5;
  • 計算 6/3;
  • 將結果相加。

總共需要 3 個運算時間。但如果我們有兩個 CPU 呢?很多工作便可以同時(平行)進行:

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  • 同時計算 7×5 及 6/3;
  • 將結果相加。

只需要 2 個運算時間,比單獨的 CPU 減少了一個。這看起來好像沒節省多少時間,但如果我們有 16 對 a×b 要相加呢?單獨的 CPU 需要 31 個運算的時間(16 個 × 的運算時間及 15 個 + 的運算時間),而有 16 個小 CPU 的 GPU 則只需要 5 個運算的時間(1 個 × 的運算時間及 4 個 + 的運算時間)!

現在就讓我們來看看為什麼稱 GPU 為「圖形」處理單元。圖一左圖《我愛科學》一書擺斜了,如何將它擺正成右圖呢? 一句話:「將整個圖逆時針方向旋轉 θ 即可」。但因為左圖是由上百萬個像素點(座標 x, y)組成的,所以這句簡單的話可讓 CPU 忙得不亦樂乎了:每一點的座標都必須做如下的轉換

x’ = x cosθ + y sinθ

y’ = -x sinθ+ y cosθ

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即每一點均需要做四個 × 及兩個 + 的運算!如果每一運算需要 10-6 秒,那麼讓《我愛科學》一書做個簡單的角度旋轉,便需要 6 秒,這豈是電動玩具畫面變化所能接受的?

圖形處理的例子

人類的許多發明都是基於需要的關係,因此電腦硬件設計家便開始思考:這些點轉換都是獨立的,為什麼我們不讓它們同時進行(平行運算,parallel processing)呢?於是專門用來處理「圖形」的處理單元出現了——就是我們現在所知的 GPU。如果一個 GPU 可以同時處理 106 運算,那上圖的轉換只需 10-6 秒鐘!

GPU 的興起

GPU 可分成兩種:

  • 整合式圖形「卡」(integrated graphics)是內建於 CPU 中的 GPU,所以不是插卡,它與 CPU 共享系統記憶體,沒有單獨的記憶體組來儲存圖形/視訊,主要用於大部分的個人電腦及筆記型電腦上;早期英特爾(Intel)因為不讓插卡 GPU 侵蝕主機的地盤,在這方面的研發佔領先的地位,約佔 68% 的市場。
  • 獨立顯示卡(discrete graphics)有不與 CPU 共享的自己專用內存;由於與處理器晶片分離,它會消耗更多電量並產生大量熱量;然而,也正是因為有自己的記憶體來源和電源,它可以比整合式顯示卡提供更高的效能。

2007 年,英偉達發布了可以在獨立 GPU 上進行平行處理的軟體層後,科學家發現獨立 GPU 不但能夠快速處理圖形變化,在需要大量計算才能實現特定結果的任務上也非常有效,因此開啟了為計算密集型的實用題目編寫 GPU 程式的領域。如今獨立 GPU 的應用範圍已遠遠超出當初圖形處理,不但擴大到醫學影像和地震成像等之複雜圖像和影片編輯及視覺化,也應用於駕駛、導航、天氣預報、大資料庫分析、機器學習、人工智慧、加密貨幣挖礦、及分子動力學模擬(註三)等其它領域。獨立 GPU 已成為人工智慧生態系統中不可或缺的一部分,正在改變我們的生活方式及許多行業的遊戲規則。英特爾在這方面發展較遲,遠遠落在英偉達(80%)及超微半導體公司(Advance Micro Devices Inc.,19%,註四)之後,大約只有 1% 的市場。

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典型的CPU與GPU架構

事實上現在的中央處理單元也不再是真正的「單元」,而是如圖二可含有多個可以同時處理運算的核心(core)單元。GPU 犧牲大量快取和控制單元以獲得更多的處理核心,因此其核心功能不如 CPU 核心強大,但它們能同時高速執行大量相同的指令,在平行運算中發揮強大作用。現在電腦通常具有 2 到 64 個核心;GPU 則具有上千、甚至上萬的核心。

結論

我們一看到《我愛科學》這本書,不需要一點一點地從左上到右下慢慢掃描,即可瞬間知道它上面有書名、出版社等,也知道它擺斜了。這種「平行運作」的能力不僅限於視覺,它也延伸到其它感官和認知功能。例如筆者在清華大學授課時常犯的一個毛病是:嘴巴在講,腦筋思考已經不知往前跑了多少公里,常常為了追趕而越講越快,將不少學生拋到腦後!這不表示筆者聰明,因為研究人員發現我們的大腦具有同時處理和解釋大量感官輸入的能力。

人工智慧是一種讓電腦或機器能夠模擬人類智慧和解決問題能力的科技,因此必須如人腦一樣能同時並行地處理許多資料。學過矩陣(matrix)的讀者應該知道,如果用矩陣和向量(vector)表達,上面所談到之座標轉換將是非常簡潔的(註五)。而矩陣和向量計算正是機器學習(machine learning)演算法的基礎!也正是獨立圖形處理單元最強大的功能所在!因此我們可以了解為什麼 GPU 會成為人工智慧開發的基石:它們的架構就是充分利用並行處理,來快速執行多個操作,進行訓練電腦或機器以人腦之思考與學習的方式處理資料——稱為「深度學習」(deep learning)。

黃仁勳在 5 月 22 日的發布業績新聞上謂:「下一次工業革命已經開始了:企業界和各國正與英偉達合作,將價值數萬億美元的傳統資料中心轉變為加速運算及新型資料中心——人工智慧工廠——以生產新商品『人工智慧』。人工智慧將為每個產業帶來顯著的生產力提升,幫助企業降低成本和提高能源效率,同時擴大收入機會。」

附錄

人工智慧的實用例子:下面一段是微軟的「copilot」代書、谷歌的「translate」代譯之「one paragraph summary of GPU and AI」。讀完後,讀者是不是認為筆者該退休了?

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GPU(圖形處理單元)和 AI(人工智慧)之間的協同作用徹底改變了高效能運算領域。GPU 具有平行處理能力,特別適合人工智慧和機器學習所需的複雜資料密集運算。這導致了影像和視訊處理等領域的重大進步,使自動駕駛和臉部辨識等技術變得更加高效和可靠。NVIDIA 開發的平行運算平台 CUDA 進一步提高了 GPU 的效率,使開發人員能夠透過將人工智慧問題分解為更小的、可管理的、可同時處理的任務來解決這些問題。這不僅加快了人工智慧研究的步伐,而且使其更具成本效益,因為 GPU 可以在很短的時間內執行與多個 CPU 相同的任務。隨著人工智慧的不斷發展,GPU 的角色可能會變得更加不可或缺,推動各產業的創新和新的可能性。大腦透過神經元網路實現這一目標,這些神經元網路可以獨立但有凝聚力地工作,使我們能夠執行複雜的任務,例如駕駛、導航、觀察交通信號、聽音樂並同時規劃我們的路線。此外,研究表明,與非人類動物相比,人類大腦具有更多平行通路,這表明我們的神經處理具有更高的複雜性。這個複雜的系統證明了我們認知功能的卓越適應性和效率。我們可以一邊和朋友聊天一邊走在街上,一邊聽音樂一邊做飯,或一邊聽講座一邊做筆記。人工智慧是模擬人類腦神經網路的科技,因此必須能同時並行地來處理許多資料。研究人員發現了人腦通訊網路具有一個在獼猴或小鼠中未觀察獨特特徵:透過多個並行路徑傳輸訊息,因此具有令人難以置信的多任務處理能力。

註解

(註一)當讀者看到此篇文章時,其股票已一股換十股,現在每一股約在 $100 左右。

(註二)組裝或升級過個人電腦的讀者或許還記得「英偉達精視 256」(GeForce 256)插卡吧?

(註三)筆者於 1984 年離開清華大學到 IBM 時,就是參加了被認為全世界使用電腦時間最多的量子化學家、IBM「院士(fellow)」Enrico Clementi 的團隊:因為當時英偉達還未有可以在 GPU 上進行平行處理的軟體層,我們只能自己寫軟體將 8 台中型電腦(非 IBM 品牌!)與一大型電腦連接來做平行運算,進行分子動力學模擬等的科學研究。如果晚生 30 年或許就不會那麼辛苦了?

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(註四)補助個人電腦用的 GPU 品牌到 2000 年時只剩下兩大主導廠商:英偉達及 ATI(Array Technology Inc.)。後者是出生於香港之四位中國人於 1985 年在加拿大安大略省成立,2006 年被超微半導體公司收購,品牌於 2010 年被淘汰。超微半導體公司於 2014 年 10 月提升台南出生之蘇姿豐(Lisa Tzwu-Fang Su)博士為執行長後,股票從每股 $4 左右,上升到今天每股超過 $160,其市值已經是英特爾的兩倍,完全擺脫了在後者陰影下求生存的小眾玩家角色,正在挑戰英偉達的 GPU 市場。順便一題:超微半導體公司現任總裁(兼 AI 策略負責人)為出生於台北的彭明博(Victor Peng);與黃仁勳及蘇姿豐一樣,也是小時候就隨父母親移居到美國。

(註五)

延伸閱讀

  • 熱力學與能源利用」,《科學月刊》,1982 年 3 月號;收集於《我愛科學》(華騰文化有限公司,2017 年 12 月出版),轉載於「嘉義市政府全球資訊網」。
  • 網路安全技術與比特幣」,《科學月刊》,2020 年 11 月號;轉載於「善科教育基金會」的《科技大補帖》專欄。
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賴昭正_96
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成功大學化學工程系學士,芝加哥大學化學物理博士。在芝大時與一群留學生合創「科學月刊」。一直想回國貢獻所學,因此畢業後不久即回清大化學系任教。自認平易近人,但教學嚴謹,因此穫有「賴大刀」之惡名!於1982年時當選爲 清大化學系新一代的年青首任系主任兼所長;但壯志難酬,兩年後即辭職到美留浪。晚期曾回台蓋工廠及創業,均應「水土不服」而鎩羽而歸。正式退休後,除了開始又爲科學月刊寫文章外,全職帶小孫女(半歲起);現已成七歲之小孫女的BFF(2015)。首先接觸到泛科學是因爲科學月刊將我的一篇文章「愛因斯坦的最大的錯誤一宇宙論常數」推薦到泛科學重登。

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器官移植新技術───37度保存三天的肝臟
Charlotte 熊_96
・2022/06/24 ・2699字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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哪些人會需要換肝呢?

需要換肝的族群年齡分佈大致上呈兩大族群,一邊是剛出生帶有先天疾病的小朋友,一邊是後天罹病的成年人[1]。譬如說小兒科會見到的膽道閉鎖,這些小朋友天生膽道就發育不良,膽汁無法順利排到膽管,而淤積在肝臟。如果不處置,會在數個月後快速進展成肝衰竭而有生命危險。

天生膽道就發育不良的小朋友,膽汁無法順利排到膽管,而淤積在肝臟。如果不處置,會在數個月後快速進展成肝衰竭而有生命危險。圖/Pexels

成年人需要換肝的在在台灣以前常見的是因為 HBV 或 HCV 造成的猛爆性肝炎,現在可能就屬肝癌、酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝炎、藥物中毒等最為大宗。依照巴賽隆納小細胞肝癌(hepatocellular carcinoma)治療指引[2],在肝功能還未受損太嚴重時,若腫瘤數目、大小、位置理想,肝癌病人是可以接受換肝手術,「治癒」肝癌的。這比起許多以延長幾個月的餘命為目標的癌症治療而言,是很難得的。

台灣其實是特例?國際肝臟移植的現況

據衛福部 2020 年統計數據,台灣 2005 至 2018 總計執行了 6211 例的肝臟移植,其中活體肝臟移植就佔了其中的 4915 例[3]。所謂的「活體」移植就是在幾乎相同的時間內,兩個開刀房、兩組醫護人馬,同時開刀,一邊把受贈者有問題的肝臟取下,一邊把捐贈者的部分肝臟擷取,最後接到受贈者體內。這也常常躍升至媒體,如「捐肝救父」、「捐肝救子」的佳話。

活體移植不僅考驗主刀者的技術、也考驗醫護團隊的默契。開刀只是其中一關,開刀前的配對、開刀後的術後照顧、抗排斥治療等等,皆是重重的考驗。不過台灣日本等國家活體移植的盛行,其實是國際移植界的特例。

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台灣活體移植的盛行,其實在國際移植界是特例。 圖/envato

活體移植牽涉到的倫理議題,也讓台灣目前活體移植只限於親屬。若非親屬捐贈,則只能排隊,等意外死亡者的肝臟捐贈。所以在國際上行之有年、且更常見的其實是大體捐贈,一般上會是來自因意外或因疾病而腦死的病人。

肝臟從捐贈者體內被取出後,會在 2-5°C 的液態保存液中暫存,並且在數小時內必須移植到受贈者體內。這黃金數小時,是沒有血液灌流的,換句話說,肝臟組織無法有效率的得到生存所需的氧氣,以及排泄代謝廢物,所以一般來說會把這段黃金時間限縮在 12 小時內。如果算上捐贈肝臟組織的運輸以及兩個手術(捐贈以及受贈者)的時間,整個移植是一個跟時間賽跑的過程。如果到目前為止,這個任務還不夠艱鉅的話,我們可以看看美國的統計數字。

在美國大約有 17,000 人在等肝臟捐贈,但實際上每年只有約 6,500 個肝臟被捐贈[4]。所以肝臟捐贈目前還是非常短缺的,而需要換肝的人在等待過程中,存活機率也一點一滴的流失。

全新的方向:瑞士的跨領域研究

在大體捐贈以及活體移植各有其限制的狀況下,一組在瑞士的人馬開始了一個全新的肝臟移植方式[5]。這群人結合了工程、生物化學以及醫學專業,一起研發了一台機器,可以在體外模擬許多類似人體內的環境,讓肝臟在移植過程中,有最小的轉換過程。可能的環境衝擊包括溶血、血行動力學不穩、溫度控制、血糖控制、肝醣消耗、以及物理壓力造成的組織壞死。而在今年,他們發表了第一個使用此機器的人體肝臟移植案例。

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肝臟組織是來自一個 29 歲的年輕病人,因為腹部硬纖維黏液瘤(desmoid fibromatosis),併發長期感染以及敗血症,為了要控制病情而必須切除部分肝臟組織。一般來說,這樣的肝臟組織是不會再捐出去的,不只因為有腫瘤病史,而且又有進行中的感染,如果腫瘤細胞在受贈者體內繼續生長,或是感染持續進行,那麼受贈者的預後一定也很慘淡。但是這組瑞士人馬,在經過捐贈、受贈者兩方同意後,決定利用手術後剩下的肝臟組織。於是這個被取下來的肝臟組織,在肝門靜脈、肝動脈、下大靜脈、以及總膽管都被恰當的接到機器上後,就開始了這個神奇的體外之旅

一切的變因都盡量模擬體內環境,包括溫度(37 度)、血液灌流速度、脈衝式血壓,並且持續抗生素(因為捐贈者有細菌以及真菌感染)。三天後,這個肝臟再重回人體中,是位 62 歲的受贈者。

瑞士的跨領域研究團隊研發了一台機器,可以在體外模擬許多類似人體內的環境,讓肝臟在移植過程中延長保存時間。圖/Pixabay

這個嘗試特別的地方在於,雖然肝臟在體外保存了三天,卻沒有在大體捐贈常見的組織再灌流傷害(是指經過一段缺血的時間後,血管重新被打通,血液帶來充足的氧氣,但同時也產生很多自由基),這是只有活體捐贈才比較能看到的優點。而且可能因為肝臟先天免疫功能的保留,後續的排斥反應並不明顯,病人術後的抗排斥藥用量逐步地降低。與此同時,體外保存期間還可以持續治療,譬如在這個例子中的抗生素治療,讓一些本來無法使用的組織,變成可以捐贈的祝福。

肝臟移植的一線曙光

雖然在台灣大體肝臟捐贈比較不常見,反而活體肝臟移植是比較盛行的做法,但活體移植仍存有道德辯證、危害健康捐贈者健康等等的疑慮。畢竟捐贈者一般都是健康人,而捐肝的大手術也是有一定的風險的。

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在這個器官需求者眾、捐贈者匱乏的社會中,這個體外保存的技術絕對是一個令人興奮的新發明。只是就像任何新的醫學發明,臨床的資料需要長期而且大量病患的累積,才能有足夠的證據支持。這個幸運的受贈者已經持續被追蹤了一年,也許再五年、十年,再百個、千個病人,而有了世代研究,體外保存技術將會變成移植醫學的顯學。

在這個器官需求者眾、捐贈者匱乏的社會中,肝臟體外保存的技術絕對是一個令人興奮的新發明,幫助更多人。圖/Pexels

參考資料

  1. Kasper, D. L., Fauci, A. S., Hauser, S. L., Longo, D. L. 1., Jameson, J. L., & Loscalzo, J. (2015). Harrison’s principles of internal medicine (19th edition.). New York: McGraw Hill Education.
  2. Llovet, J.M., Fuster, J. and Bruix, J. (2004), The Barcelona approach: Diagnosis, staging, and treatment of hepatocellular carcinoma. Liver Transpl, 10: S115-S120. 
  3. 衛福部公布:我肝移植成功率逾八成高雄長庚雙冠王
  4. https://hospital.uillinois.edu/primary-and-specialty-care/transplantation-program/liver-transplantation/your-liver-transplant-options/cadaver-liver-transplant
  5. Clavien, PA., Dutkowski, P., Mueller, M. et al. Transplantation of a human liver following 3 days of ex situ normothermic preservation. Nat Biotechnol (2022).

Charlotte 熊_96
5 篇文章 ・ 7 位粉絲
著迷於世界的多彩,也希望帶給人對生命的熱愛。現任美國愛因斯坦醫學中心小兒科住院醫師,畢業於台大醫學系。目前最希望成為小兒心臟科醫師,也沒忘從高中就想去無國界醫生當臨時醫師的夢想。 https://www.instagram.com/charlottethesunbear/

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器官移植里程碑!豬心移植成功了,然後呢?
TingWei
・2022/02/13 ・4185字 ・閱讀時間約 8 分鐘

2022/3/10 更新: 雖然本次案例中的豬心移植並未發生超級排斥反應,可謂跨過一大門檻。有了豬心,甚至讓貝內特得以回家與家人共度時光。但在進行手術兩個月後,他的病情仍舊惡化,近日報導傳出貝內特於 2022 年 3 月 8 日死亡。 目前確切的死因仍舊不明,尚待團隊發表調查結果。

新聞連結:https://www.bbc.com/news/health-60681493

2022 年 1 月,COVID-19 疫情陰影之下,器官移植的技術翻過了重大的一頁。美國馬里蘭大學宣布完成首例基改豬心移植人體的手術,至目前為止,患者尚未出現排斥現象,也創下心臟「異種移植」(Xenotransplantation)在人類身上成功的首例。

救人性命的「器官移植」面臨哪些挑戰?

細胞、組織、器官、系統,這是我們在學習人體構造的時候就耳熟能詳的層級概念。如果將動物體視作一個密切協作的機械,那麼各個器官就會像是其中的關鍵零件:心臟主要輸送血液到全身上下,肺臟從事氣體交換,腎臟將血液的雜質濾出製成尿液,肝臟則主司代謝調控身體中的各種物質。這些器官只要有一個失去功能,就會導致生物體的死亡。但既然是「零件」,現今的醫學已經可以在一定的程度上做到「更換零件」,讓生命延續下去──也就是「器官移植」。

圖/Pexels

在台灣,自從 1968 年台大醫學院李俊仁教授完成亞洲第一例活體腎臟移植手術,開啟器官移植的新頁迄今,器官的捐贈與移植已經一路擴展到心臟、肺臟、肝臟、胰臟、腸。雖然我們將器官移植比喻為換零件,然而實質上器官移植所要克服的難關,遠比機械換零件要嚴苛、複雜許多。

首先第一道難關,就是「器官排斥」。人體的免疫系統會辨識外來物質。在大多數的情況下,這些外來物屬於會讓身體生病的「病原體」,而免疫系統的工作便是不管是細菌、病毒、寄生蟲,一律加以攻擊,避免進一步感染。因此,移植時放入的器官,也會被免疫系統視作「外來物」攻擊。這樣的反應,就是一般所說的「移植排斥」(transplant rejection)或是器官排斥。

一般來說,器官移植之前,會進行幾項配對檢測,包括 ABO 血型、組織抗原(major histocompatibility complex,MHC)交叉試驗,以盡可能找到合適的配對、減少免疫反應發生的機率與嚴重程度 [註1]。而即使經過這些配對檢測,器官的受贈者也需終身服用「抗排斥藥物」免疫抑制劑,抑制原有的免疫反應,在器官排斥與外來感染間取得平衡。

此外,器官移植的另一道難關,就是如何取得合適的器官。隨著器官移植的技術發展,肝臟與腎臟尚有機會接受活體捐贈,但如心臟等器官,卻必須來自腦死判定的捐贈者,數量稀少且不穩定。以台灣 2020 年統計,共有 79 例心臟捐贈,然而全台等待移植者接近 200 人,許多患者只能坐等時間流逝,寄望大愛的遺贈能有機會降臨,拯救自己一命。

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捐贈的器官不夠,以至於許多病人在等待的過程中逐步邁向死亡,這也是為什麼人們把腦筋動到其他動物身上,尤其是豬。

使用豬作為器官來源有哪些缺優點?

事實上,異種移植完全不是什麼新概念,人類利用動物製劑作為醫療材料已經超過百年。早在 1930 年代,我們就使用豬胰島素治療糖尿病;而使用豬的心臟瓣膜來修補瓣膜出現問題的人心,也已經有幾十年的歷史。然而,如前面所述,人與人之間的器官尚且有排斥的情況,更何況來自豬或者狒狒的器官,其表面的組織抗原跟人體差異更大,排斥反應會更劇烈、更難以抑制。

可是,使用豬隻作為器官來源,仍有許多優點。靈長類動物(如黑猩猩或狒狒)與人的親緣較為接近,但其飼養與繁殖相對於豬困難許多,而且靈長類多為保育類,存在更多倫理上的限制。此外,豬在生理與解剖結構上與人類足夠接近,扣除排斥的問題,豬隻的器官相當有機會勝任維繫人體功能的角色。

豬在生理與解剖結構上與人類接近,其器官有機會勝任維繫人體功能的角色。圖/Pexels

因此,長久以來豬隻基因改造(genetic modification, GM)的一個重要議題,就是如何使其更「人類化」,以避免排斥 [註2]。隨著對基因體表現的瞭解逐年深入,加上近十年來 CRISPR 技術發展,因應器官移植需求而打造的「基因編輯豬」,從科幻構想,一躍而成為發展中的現實。

使用 CRISPR-Cas9 培育出基因改造豬,登上 2017 年《Science》封面。圖/《Science》

現階段,有許多團隊都在發展供器官移植的基因改造豬,除了聯合治療公司(United Therapeutics)以外,還包括 eGenesis 研發的無豬內源性反轉錄病毒(PERV)豬、紐西蘭 NZeno 的迷你豬等,或許還有更多尚未浮現檯面的團隊。

第一例豬心移植可以告訴我們的事

2022 年 1 月 7 日,57 歲的大衛.貝內特(David Bennett)在馬里蘭大學醫學中心(UMMC)成功獲移植了一顆經基因改造的豬心,這顆豬心來自聯合治療公司旗下的生技公司 Revivicor 的基因改造豬。這個系列的基因改造豬有 10 個基因位點經過改造,其中剔除了 3 個豬原有的基因,以免引發人體免疫反應,然後加入 6 個人類基因,讓身體願意接受外來器官,最後一個改造則讓豬心不會對生長激素持續反應,讓心臟可以維持在人體所需的大小。

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在此之前(2021 年),紐約大學朗格尼醫學中心(NYU Langone Medical Center)曾將同系列豬隻的腎臟接到兩位已被判定腦死的病人身上,確認了豬腎可以在人身上運作,不但沒有發生排斥反應,而且代謝運作良好。相關研究人員曾進一步向美國 FDA 申請進行豬心的臨床試驗,但是遭到駁回。根據馬里蘭大學醫學中心移植小組外科醫師曼蘇爾.莫希丁(Muhammad Mohiuddin)的說法,團隊被要求先完成 10 次豬心移植到狒狒身上的實驗,才可以進一步進行人體試驗。以靈長類動物如狒狒作為移植模型,以瞭解潛在的副作用與改進之道,是這類研究常見的作法。2000 年國際心肺移植學會(ISHLT)曾提出綱要,認為接受移植的靈長類動物需有 60% 存活超過 3 個月,存活個體至少 10 隻,且顯然有機會繼續活下去,才能考慮進入臨床試驗。

然而,貝內特的特殊狀況讓此次的豬心移植成為可能。貝內特患有心律不整,無法外接機械式的心臟輔助裝置,加上有過不遵醫囑的醫療紀錄,使其獲准得到心臟的機會微乎極微 [註3]。而貝內特的心臟狀況若不移植就只能等死,因此 FDA 特別通過了本次的豬心使用。貝內特獲得的是死中求生的機會,而對研究人員來說,則是獲得了豬心在人類患者身上如何運作的臨床資料。

使用靈長類動物進行研究一舉,讓科學家獲得許多異種移植的重要資訊,比如從針對狒狒的研究中,獲得了不少異種移植的用藥資訊,更發現早期接受移植的狒狒,都由於豬心快速生長而死亡。然而,許多研究人員或許已經非常期待將動物實驗逐步轉向臨床,因為將豬心放到健康狒狒身上所得到的數據,仍與重病纏身的人類有很大的不同。無論是免疫或藥理方面,研究人員當然更希望獲得與人體有直接關聯的資訊。

豬心移植創下先河,進入臨床仍待研究

然而,要看到豬隻的器官正式被納入臨床移植使用,恐怕還有許多問題有待釐清。這些問題包括(但不限於)使用異種器官潛藏的感染風險,縱使這些基因改造豬可以被養在高規格的飼養環境,避開一般豬隻帶有的病毒與細菌,豬隻基因體內的「內源病毒」對人體的風險仍有待釐清 [註4]。即使豬隻經過多種基因編輯,並且順利熬過異種移植的急性排斥期後,是否還有潛在的問題需要克服,目前尚無人得以逆料。

圖/Science

此外,隨著醫療設備近二十年的發展,使用血液透析(替代腎臟)或機械輔助設備協助血液運行(替代心臟)的方法亦越來越常見。或許,在等待豬心獲得臨床認可,加入器官庫的行列的同時,醫學技術亦會有所發展,使得器官需求不再如今日這般迫切。由於腎臟或肝臟可由活體移植、不似心臟需求極端迫切;因此肝腎兩者的異種移植研發進展或許將較為緩慢。目前,豬隻的器官移植還處在動物實驗的階段,尚未步入臨床,在人體的研究資料尚且闕如的情況下,相關單位應如何考量患者需求、判斷移植風險,亦將成為倫理與制度需要克服之一大考驗。

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醫療技術進展,本就來自於在各種未知中承擔風險、勇敢做出前人未曾做過的事。我們感念這其中的各種參與者,不管是技術研發人員、受試者或是醫師的參與,也希望未來在器官移植的領域,能有更多的好消息,讓那些苦苦等待的人們,盡早獲得救贖。

註解

  1. 器官移植的排斥反應通常分成超急排斥反應(hyperacute rejection),發生在器官接上血管後的數分鐘到數小時內;急性排斥反應(acute rejection),發生在數周到一年內;慢性排斥反應(chronic rejeaction),發生在移植數月甚至數年之後。因此貝內特此案例之「成功」僅代表現階段並未發生排斥反應,且豬心基本上可在人體運作,未來是否可能發生慢性排斥反應尚未可知。
  2. 異種移植的排斥反應通常更劇烈也更複雜。
  3. 器官移植排序的規定各國、各州不同,有些地方的規範會考量患者遵循醫囑的程度或求生意志等。臺灣的規範可見財團法人器官捐贈移植登錄中心 – 附表(各器官分配辦法) 
  4. 2017 年已有團隊培育出內源病毒去活化的豬寶寶(詳見:豬隻器官移植新突破:CRISPR技術攻破了「豬內源病毒」的瑪利亞之牆!),但本次的移植豬心應無經過相關的處理。

參考資料

  1. 醫學與倫理:美國首例豬心器官移植面臨的三大倫理爭議 – BBC News 中文
  2. 全球首例!豬心移植人體手術完成,可望解決器官短缺問題 – INSIDE
  3. First pig-to-human heart transplant: what can scientists learn? (nature.com)
  4. In a First, Man Receives a Heart From a Genetically Altered Pig – The New York Times (nytimes.com)
  5. 豬腎成功移植人體,異種移植會成為救命稻草嗎? | GeneOnline News
  6. 《基因編輯大革命》: 「基因編輯豬」是器官移植新希望? The News Lens 關鍵評論網
  7. 豬隻器官移植新突破:CRISPR技術攻破了「豬內源病毒」的瑪利亞之牆! – PanSci 泛科學
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TingWei
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據說一生科科的生科中人,不務正業嗜好以書櫃堆滿房間,努力養活雙貓為近期的主要人生目標。