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豬隻器官移植新突破:CRISPR技術攻破了「豬內源病毒」的瑪利亞之牆!

寒波_96
・2017/10/11 ・2824字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 558 ・八年級

現代醫學研發出器官移植的技術,但是材料卻遠不足夠,等待捐贈器官的病患大排長龍,大多數人一生都等不到。人類是動物,器官是肉做的,其他動物也是,那麼何不借其他動物的器官一用?

「借」我的器官用?哼!圖/取自《Science》新聞〈CRISPR slices virus genes out of pigs, but will it make organ transplants to humans safer?

缺乏移植器官,借豬的一用

將其他生物的組織、器官,移植到人類身上,有個酷炫的名詞「Xenotransplantation」,翻譯作「異種器官移植」。豬是已知各種動物中,最適合作為人類器官的來源,然而要將豬的器官,如心臟移植進人體,仍有重重難關有待克服,目前還沒有成功案例。

異種器官移植至少有三大潛在問題。第一,免疫排斥。以豬舉例,儘管豬已經是最適合的移植對象,但畢竟人豬殊途;將豬的器官移植進人體後,人類免疫系統會將其視為外來者(也真的是外來者)攻打,導致手術失敗。第二,生理不相容。也就是豬的器官,無法在人體順利運轉。[1]

靠著基因改造豬與藥物控制,以上兩個問題,都已達到相當程度的改善。而最近發表在《Science》期刊的論文,則是針對另一個問題,有了令人振奮的進展。異種器官移植的第三個潛在問題是:豬病毒感染。[2]

用 CRISPR-Cas9 成功消滅豬的內源反轉錄病毒,培育出基因改造豬,上了當期《Science》封面。圖/取自《Science》封面

住在基因組中的古老病毒

等等,這問題很好解決吧!假如豬帶有病毒,那麼只要讓等待供應器官的豬,從胚胎開始就養在無菌環境中,不就能避免牠們長大以後,將病毒傳染給人類嗎?

問題當然沒有這麼簡單,別誤會,這裡的「豬病毒」不是住在豬身體內的病毒,而是躲在豬的基因組中,以 DNA 序列方式存在的內源性反轉錄病毒(porcine endogenous retrovirus,縮寫為 PERV)。這些病毒就是豬本身的遺傳序列,不可能直接外加藥物消滅。

事實上,人類跟豬一樣,基因組中也存在不少這類病毒。在人類的演化歷史上,基因組不斷更替,曾有許許多多外來的轉位子(transposon)插入我們祖先的 DNA 序列,也順便引進不少病毒,後來成為基因組的一部份。(人類基因組廣義看來,共超過 40% 是由各式轉位子所引進,來自病毒的只占相對比例,很低的一小部分)

經過長期的演化淘汰,能在基因組中留存下來的病毒,都成為「內源性」的病毒,屬於跟隨細胞正常複製程序的固定成員,絕大部分時候安份守己。我們的免疫系統,除了抵抗外來的入侵者以外,另一重要任務,正是防範這些原本的病毒遺傳物質,哪時候又掙脫枷鎖,跑出來作亂。

人的基因組中,有人的內源性反轉錄病毒,我們的遺傳與免疫體系可以壓制它們。豬的基因組中也有豬的內源病毒,它們在豬的體內受豬控制,當然對豬不成問題,然而,假如把豬的器官移植給人類,豬的病毒在陌生的人體環境中,很可能成為擺脫拘束器的殺人狂魔。(反過來說,把人類器官移植給豬,應該也會發生類似的事,不過此一狀況大概沒有機會上演)

將豬與人的細胞株共同培養,豬的 PERV 會轉移到人類的細胞株,而且愈久愈嚴重。圖/取自 ref 2

豬的內源病毒會傳染給人

怎麼解決?既然病毒就是豬基因組的一部份,不可能以外加藥物處理,那麼只能直接編輯豬的基因組,先把 PERV 序列消滅。

不過,目前仍缺乏將豬器官移植給人的資訊,豬的病毒在人體作亂,想來儘管嚴重,卻純屬假說,真的值得大費周章去改造 DNA 培養基改豬嗎?新發表的論文,首先進行了一系列實驗,證實 PERV 的病毒危機並非危言聳聽。

豬的內源性反轉錄病毒可分為三種:PERV-A、PERV-B、PERV-C,在豬的基因組中合計有 62 個之多。將源自豬的 PK15 細胞株,與來自人類的 HEK293T 細胞株一起培養,過了很多代以後,人類細胞的基因組中也能偵測到 PERV(有 A 有 B,沒有 C),而且數目隨代數增加愈來愈多,證實 PERV 確實有能力由豬的細胞向人入侵。

將帶有 PERV 的人類細胞株,與未接觸過豬細胞株的人類細胞共同培養,PERV 能夠轉移到新的人類細胞。圖/取自 ref 2

為了測試 PERV 在人體的轉移能力,實驗團隊接著將受到 PERV 感染的人類細胞株,與新的人類細胞株共同培養。結果是,即使從未接觸過豬的細胞,只要樣本中存在來自豬的 PERV,它仍然能傳播給新的人類細胞。

儘管以上只是非常簡單的體外測試,與免疫系統存在、複雜的人體環境大不相同,不過仍足以證明跨物種的豬病毒感染,是器官移植時不可忽視的風險。畢竟,移植時為了降低排斥反應,勢必會先用藥物抑制人體的免疫作用,這正是病毒轉移的良機。

用 CRISPR-Cas9 改造豬的胚胎纖維母細胞,消滅基因組上頭的一大堆 PERV,創造出不會表現 PERV 產物的改造豬細胞。圖/取自 ref 1

器官移植新希望-沒有內源病毒的豬寶寶

靠著近來當紅的基因編輯工具 CRISPR-Cas9,研究團隊之前已經成功消滅過豬細胞株的 PERV 序列 [3]。不過,假如目的是器官移植,那麼就要改造豬的初級胚胎纖維母細胞(primary procine fetal fibroblast,這邊用的型號稱作 FFF3),才能培育長大後用於移植的個體。

FFF3 細胞的基因組上,共有 25 處活躍的 PERV,都是需要以 Cas9 精準打擊、根除的目標。兩款 gRNA 被用於導引 Cas9 前往攻擊,然而初步結果顯示,戰況非常慘烈;看起來,大規模同時攻擊基因組上的許多部位,會使得自我毀滅機制啟動,細胞被改造成功,然後它就死掉了。

把經改造後失去 PERV 感染性的胚胎細胞,植入孕母母豬,生下沒有 PERV,有望用於器官移植的小豬。圖/取自 ref 1

像最後一戰(Halo)士官長般如此強悍,經歷全身改造後仍活跳跳的細胞,畢竟極為少數。為了克服此一問題,研究者調配了「雞尾酒」一起餵食細胞,也就是在基因改造同時,再加上p53 inhibitor、pifithrin alpha (PFTa)、basic fibroblast growth factor (bFGF),讓受到劇烈衝擊的細胞能繼續活著,不要想不開自殺。

修正後的作法非常成功,研究團隊終於獲得基因組不含 PERV 的乾淨 FFF3。靠著千辛萬苦後得到的細胞,如今已經培育出 15 位不會表現 PERV 的健康小豬寶寶,直到論文發表之際,最老的已長到 4 個月大。

將豬的器官移植給人,目前離那一天仍為時尚早。不過這回的基因改造豬仍是又一大突破,讓我們離目標更進一步,也讓學界有了更多信心。[4]另一方面論文也指出,採用 CRISPR-Cas9 進行基因改造的同時,搭配這回的反自殺雞尾酒配方,能十分有效地強化編輯效率,增加成功率,未來或許有很寬廣的發展空間。

參考文獻

  1. Advances in organ transplant from pigs

  2. Niu, D., Wei, H. J., Lin, L., George, H., Wang, T., Lee, I. H., … & Lesha, E. (2017). Inactivation of porcine endogenous retrovirus in pigs using CRISPR-Cas9. Science, 357(6357), 1303-1307.

  3. Yang, L., Güell, M., Niu, D., George, H., Lesha, E., Grishin, D., … & Cortazio, R. (2015). Genome-wide inactivation of porcine endogenous retroviruses (PERVs). Science, 350(6264), 1101-1104.4.
  4. Scientists grow bullish on pig-to-human transplants

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁


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寒波_96
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生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。


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常見的指甲美容工具、技巧和風險

胡中行_96
・2022/05/19 ・3469字 ・閱讀時間約 7 分鐘

「我從自然、夢境與超現實的空間,得到許多靈感。由多方汲取,同時又非來自某個源頭。」國際藝術家 Juan Alvear 自白中的不確定性,簡直得請量子物理學家海德堡(Werner Heisenberg)來測量。

時尚雜誌《Vogue》最近在介紹 Juan Alvear 的時候,配了一幀照片:一隻右手食指的美甲,延伸成一根開出眼眸的銀色荊棘,尺寸約為該手指的四倍長。這件不明所以的作品,創作理念據說是在呈現深夜夢境所帶來的啟發。[1]

時尚雜誌《Vogue》介紹 Juan Alvear 時,配了一幀照片:一隻右手食指的美甲,延伸成一根開出眼眸的銀色荊棘。圖/Vogue

近年天馬行空的美甲造型蔚為風潮,連活體昆蟲都被納為材料,赫然突破普羅大眾對「多元媒材」創作的想像。[2], [3]就連風格相對「保守」的藝術家 Juan Alvear,在 Instagram 上也吸引了 5 萬追蹤者,其中包括他的顧客——時尚名媛 Paris Hilton 和英國歌手 Charli XCX。[1]估且不論指甲藝術的花費及其不實用性,單就美觀(或獵奇)的程度,便足以奪取眾人的目光。

指甲美容的風險

然而,從安全性的角度來說,進行指甲美容時,究竟得避開哪些危險因子?

2019 年《臨床與實驗皮膚科學》的〈指甲美容:皮膚科觀點〉以及 2020 年《國際女性皮膚科學期刊》的〈女性指甲健康〉二篇文章,列舉了數種常見的指甲美容商品和技巧,還有它們的健康風險。[4], [5]以下是綜合其他資料後,產出的清單,提供給愛美的泛科學讀者們參考。

估且不論指甲藝術的花費及其不實用性,單就美觀(或獵奇)的程度,便足以奪取眾人的目光。圖/Vogue

護甲油

護甲油(nail strengtheners)可以保護癌症病患因化療而變得脆弱的指甲,所以是極少數受到醫療人員大力推崇的美甲產品之一。[6], [7]護甲油分為「指甲強化油」(nail hardeners,又譯「硬甲油」)與「指甲滋潤油」(nail hydrators)二種。[8]

指甲強化油又再細分為二類:

  1. 交聯強化油(cross-linking hardeners)以甲醛和鈣質來與指甲中的蛋白質作用,進而提升指甲硬度。[8]甲醛濃度只要 0.006% 就可能導致接觸性皮膚炎,某些廠牌還高達 5%,所以有敏感體質的人,最好避免使用。[4]
  2. 加固強化油(reinforcing hardeners)用尼龍和硫氫基蛋白(sulfhydryl protein)等成份罩住指甲,增強硬度。[8]

指甲滋潤油

指甲滋潤油則是以礦物油、甘油、凡士林或蜂蠟等,來達到保養功效。[8]

指甲油

歷史上有不少民族,拿植物染料來為指甲上色。1932 年露華濃(Revlon)公司的創始人 Charles Revson,在用硝化纖維(nitrocellulose)製成的透明漆(clear lacquer)裡加入色素,做出第一罐現代指甲油(nail polishes或nail lacquers)。指甲油可透過減緩水份蒸散,來達到保濕功能。[5]

不過,許多市面上的產品都有添加甲苯磺醯胺-甲醛樹脂(tosylamide/formaldehyde resin),以提升色澤。該原料容易引發接觸性皮膚炎和氣喘,建議體質敏感的讀者,盡量避免。[4], [9]

除了過敏,塗抹指甲油的副作用,還包括以「假性白指甲」(pseudoleuconychia)樣貌呈現的「角蛋白顆粒化」(keratin granulation),以及指甲變色,嚴重影響外觀,因此不宜長期使用。[5]

塗抹指甲油的副作用包括過敏、角蛋白顆粒化,以及指甲變色,不適合長期使用。圖/PubMed

護甲基底油(base coats)算是指甲油的一種,被拿來打底用,目的是使指甲表面平滑,方便接著塗顏色較為鮮亮的指甲油。[10]據說能預防指甲變色,但不是對每個人都有效。[11]

美甲雕塑

美甲雕塑(sculptured nails)分為凝膠指甲(gel nails)和水晶指甲(acrylic nails)二種,都是採用液態丙烯酸(acrylate)或甲基丙烯酸(methacrylate)單體製作而成的壓克力顏料。[4], [12], [13]壓克力是手部「搔癢濕疹性皮膚炎」(pruritic eczematous dermatitis)的元兇之一,少數人甚至連臉蛋和脖子都會出現過敏症狀。[4]

凝膠指甲,亦稱作「光療指甲」(ultraviolet light–curable nail lacquer),特色是持久,又不易脆裂、刮傷。凝膠指甲油這種壓克力顏料,摻有過氧化苯醯(benzoyl peroxide)之類的光引發劑(photoinitiators),塗在指甲或塑膠甲片上,再用 UV (波長340~380 nms)或 LED 光線照射,就會聚合硬化。[4], [12], [13]

值得注意的是,雖然有些美甲光療機採用 UV 燈,有的則是LED燈,但實際上二種都會釋放出 UV 射線。[14]理論上,這種每次 3 到 5 分鐘,約 2 到 4 週重複一次的美甲行為,不算非常危險。[4]它所帶來的 UV 曝曬量,跟把皮膚曬成古銅色的助曬美容比起來低很多。[14]

然而,相關研究仍發現,有人因為長年接觸 UV 射線,甲下皮(hyponychium)黏在指甲上,造成「指甲反向胬肉」(pterygium inversum unguis;胬,注音:ㄋㄨˇ),修剪指甲時會痛。[4], [14], [15]還有更嚴重但罕見的情形,就是可能引發「鱗狀細胞癌」(squamous cell carcinoma)。[4], [14]

為了預防「指甲反向胬肉」,美國皮膚癌基金會建議,於使用美甲光療機前 20 分鐘,在手上塗抹廣效性防曬油。不過,此保護措施對防範「鱗狀細胞癌」無效。[14]

水晶指甲用的壓克力顏料可「自發聚合」(spontaneous polymerization),所以無需照射 UV 或 LED 光線,常與延長甲片搭配使用。[4], [12]

延長甲片

延長甲片(nail extensions)除了美觀,也能矯正變形的指甲,但最好不要裝太長,免得意外讓指甲和下面的皮膚(甲床)分開,造成「甲床剝離」(onycholysis)。 [5]

延長甲片能矯正變形的指甲,但最好不要裝太長,免得造成甲床剝離。圖/PubMed

指甲拋光機

指甲拋光機(nail drills)又稱「指甲打磨機」,常用於卸除美甲雕塑,若操作不慎,容易傷及周邊皮膚,或穿透指甲。[5]

去光水

去光水(nail polish removers)的主成份丙酮,可能造成指甲脆化和「刺激性皮膚炎」(irritant dermatitis)。為避免傷害指甲質地,建議每週最多使用一次。[5]

指緣軟化劑

指緣軟化劑(cuticle removers)裡頭的氫氧化鈉(sodium hydroxide),會激起某些人皮膚的發炎反應,而且指緣其實本來就不應該被去除。[5]

黏貼型美甲產品

被黏貼型美甲產品(stick-on nail dressings)封住的指甲,可能因暫時的「過度水合」(overhydration)而變薄。黏貼時使用的瞬間膠(cyanoacrylate glue,又譯「三秒膠」),會產生「放熱反應」(exothermic reaction),因此偶有全層皮膚燙傷的案例不幸發生。此外,在拆卸黏貼型美甲產品,清潔指甲底下的空間時,要小心別使甲床剝離。[5]

結語

最後,塗抹顏色或黏貼裝飾,都會妨礙醫師觀察指甲。例如:有一名婦女 30 年前曾注意到指甲有異常的條紋,但她不以為意,只是一直用指甲油覆蓋。等情況嚴重到無法掩飾,才被醫師診斷出「黑色素瘤」(melanoma)。此時,病灶已經由皮膚表層向下深入 0.42mm。[4]

閱讀完一長串的健康危害之後,您是否好奇頂尖美甲藝術家怎麼對待自己的指甲?「近來,比起延長甲片,我更崇尚天然」,Juan Alvear 坦言:「因為服務客戶時,我的指甲總是被磨到或刮傷。」[1]

參考資料

  1. Nail Files: Juan Alvear on Why “Cutesy Toes” and “Spiky Nails” Do, In Fact, Go Together
  2. 浮誇系美甲當道!2021 年夏季美甲師最愛的出人意表 27 個美甲趨勢
  3. 最噁爛美甲……把活螞蟻關進指甲 還瞎扯:牠們有在呼吸
  4. Reinecke, J. K., & Hinshaw, M. A. (2020). Nail health in women. International journal of women’s dermatology6(2), 73–79.
  5. Dinani, N. & George, S. (2019). Nail cosmetics: a dermatological perspective. Clin Exp Dermatol, 44: 599-605.
  6. Nail Changes
  7. Chemotherapy side effects: physical changes
  8. Nail Hardeners vs. Nail Hydrators: Which Works Best for Brittle Nails?
  9. 美容作業人員有機溶劑暴露及通風設施改善與管理探討─以美甲人員為例
  10. Trending – Nail Polish
  11. Rieder, E. A., & Tosti, A. (2016). Cosmetically Induced Disorders of the Nail with Update on Contemporary Nail Manicures. The Journal of clinical and aesthetic dermatology9(4), 39–44.
  12. 壓克力高分子的應用
  13. What Is Gel Nail Polish Made of?
  14. Ask the Expert: Are the UV Lamps in the Dryers at the Nail Salon Safe to Use?
  15. 國際電腦漢字及異體字知識庫:胬

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胡中行_96
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曾任澳洲臨床試驗研究護理師,以及臺、澳劇場工作者。 西澳大學護理碩士、國立台北藝術大學戲劇學士(主修編劇)。臉書:荒誕遊牧。