農曆新年假期無聊嗎？來玩玩RNA摺疊遊戲－EteRNA，未來將可幫助生物學家預測RNA的二級結構！
生物體內的DNA會轉錄成RNA，而許多RNA會形成特定的二級結構，有些序列會相互對應或互斥而形成如髮夾或是酢醬草形狀。即使用效能與演算邏輯最佳的軟體，預測出的RNA二級結構仍有可能是錯誤的(仍需透過人腦判讀與修正)。因此科學家便希望透過線上遊戲的方式，訓練眾多玩家如何折疊RNA，未來將會把實際的RNA序列上線，透過各位玩家的腦力來「破關」。
以上同步刊載於生態演化文獻閱讀俱樂部
延伸閱讀：
阿簡的生物筆記–RNA結構遊戲- EteRNA
Online game helps predict how RNA folds
在發現的道路上，智慧（intellect）作用不大。意識（consciousness）━你可以稱之為直覺或其它任何你想用的詞━會發生一次飛躍，答案會突然出現在你面前，而你卻不知道它是如何或為什麼出現的。
-愛因斯坦（1879-1955），1921年諾貝爾物理獎
2025 年 10 月 13 日在參加建國中學高三 6 班畢業 66 週年的同學旅遊後，希望能瞭解一下投稿多年、從未謀面之《泛科學》的作業情形及發展計畫等，我決定到「泛科創新股份有限公司」參觀一下：沒想到知識長鄭國威竟然邀請我錄了一集「思想實驗室」。當被問及有關人工智慧（artificial intelligence，AI）的看法時，我突然冒出「因為科學的發現很多都是意外的，因此AI無法像人類一樣具有創造性」。沒想到這句話似乎成為這次訪問的主題，也引起比較熱烈的討論，因此我想在這裡補充一下。
AI（人工智慧）是否能青出於藍、更勝於藍地超越我們？這事實上也是專家爭論最多的話題。我不是專家，雖然知道「我思故我在」，但完全不知人類如何思想、大腦如何運作，更不瞭解上面愛因斯坦所提到之意識（consciousness）如何飛躍！但是已經被國威推上了這個平台，因此只好在這裡野人獻曝，依我所知的科學史提出懷疑。
回歸正題，上面問題的直覺反應答案是：人製造出來的怎麼可能比人聰明呢？但相信很多人都知道：人類所製造出來的圍棋軟體 AlphaGo 已經戰勝了所有的人類！其主人谷歌（Google）謂：它能戰勝人類是因為它利用策略網絡來推薦有希望的走法，並利用價值網絡來評估在給定局面下獲勝的機率，從而大幅縮小搜尋空間，使得它能夠「預想」數百萬步棋，並透過自身的對弈不斷學習，最終超越人類的層次。從這段話看來，我覺得 AlphaGo 能戰勝人類是基於高速地使用人類所設計出來之有路可循、亦有跡可尋的「邏輯策略」！
同樣地，如果我們給 AI 一含所有物質之性質的資料庫，然後告訴它如何尋找「規律」（pattern），相信它會非常勝任地發現許多具有某種特性的「新物質」、「新藥物」、甚或告訴我們如何製造它們（有機合成的資料庫）。但是 AI 雖然知道哈密瓜的所有性質（資料庫），可是它會想到哈密瓜含有能大量分泌青黴素的菌株、即時在第二次世界大戰中拯救了上百萬士兵的生命嗎（見後）？我覺得後者不是邏輯的問題，是沒辦法訓練的，因此 AI 不能「真正創造」不是依靠邏輯的發現。這正是本文所要談的：許多科學大突破都不是靠訓練或邏輯分析的！
牛頓的傳記《艾薩克·牛頓爵士生平回憶錄》（Memoirs of Sir Isaac Newton’s Life）於1752年出版；作者斯圖克利（William Stukeley）在書中轉述：「晚餐後，天氣溫暖，我們去了花園，在幾棵蘋果樹的樹蔭下喝茶……他（牛頓）告訴我，他當時的處境和以前一樣，剛剛想到萬有引力的概念。當他正沉思時，一個蘋果掉了下來。他心想：『為什麼蘋果總是垂直落到地上，永遠不會向上或向一側掉落呢？……』，這使他得出結論：地球一定具有『引力』，從而發展出他的萬有引力理論。」
早在西元前 4 世紀左右，亞里斯多德（Aristotle）及歐幾里德（Euclid）等希臘哲學家就為自然哲學和邏輯奠定了基礎。樹上的水果都是往地面掉，這是任何小孩都知道的「常識」，但為什麼卻等了 1700 年才引起牛頓的注意？我們不知道為何牛頓會想到這個問題，但 AI 也會注意到這個現象嗎？如果會，它會先想到萬有引力或是直接跳到更精確的愛因斯坦廣義相對論（見後）呢?
發現世上第一個抗生素的弗萊明（Alexander Fleming）度假回來後發現培養皿因未加蓋而發霉（見後），一般的研究者大多會將這些被黴菌孢子污染的培養皿丟掉；但弗萊明這次卻心血來潮……。他回憶說：
「基於先前「溶菌酶」的經驗，也像許多細菌學家那樣，我應該會把污染的培養皿丟掉，……某些細菌學家也有可能（早就）注意到我（那時）看到的相似變化，……但是在對天然產生的抗菌物質沒有任何興趣的情況下，都會順手地將培養物丟棄。……但（這次）我沒有找個藉口丟掉受污染的培養液；相反地，我做了進一步的探討。」
如果AI也能做實驗，它會像許多細菌學家那樣「順手地」丟棄培養物嗎？機會總是降臨在那些做好準備的「人」身上。
一位正在自由下落的人不會感覺到自己的重量，那不是等於漂浮在沒有任何重力的外太空空間嗎？如果加速度可以抵消重力，那麼在沒有重力的情況下，加速度本身不是可以模擬重力，產生與真實重力沒有區別的人造重力嗎？愛因斯坦稱上面這一發現為「等效原理」（Equivalence Principle）：我們雖然不知道重力是什麼，但其現象可以用加速度來模擬！這一想法啟動了愛因斯坦嘗試改變牛頓重力論的八年艱苦抗戰，於 1915 年 11 月完成了人類有史以來最美麗的物理理論━「廣義相對論」（General Theory of Relativity）。100 多年後的今天，愛因斯坦這一透過想像力來推測的理論仍然在指引著物理學家們去瞭解宇宙的基本特徵！怪不得愛因斯坦後來大膽地稱它為「我一生中最幸運的靈感」。
德國理論物理學家普朗克 (Max Planck) 謂他是靠「幸運的直覺 (lucky intuition) 」而意外地敲響了量子力學革命之鐘聲！在 1918 年諾貝爾獎頒獎典禮上，普朗克回憶說：
「然而，即使（我推導出來的）輻射公式絕對準確，它仍然只是一個幸運猜測（lucky guess）了正確插值公式的結果，其價值是非常有限的。因為這個原因，從那時起，我就忙著… 想闡明此公式的真實物理特性，這導致我考慮連接熵和概率之間的波茲曼（Boltzmann）關係。在經過我生命中最艱苦的幾個星期之工作後，光明終於驅除了黑暗，一個新的、從未夢想到的的觀點在我面前展開了。」
這普朗克從未夢想到的觀點是什麼呢? 就是「能量量化」的觀念，違反了當時「能量是連續」的共識！因之此後的十幾年，普朗克便一直在努力地想使他的量子觀念能容於古典力學裡；可是每次嘗試的結果，似乎均使自己失望得想收回那革命性的「大膽假設」而已。
好吧，就假設 AI 像愛因斯坦一樣也有「最幸運的靈感」，發現了廣義相對論。可是後來物理學家瞭解到了愛因斯坦的「等效定理」事實上不完全正確，是有限制的，也就是說它只是一種近似的基本定律，只適用於一個局部、無限小的時空區域內。哈，如果AI比人類聰明，怎麼會在邏輯上犯下這個錯誤呢？如果不犯這個錯誤，它能發現廣義相對論呢？
又如 1905 年，愛因斯坦在題為「關於運動物體的電動力學」的（狹義相對論）論文引言裡，開宗明義地謂「不要爭辯」光速了：
「我們建議將「相對性原理」這個猜想（conjecture）提升到一個公設（postulate）的地位，並引入另一個表面上與前者不調和（irreconcilable）的公設，即光是在真空中的傳播速率為一與發射體運動狀態無關的定值 c。 這兩個假設足以（讓我們）透過適用於靜止物體（狀態）之馬克斯威（Maxwell）理論，導出一個簡單且不矛盾（consistent）的電動力學理論。」
愛因斯坦真大膽：一個可以用實驗來確定的光速，怎麼可以定為「公設」呢？光速與發射體運動狀態無關不是完全違反了我們日常生活的經驗（如聲速）嗎？愛因斯坦在其時鐘「同步程序」的假想實驗裡魔術般地導入了他的公設：光在任何方向的速度都是一樣的 c 值！完全忽略了當時幾乎所有物理學家都相信光是在「以太」中傳播的理論。
1924 年，一位名不見經傳，任教於東巴基斯坦的講師波思 (Styendra Bose) 在一篇 1500 字的論文裡做了一個誤打誤撞、連他自己本人都不知道、在整篇論文中隻字未提的重要及創新性假設：光量子是不可分辨的！在當時，所有的物理學家都認為光量子像銅板一樣是可以分辨的（我們可以分辨哪個是 A 銅板、哪個是 B 銅板、…），因此兩個銅板出現「一正及一反」的或然率是 2/4；但如果它們不能分辨呢？則出現「一正及一反」的或然率將變成 1/3。沒想到這一「錯誤」的假設後來竟成為打開量子統計力學的鑰匙！超強邏輯的AI會犯這種錯誤嗎？
愛因斯坦1915年完成他的廣義相對論後，發現他的方程式所預測的宇宙只能膨脹或收縮，與當時大部分科學家所認為的靜態宇宙觀相衝突！沒想到推翻了深植物理學家心中達兩百多年之牛頓時空觀念的革命壯士，竟然在這裡屈服了：為了符合當時的想法，愛因斯坦於1917年強行地於其廣義相對論導出之宇宙觀中加入一「常數」來平衡萬有引力，使他的宇宙能保持靜態！沒想到1929年後，新數據顯示宇宙不是靜態，而是在膨脹中；愛因斯坦因而後悔當初為何不相信自己的推論，稱那強行加入人為常數━「宇宙論常數」（cosmological constant）━為他一生中所犯之「最大錯誤」。AI會犯這種錯誤嗎？
只有萬有引力的宇宙膨脹速率在一段時間後應該慢慢減小；但90年代末期，新的發現顯示現在宇宙膨脹速率不是隨時間減小、而是在加大！沒想到那錯誤的「宇宙論常數」現在竟然成為提供瞭解釋膨脹速率加快所需之排斥力來源─雖然我們還不知道那是啥！當然，我們也不知道愛因斯坦在天之靈是否還認為「宇宙論常數」是他一生中所犯的最大錯誤？而AI如果當初未犯那「最大錯誤」，現在是否反而會後悔呢？
硝化甘油為液體，非常不穩定，一不小心就爆炸；因此諾貝爾 (Alfred Nobel)一直在尋找取代物，但久而不得。傳說有一天儲存的硝化甘油意外泄漏，與用來包裝儲存鐵桶之板狀矽藻土混合但未爆炸，使他想到了試用此板狀矽藻土。經實驗後，他發現兩者相混之固體不但安全可靠，而且還可保持原有之爆炸威力─這不正是他夢寐以求、研究甚久而未能找到的「穩定炸藥」嗎？他因此發了大財，設定了今日大家所知道的諾貝爾獎。
在「發現能治療糖尿病的胰島素—胰島素與生技產業的誕生（上）」一文裡，我提到了「….將狗的胰臟割除，發現這隻可憐狗整天口渴及隨地小便。數日後，一位助手覺得實驗室內的蒼蠅好像突然多了起來，尤其是在狗小便過的地板。分析狗尿及其血液後，梅倫（Joseph von Mering）及明考斯基（Oskar Minkowski）很驚奇地發現裡面充滿了糖份。」顯然地，胰腺具有調解體內糖代謝的功能，它一旦受損將導致糖尿病。就這樣，法國兩位外科手術醫生無意中發現了「困擾」人類三千多年之糖尿病的病源━胰臟分泌物「胰島素」失調！這不是透過邏輯分析得到的結果，AI能做到嗎？
前面所提到之蘇格蘭醫生兼微生物學家弗萊明是一位粗心的實驗室技術員。1928 年夏在研究葡萄球菌的某一天，他忘了將含有葡萄球菌培養物的培養皿放在培養箱中，留在實驗室工作台上就匆匆忙忙地離開實驗室去度假。命運就是這樣作弄人：那時室內的溫度及濕度均適合霉菌（mold，或譯「黴菌」）的生長；因此兩個禮拜回來後，弗萊明發現在敞開窗戶旁的培養皿因未加蓋而發霉。經細心觀察及研究後，弗萊明發現抑制或預防細菌生長的不是黴菌本身，而是黴菌產生的「黴汁」。就這樣，弗萊明發現了世上第一個抗生素「盤尼西林」（Penicillin，又稱為「青黴素」）！被《時代》雜誌評選為20世紀的100位最重要人物！
1943年的某一天，在伊利諾州皮奧里亞 (Peoria) 的農業部北部區域研究實驗室 (NRRL) 工作的亨特 (Mary Hunt) ，無意中在一雜貨店裡發現了一顆表皮長滿漂亮及金色青黴的哈密瓜。將它帶回實驗室，篩選出能大量分泌青黴素的菌株後，她發現該菌株產生的青黴素數量是notatum的200倍━她因之贏得「發霉瑪麗 (Moldy Mary)」的綽號。在許多研究團隊紛紛加入菌種及製造方法的改良後，青黴素產量由1943年只能醫治不到1000人，一下子跳到1944年時，已有足夠的青黴素來治療每位需要的士兵，為第二次世界大戰提供了功不可沒的貢獻！也啓動了尋找其它抗生素的研究，開創了醫學的新紀元。
上面我們提到科學家意外地發現了穩定的炸藥、控制血糖的胰島素、及治療特定細菌感染的抗生素。這些化合物都已經存在自然界中，但絕對不是邏輯分析可以發現其功能的，因此如果不是「老天的幫忙」，我實在很難理解AI怎麼會想到？事實上靠「老天幫忙」所發現的化學物是非常之多的。不需要靠老天幫忙的理論物理呢？
在討論牛頓「思眾人所未思」地發現萬有引力、開創了古典物理後，我們其它的討論都是針對全面改變我們日常生活之近代物理━量子力學及相對論━的發現史。希望讀完本文後，讀者能體會到科學進步不但鮮少一帆風順，相反地是一條充滿了意想不到之彎路和迷茫時刻的曲折蜿蜒旅程：這正是我在訪談中所提到的要多看「課外書」，鑑古知今瞭解理論背後歷史有助於瞭解理論本身。也希望讀完本文後，讀者能感受到科學上的突破幾乎全不是源自邏輯分析，而是出自無法捕捉的「靈感」、「直覺」、「錯誤假設」，「老天幫忙」、以及挑戰既有認知的「勇氣」。AI具有這些人性「缺點」嗎？
最後讓我們在此以公認為最偉大之兩位物理學家的話來結束。牛頓說：「沒有大膽的猜測，就沒有偉大的發現」；愛因斯坦謂：「我從未通過理性思考的過程取得任何發現」。
謹在此感謝《泛科學》鄭國威、曹盛威、謝富丞、廖儀瑄、王喆宣等同仁的招待及讓我有機會當了一次近代科技 Podcast 的明星。Podcast 的出現造就了許多不需要經過好萊塢的影視明星以及網紅，是我首次接觸到之近代日常生活典範的另一個重大轉變，真是活到老學到老。
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我在 2002 年還在讀大四時，第一次看到兩位 UCLA 生理學家的論文〈不用多久女性就會跑得比男性快？〉，當時我覺得這個標題很荒謬。在那之前我花了五個賽季，進行 800 公尺中距離跑步訓練，成績已經超越世界女子紀錄。而且我還不是自己接力隊上跑最快的。
但那篇論文發表在《自然》（Nature）期刊上，這是世上極具聲望的科學期刊，所以一定有些道理。大眾就是這麼認為的。《美國新聞與世界報導》雜誌在 1996 年亞特蘭大奧運之前，對一千個美國人做了調查，結果其中有三分之二認為，「終有一天頂尖女運動員會勝過頂尖男運動員」。
《自然》期刊上那篇論文的作者，把男子組和女子組從 200 公尺短跑到馬拉松各項賽事歷年的世界紀錄畫成圖表，發現女子組紀錄進步得遠比男子組急速。他們用外推法從曲線的趨勢推斷未來，確定到 21 世紀前半葉，女性就會在各個賽跑項目擊敗男性。兩名作者寫道：「正因進步速度的差異實在非常大，而使（兩者）差距逐漸縮小。」
2004 年，趁著雅典奧運成為新聞焦點之際，《自然》又特別刊出一篇同類型的文章〈2156 年奧運會場上的重要衝刺？〉（Momentous Sprint at the 2156 Olympics?）──標題所指的，正是女子選手會在 100 公尺短跑比賽中，勝過男子選手的預計時間。
2005 年，三名運動科學家在《英國運動醫學期刊》發表了一篇論文，省去問號開門見山在標題宣稱：〈女性終將做到〉（Women Will Do It in the Long Run.）。
難道男性主導世界紀錄的情況，始終是歧視女性、把女性排除於競技場外的結果？
20 世紀上半葉，文化規範與偽科學嚴重限制了女性參與運動競技的機會。在 1928 年阿姆斯特丹奧運期間，有媒體（捏造）報導指稱，女性選手在 800 公尺賽跑後筋疲力竭地躺在地上，這讓一些醫生和體育記者十分反感，使得他們認為這個比賽項目會危害女性健康。《紐約時報》上有篇文章就寫：「這種距離太消耗女性的體力了。」〔1〕那幾屆奧運之後，在接下來的三十二年間，距離超過 200 公尺的所有女子項目，都突然遭禁，直到 2008 年奧運，男女運動員的徑賽項目才終於完全相同。但《自然》期刊上的那幾篇論文指出，隨著女性參賽人數增多，看起來她們的運動成績到最後可能會與男性並駕齊驅，甚至比男性更好。
我去拜訪約克大學的運動心理學家喬．貝克時，我們談論到運動表現的男女差異，尤其是投擲項目的差異。在科學實驗裡證實過的所有性別差異中，投擲項目一直名列前茅。用統計學術語來說的話，男女運動員的平均投擲速度相差了三個標準差，大約是男女身高差距的兩倍。這代表如果你從街上拉一千個男子，其中 997 人擲球的力氣會比普通女性大。
不過貝克提到，這種情形可能是反映女性缺乏訓練。他的太太是打棒球長大的，輕輕鬆鬆就能贏過他。他打趣說：「她會發出一束雷射光。」那麼這是生物學上的差異嗎？
男性和女性的 DNA 差異極小，僅限於在女性身上為X或男性為Y的那單一染色體。姊弟或兄妹從完全相同的來源取得基因，透過重組母親和父親的 DNA，確保兄弟姊妹絕對不會相近到變成複製人。
性別分化過程大部分要歸結到 Y 染色體上的「SRY 基因」，它的全名是「Y 染色體性別決定區基因」。若要說有「運動能力基因」，那就非 SRY 基因莫屬了。人類生物學的安排，就是讓同樣的雙親能夠同時生育出男性的兒子和女性的女兒，即使傳遞的是相同的基因。SRY 基因是一把 DNA 萬能鑰匙，會選擇性地啟動發育成男性的基因。
我們在生命初期都是女性──每個人類胚胎在形成的前六週都是女性。由於哺乳動物的胎兒會接觸到來自母親的大量雌激素，因此預設性別為女性是比較合算的。在男性身上，SRY 基因到第六週時會暗示睪丸及萊氏細胞（Leydig cell）該準備形成了；萊氏細胞是睪丸內負責合成睪固酮的細胞。睪固酮在一個月之內會不斷湧出，啟動特定基因，關閉其他基因，兩性投擲差距不用多久就會出現。
男孩還在子宮時，就開始發育出比較長的前臂，這使得他們日後投擲時會做出更有力的揮臂動作。儘管男孩和女孩在投擲技能方面的差異，不如成年男性和女性之間那麼顯著，但這種差異在兩歲幼童身上已經很明顯了。
為了確定孩童之間的投擲差距有多少與文化有關，北德州大學和西澳大學的科學家組成團隊，共同測試美國孩童與澳洲原住民孩童的投擲技能。澳洲原住民沒有發展出農業，仍過著狩獵採集生活，他們教導女孩丟擲戰鬥及狩獵用武器，就像教導男孩一樣。這項研究確實發現，美國男孩和女孩在投擲技能上的差異，比澳洲原住民男孩和女孩之間的差異顯著許多。不過儘管女孩因為較早發育長得較高較壯，男孩仍比女孩擲得更遠。
普遍來說，男孩不僅比女孩更善於投擲，視覺追蹤攔截飛行物的能力往往也出色許多；87% 的男孩在目標鎖定能力的測試上，表現得比一般女孩好。另外，導致差異的部分原因，至少看起來是因為在子宮的時期接觸到了睪固酮。由於先天性腎上腺增生症，而在子宮裡接觸到高濃度睪固酮的女孩，上述項目的表現會像男孩一樣，而不像女孩；患有這種遺傳疾病的胎兒，腎上腺會過度分泌男性荷爾蒙。
受過良好投擲訓練的女性，能輕易勝過未受訓練的男性，但受過良好訓練的男性，表現會大幅超越受過良好訓練的女性。男子奧運標槍選手擲出的距離，比女子奧運選手遠大約三成，儘管女子組使用的標槍比較輕。此外，女性投出的最快棒球球速的金氏世界紀錄是 65 mph（相當於時速 105 公里），表現不錯的高中男生的球速經常比這還要快，有些男子職業球員可以投出超過 100 mph（相當於時速 160 公里）的球速。
在跑步方面，從 100 公尺到 1 萬公尺，經驗法則是把菁英級表現差距定在 11%。從短跑到超級馬拉松，不管任何距離的賽跑，男子組的前十名都比女子組的前十名快大約 11%。〔2〕在職業等級，那就是個鴻溝。女子組的 100 公尺世界紀錄，跟 2012 年奧運男子組的參賽資格還差了四分之一秒；而在一萬公尺長跑，女子組的世界紀錄成績，與達到奧運參賽資格最低標準的男選手相比落後了一圈。
投擲項目與純爆發力型運動項目的差距更大。在跳遠方面，女子選手落後男子 19%。差距最小的是長距離游泳競賽；在 800 公尺自由式比賽中，排名前面的女子選手，與排名前面的男子選手差距不到 6%。
預言女性運動員將超越男性的那幾篇論文暗示，從 1950 年代到 1980 年代，女性表現的進展遵循一條會持續下去的穩定軌跡，但在現實中是有一段短暫爆發，隨後趨於平穩──這是女子運動員，而非男子運動員進入的平穩期。儘管到 1980 年代，女性在 100 公尺到 1 英里各項賽跑的最快速度，都開始趨於穩定，但男子運動員仍繼續緩慢進步，雖然只進步一點點。
數字很明確。菁英女子選手並未趕上菁英男子選手，也沒有保持住狀況，男性運動員則在非常慢地進步。生物學上的差距在擴大。但為什麼原本就有差距存在？
——本文摘自 大衛・艾普斯坦（David Epstein），《運動基因：頂尖運動表現背後的科學》，2020 年 12 月，行路出版，未經同意請勿轉載。
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不好意思，你很可能會得這種癌症。其實，我也是。
它就是台灣十大癌症榜首，肺癌。
現在，根據 2023 年 11 月衛福部發布的最新統計數字，肺癌一年的新增病人數已經超越大腸直腸癌，成為台灣每年癌症發生人數之最，堪稱臺灣人的「國民病」。
可怕的是，肺癌在癌症之中有三個之最：死亡率最高、發現時已經是晚期的比例最高、醫藥費也最高。現在再加上發生人數最高，堪稱從癌症四冠王。
你說肺癌是抽菸的人的事？錯！台灣抽菸人口比例在全球排名 30，比日本、韓國、中國和多數歐洲國家都還低！顯然抽菸並不是肺癌的唯一主因！那難道是二手菸？還是空污惹的禍？還是台灣人的基因天生脆弱？我們到底要怎麼做才能遠離肺癌？
根據衛福部國健署的說法，肺癌人數的增加，其實與 2022 年 7 月開始推動肺癌篩檢的政策有關。
隨著篩檢量的上升，近年內肺癌的確診人數預期還會再往上。
原來是因為篩檢量啊，那就不用擔心了。但換個角度想，這才是肺癌最可怕的地方，它可能已經存在在很多人身體裡，而我們卻沒能發現它。肺癌早期幾乎沒有症狀，高達 50％ 的患者發現時已經是第 4 期。屆時不只肺部遍布腫瘤，癌細胞可能還轉移到大腦、骨頭等器官，讓治療變得加倍困難。
對付肺癌，最關鍵點是愈早發現愈好。按照國健署統計，如果第 1 期就發現，5 年存活率可達九成以上，第 2 期發現降為六成，第 3 期存活率大約三成，一旦到第 4 期，僅僅剩下一成。
當然，最好的方法，就是做好預防，打從一開始就不讓癌細胞誕生。
那麼我們就要先了解問題到底是出在環境，還是你、我身體中的基因？ 過去關於肺癌的遺傳研究，多半以歐美國家為主，套用到我們身上總有些牛頭不對馬嘴。幸好，我這裡一份以臺灣人為主角的大規模研究報告，將為我們揭露答案。
這份研究是由中央研究院團隊主導，結合臺灣大學、臺北醫學大學、臺中榮總等單位的研究，還登上生物領域頂尖期刊《Cell》2020 年 7 月的封面故事。非常具有權威性，不能不看。
同時，這也是全球第一次完整剖析東亞地區肺癌的成因。他們的主題很明確：「為什麼不吸菸也會得肺癌？」
在西方，肺癌病人裡面只有 20% 左右的人不吸菸。但是在臺灣，卻有超過一半的肺癌病人都不抽菸，顯示有其他致癌要素潛伏在基因裡作怪。另外，臺灣肺癌病人的男女比例和西方人也大不同，臺灣女性通常更容易罹患肺癌。 為了瞭解肺癌，研究團隊取得肺癌病人的腫瘤和正常組織，解讀 DNA 序列和蛋白質表現量，最後鑑定出 5 種和西方人明顯不同的變異特徵。
其中最受關注的，是一種 APOBEC 變異，因為它有可能是臺灣女性為什麼容易罹患肺癌的關鍵。
這種變異特徵屬於內生性的，也就是人體機制自然產生的 bug。
APOBEC 不是指單一基因，它是細胞內負責編輯 mRNA 的一組酵素，包含 11 個成員。主要功用是把胞嘧啶核苷酸（C）轉變尿嘧啶核苷酸（U）。簡單來說，APOBEC 原本是細胞正常活動的一環。但因為它有改寫核酸序列的能力，在 DNA 修復過程同時活躍時，就很有可能出事。這就像是一個創意豐富的阿嬤，看到破損的古畫，就在沒和別人討論的情況下上去東湊西補，用自己的方式重新修復了這件藝術。一個與原本不同的突變細胞可能就這樣產生了。
APOBEC 變異在臺灣女性病人身上特別明顯，舉例來說，60 歲以下沒有吸菸的女性患者，就有高達四分之三有這種變異特徵。研究團隊認為，APOBEC 出錯造成的基因變異可能是導致女性肺癌的關鍵。 除了內生性變異，另外一個容易導致肺癌發生的，就是周遭環境中的致癌物。
研究團隊總結出 5 種肺癌危險物質：烷化劑、輻射線、亞硝胺（Nitrosamine）、多環芳香烴（PAHs），還有硝基多環芳香烴（Nitro-PAHs）。
其中，亞硝胺類化合物主要來自食品添加物和防腐劑，多環芳香烴大多來自抽菸和二手菸，硝基多環芳香烴則是透過汽機車廢氣和 PM2.5 等毒害肺部。
他們進一步分析，大略來說，女性在不同年紀，致癌因素也有差異。60 歲以下的女性肺癌病人，APOBEC 特徵的影響比較明顯；70 歲以上的女性患者，和環境致癌物的相關度比較高。 既然找到致癌原因，我們該如何著手預防呢？你知道肺癌，其實有疫苗可打！？
想預防肺癌，有 2 種對策，一種是「打疫苗」，一種是「抗發炎」。
是的，你沒聽錯，英國牛津大學、跟佛朗西斯．克里克研究所，還有倫敦大學學院在 2024 年 3 月下旬公布，他們正在研發一款預防性的肺癌疫苗，就叫 LungVax。它所使用的技術，和過往牛津大學協同阿斯特捷利康藥廠製造 COVID-19 AZ 疫苗時的方法相似。
他們已經募到一筆 170 萬英鎊的經費，預計未來兩年資金陸續全數到位，第一批打算先試生產 3000 劑。不過，關於這款肺癌疫苗，目前透露的消息還不多，我們挺健康會持續追蹤這方面研究的進展。
在疫苗出來之前，我們還有第二個對策：抗發炎。發炎和肺癌有什麼關係呢？這就要先回到一個問題：為什麼空污會提高得肺癌的機率呢？
一個很直觀又有力的推測是，空污會導致肺部細胞 DNA 突變，因此而催生出腫瘤。
但是修但幾勒，科學要嚴謹，不能只看結果。科學史上發生過很多次表象和真實截然不同的事件，空污和肺癌會不會也是這樣？
2023 年 4 月《Nature》的一篇封面故事，明確地說：Yes！肺癌真的和我們想的不一樣。
其實早在 1947 年，就有以色列生化學家貝倫布魯姆（Isaac Berenblum）質疑主流觀點，他提出的新假設是：除了 DNA 突變以外，癌細胞還需要其他條件才能坐大。用白話說，就是肺癌是個會兩段變身的遊戲副本頭目，正常細胞先發生變異，接著再由某個條件「扣下扳機」，突變細胞才會壯大成腫瘤。
也就是説，只要攔住任一個階段，就有機會能防範肺癌。假如這論點正確，全球肺癌防治的方向將會直角轉彎。
《Nature》的研究支持這個假說，扭轉了過去 70 多年來的看法。在這項里程碑研究中，臺灣也是要角。
時間回到 2020 年，《Nature Genetics》上發表了一份針對 20 種致癌物質的研究報告，包括鈷、三氯丙烷和異丙苯等，但注意，這研究指出這些致癌物大多沒有增加實驗鼠的 DNA 變異量。
這個現象實在太違反直覺，過了 3 年，疑團還是懸而未決。直到《Nature》的跨國研究出爐，才解開部分謎底。
英國倫敦佛朗西斯．克利克研究所主導 2023 年的一項研究，他們鎖定對象為肺腺癌。肺腺癌是典型「不吸菸的肺癌」，台灣每 4 個肺癌病人就有 3 人是肺腺癌，尤其是女性肺腺癌患者有高達九成不抽菸。 為了抽絲剝繭探明空污和肺癌的關係，研究團隊聚焦在肺腺癌患者常發生的表皮生長因子受體基因變異，縮寫 EGFR。他們收集英國、加拿大、韓國和臺灣四國大約 3 萬 3 千名帶有 EGFR 突變的病人資料，進行深入分析，並且發現 PM2.5 和肺腺癌發生率有顯著關聯。研究團隊進一步用小鼠做試驗，把小鼠分成吸入和未吸入 PM2.5 兩組，結果發現吸入組更容易長出惡性腫瘤。
到目前為止都還不算太意外，然而，團隊切下肺部細胞、分析 DNA 以後發現，DNA 的突變量居然沒有明顯增加！但是有另一件事發生了：堆積在肺的 PM2.5 顆粒會吸引免疫細胞從身體各處聚集過來，並分泌一種叫做 IL-1β 的發炎因子，導致肺組織發炎。
這下子有趣了，根據克利克研究所團隊的檢驗結果，估計每 60 萬個肺部細胞有 1 個帶有 EGFR 突變，這些細胞在發炎環境裡會快馬加鞭生長。相反的，當他們給小鼠注射抑制 IL-1β 的抗體，肺癌發病率就跟著下降。 《Nature》一篇評論引述美國加州大學舊金山分校分子腫瘤學專家波曼（Allan Balmain）的看法。他總結說，空污致癌的主要機制，可能不是因為空污誘發了新突變，而是持續發炎會刺激原本已帶有突變的細胞生長。換句話說，本來在熟睡的壞細胞會被發炎反應「叫醒」。
這會給肺癌防治帶來巨大衝擊，這樣一來，問題就從「用公衛或醫療方法防止 DNA 變異」變成了「如何抑制發炎」。
人體的細胞每天不斷分裂，用新細胞替換老舊細胞。但是這就像工廠生產線，良率無法百分百，組裝幾十萬產品難免會做出幾件瑕疵品，也就是帶有基因突變的細胞。換句話說，從自然界角度來看，DNA 變異是一種自發現象，醫療手段實際上幾乎不可能阻止。
但是，降低發炎卻是有可能做到的，例如注射抑制 IL-1β 因子的抗體。不過，就公共衛生來說，要給幾千萬人施打抗發炎因子藥物根本不切實際，因為太花錢，而且也可能造成其他的副作用。 波曼在《Nature》評論裡建議，透過簡易可行的飲食方式來降低體內發炎，或許有機會減少某些癌症的風險。這也就是說，科學家應該重新回來審視，怎樣把每天的生活點滴點石成金變成防癌手段。
這也等於預告了肺癌的下一階段研究方向，除了內科、外科醫療科技持續精進，尋求預防惡性疾病的最佳飲食要素，也成為聚焦重點。
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狐禪
