發現一顆年輕時和恆星一樣熱的Y型棕矮星

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

天文學家早就已知我們自己太陽系中的木星、土星、天王星和海王星等氣體巨行星的大氣中含有水冰形成的水冰雲（water ice cloud），但尚未在太陽系以外的天體上偵測到過。卡內基科學研究所（Carnegie Institution for Science）Jacqueline Faherty等人利用位在智利的Las Campanas觀測站以FourStar近紅外相機進行研究，首度發現系外天體也擁有水冰雲的證據。

Faherty等人利用FourStar近紅外相機監測已知溫度最低的棕矮星們，在3晚共拍攝了151幅的影像中，發現編號為WISE J085510.83-071442.5（縮寫為W0855）的棕矮星含有水冰雲。W0855最早由NASA發射至太空中的廣角紅外探測器（Wide-Field Infrared Explorer，WISE）偵測到，並在2014年初公布；這些極低溫棕矮星都非常昏暗，天文學家並不確定能否利用地面上的觀測儀器予以探測。但FourStar近紅外相機成功偵測到W0855且還確認它含有水冰雲，讓這些天文學家喜出望外。

棕矮星的質量比恆星小很多而無法點燃核心的核融合反應，所以天文學家並不把棕矮星當成是正式的恆星，但也不會把棕矮星當成是氣體巨行星。棕矮星的表面溫度差異頗大，從和恆星類似到與行星差不多者皆有，其質量則介在恆星與行星之間。它們之所以引起天文學家的興趣，是因為棕矮星有著恆星形成過程的線索，同時因表面溫度與行星差不多，但因數量繁多且比系外行星稍亮一些，亦即比系外行星容易偵測研究，所以可以將棕矮星的一些大氣性質套用到系外行星上。

W0855是離太陽系第4近的系統，以天文尺度而言，簡直就是太陽系的隔壁鄰居一樣。將Faherty等人的W0855近紅外影像，和棕矮星大氣理論模型加以比對之後，Faherty等人發現有硫化物和水等成分凍結成雲的證據。Faherty表示：雖然理論預測系外行星大氣中含有冰雲，且冰雲的存在相當重要，但在這之前，從來沒有實際觀測到過。這些難怪Faherty等人會如此激動了。

資料來源：2014.09.09, KLC
First evidence for water ice clouds found outside our solar system
First Evidence for Water Ice Clouds Found outside Solar System

本文轉載自網路天文館

法國天文學家Philippe Delorme等人利用位在智利的超大望遠鏡（Very Large Telescope，VLT）和位在夏威夷的加法夏望遠鏡（Canada-France-Hawaii Telescope，CFHT），發現一顆不屬於任何恆星的疑似行星，正獨自在星際空間中流浪。這個天體距離太陽系僅約100光年左右，如果確認它是行星的話，那麼它將是離太陽系最近的獨立行星（free-floating planet，或譯為孤兒行星或自由行星）。這顆行星距離這麼近，又少了恆星過亮的光芒在旁干擾，提供天文學家一個特別的機會，可以直接且詳細地研究這顆行星的大氣狀況，並將研究結果應用在未來以儀器拍攝其他恆星旁的系外行星影像上。

獨立行星是行星級的天體，不似一般行星一樣，環繞某顆恆星公轉。以前也曾經發現過獨立行星，但之前的案例都無法確定這些獨立行星的年齡，因此無法確定這些天體究竟真的是行星，還是那有「失敗的恆星」之稱的棕矮星。

最新發現的這個天體編號為CFBDSIR J214947.2-040308.9，簡稱為CFBDSIR2149，這些研究學者從專門搜尋低溫棕矮星天體的CFHT棕矮星巡天計畫（Canada-France Brown Dwarfs Survey ，CFBDS）紅外觀測資料中先發現這個天體，之後才利用VLT做後續觀測分析，因此這個天體的編號為CFBDS計畫名稱+IR波段+天體赤經與赤緯座標的結果。

研究結果顯示CFBDSIR2149似乎位在銀河系內一個由年輕恆星組成的星流—劍魚座AB移動星群（AB Doradus Moving Group）中，劍魚座AB移動星群是離太陽系最近的移動星群，位在南天的劍魚座方向；移動星群內的恆星們一起朝一個特定方向漂流。一般認為星群內的恆星們應該是幾乎在同一時期內形成的，換言之，它們的年齡相差無幾。如果CFBDSIR2149真的與劍魚座AB移動星群有關，代表這個天體也很年輕。光從這一點，再結合更多這個天體的性質，包括溫度、質量及其大氣組成等，天文學家又可以說出一齣故事來。

由此可知，確認CFBDSIR2149和劍魚座AB移動星群的關係，確定CFBDSIR2149的年齡，是進行下一步研究的關鍵線索。在假設CFBDSIR2149與劍魚座AB移動星群的前提下，得出CFBDSIR2149的質量約為4~7倍木星質量，表面溫度約攝氏430度（與金星差不多），年齡則與劍魚座AB移動星群相仿，約5000萬～1億2000萬年左右。這是第一個在移動星群中找到的獨立行星級天體，這個與移動星群之間的關係，讓它成為天文學家眼中最有趣的疑似獨立行星。不過，也不能完全排除這個天體只是恰巧在劍魚座AB移動星群方向，與這個移動星群無關的可能性；不過研究學者們經由分析CFBDSIR2149的自行運動估算CFBDSIR2149與劍魚座AB移動星群有關的機率高達87%，有95%以上的機率是顆相當年輕的行星級天體，所以他們基本上已經認定它是移動星群的一份子了。

一般認為像CFBDSIR2149這樣的獨立行星的形成過程應該如同正常行星一樣，之後才因不明原因被踢出原本的行星系統；也可能是類似質量最小的恆星或棕矮星的形成過程，因而成為一個孤獨的天體，在太空中流浪。無論哪一種形成方式，都讓人心生疑惑。而現在，如果能確認CFBDSIR214確實是一個被原生行星系統拋棄的獨立行星，天文學家或許可以進一步重建並檢視這個行星從誕生到被拋棄的過程，或者也可藉之瞭解一般恆星的誕生過程到底可產生的恆星質量下限是多少。

天文學家們認為獨立天體可能為數不少，可能和正常恆星一樣多，甚至近期有研究顯示銀河系中獨立天體的數量是主序星的兩倍之多（請參見〈一拍個不見陽光的流浪星球〉、〈孤兒行星的數量恐比恆星還多〉）。如果CFBDSIR2149與劍魚座AB移動星群無關，沒辦法透過移動星群瞭解它的本質與特性，那麼它可能就會被歸類為是小型的棕矮星。不過，無論是獨立行星還是棕矮星，都是瞭解行星和恆星如何形成和有何行為舉止的重要線索。

資料來源：Lost in Space: Rogue Planet Spotted? ESO [14 November 2012]

轉載自 網路天文館

天文學家發現一顆極低溫天體，雖然它現在的表面溫度低到和行星差不多，但它可能曾有過多變多端的過往歷史，溫度變動極大，甚至可能在它年輕時有數百萬年的時間，表面溫度和一般恆星一樣熱。

這顆編號為WISE J0304-2705的極低溫天體，位在南天的天爐座方向，距離約在33~55光年之間，表面溫度僅有攝氏100~150度左右，是所謂的Y型棕矮星（Y dwarf）。Y型棕矮星是目前已知表面溫度最低的恆星類天體，讓恆星按溫度的光譜分類擴展成OBAFGKMLT。雖然WISE J0304-2705的溫度就介在金星和地球的表面溫度之間，但它們並不是類似地球這樣的岩質行星，反而比較類似木星這樣的氣體巨行星。

英國赫特福德大學（University of Hertfordshire）David Pinfield等人，利用廣角紅外巡天探測器（Widefield Infrared Survey Explorer，WISE）的觀測資料進行分析研究，最後發現這顆天體，因此其名稱中包含WISE，至於J0304-2705代表的則是這顆天體的赤經與赤緯座標。WISE採用中紅外波段進行觀測，波長比人類眼睛可見的還長，所以人眼不得見。發現WISE J0304-2705之後，Pinfield等人又利用8米雙子南望遠鏡（Gemini South Telescope）、6.5米麥哲倫望遠鏡（Magellan Telescope）和歐南天文台3.6米新技術望遠鏡（New Technology Telescope）等大型望遠鏡拍攝它的光譜，由光譜來估算它的表面溫度，並瞭解它的過往歷史。

到目前為止，已知的Y型棕矮星僅有20顆，WISE J0304-2705在其中是個特異份子，有著和其他Y型棕矮星不同的發射光譜特徵。Pinfield等人認為：從這顆棕矮星的化學組成或連同它的年齡來看，它可能是銀河系較老的成員星之一；這意味著它的溫度演化可能非常極端，開始時的表面溫度高達數千度，可是現在也頂多是杯沸騰茶水的程度而已。

WISE J0304-2705之所以會歷經這樣劇烈的冷卻史，是因為它是一顆所謂的次恆星天體（ub-stellar object），它的內部從未達到可點燃氫核融合反應的溫度，無法自行產生熱能，這讓它除了不具備正式的恆星資格外，也無法維持穩定的溫度，因此冷卻和變暗是它無可避免的命運。

如果WISE J0304-2705是顆年老天體，它的溫度演化將如右上圖所示（左上至右下）：在最初2000萬年左右，它的表面溫度約為攝氏2800度，約與像比臨星（Proxima Centauri，半人馬座αC星或南門二C星）這類紅矮星（red dwarf）相當。1億年後，它冷卻到攝氏1500度左右，大氣中的矽酸鹽凝結成雲。10億年後，它的溫度降至攝氏1000度左右，低到讓甲烷氣體和水蒸汽得以主宰它的表面。數十億年之後的現在，它已逐漸冷卻到攝氏100～150度。

WISE J0304-2705的質量約僅為木星的20～30倍，大約介在最輕的恆星和典型行星之間。但若以溫度的觀點來看，它則是從類恆星狀態演變成類行星狀態。

目前並不確知Y型棕矮星的溫度下限，太陽系鄰近區域中或許可能有許多溫度更低的各式天體尚未被偵測到。WISE於2009年發射升空，2011年2月休眠，2013年12月喚醒後繼續工作，預定可再延長3年任務時間。利用它在紅外波段的優勢，或許這3年內又會帶給天文學家們更多的驚訝與震撼。

資料來源：

• Planet-like object may have spent its youth as hot as a star/2014.08.05

本文轉載自網路天文館