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有僵屍細菌嗎?真的假的?可不可怕?

葉綠舒
・2014/09/16 ・1597字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 534 ・七年級

國民法官生存指南:用足夠的智識面對法庭裡的一切。

真核細胞週期的研究已經超過一個世紀了。2001年,三位科學家因為找出阻止細胞從雜亂和無休止地分裂的機制,而獲得諾貝爾生理學和醫學獎。甚至在諾貝爾獎網站(Nobelprize.org)有個細胞週期控制遊戲可以玩。

從真核細胞週期的研究可以想見,細胞並不像一個肥皂泡,可以簡單地一捏就變成兩個。忠實地複製遺傳物質,並平均分配到子細胞,是所有生命形式至關重要的的能力。即使是看似簡單的單細胞生物,也要有辦法精心複製他們的DNA,仔細分離出新複製的遺傳物質,並且平均分配,以保證自己的後代的生存。

在真核細胞(植物和動物)中,精心設計的分子迴路,負責協調細胞分裂時的遺傳物質複製與分離;就像一台洗衣機上的控制旋鈕協調攪拌、漂洗和脫水。細胞控制系統,如同洗衣機控制系統,具有感應器可檢測異常。如果事情出錯了,就關機。

但是,細菌在營養豐富的狀況下,會利用這個情況盡可能快速地繁殖,將細胞分裂和DNA複製這兩個步驟重疊;而這種狀況,在真核細胞中永遠不會發生。

圖片來源:維基百科
Escherichia coli 圖片來源:維基百科

由過去的研究知道,細菌在營養豐富的狀況下,依靠「multifork複製」使自己可以每20分鐘分裂一次。「multifork複製」指得是,細菌在DNA複製的第一輪完成之前,就發起新一輪的複製。只要在分裂之前確保至少有一組遺傳物質複製完畢就好,至於複製到一半的部分,將在隨後的幾次細胞分裂前完成。

因為細菌可以使這兩個基本過程同時進行,因此過去細菌被認為缺乏如真核細胞般的故障安全機制。不過,在8月28日的Current Biology中,華盛頓大學的研究團隊顯示,在細菌細胞週期中存在著至少兩個故障安全點,將DNA複製與細胞分裂連結起來。

雖然過去以為細胞分裂與DNA複製是各自獨立的,但這次的研究成果顯示了,它們並不是獨立的兩個事件。新一輪的DNA複製的起始有賴細胞分裂的成功完成;而分裂組件在細胞中間的裝配又取決於DNA複製的起始。

實驗發現,當細胞分裂受阻,DNA的複製逐漸減少,並且在五代之後,細菌達到了不歸路。當直接阻止DNA複製時,大約三個世代以後,細菌就達到不歸路。這些實驗結果顯示,DNA複製出現問題,可能是使細菌進入僵屍狀態(zombie-like)的重要事件。當細菌進入僵屍狀態後,即使在最有利的條件下也無法進行繁殖。

對單細胞生物來說,進入僵屍狀態,可能是利他主義的一種形式。自然界中,細菌通常是以群體形式存在。從群體中刪除老化或不健康的細胞,對整體群體有利,因為它將不再爭奪營養以及產生有缺陷的子細胞。

不過,雖然研究確立了在細菌細胞週期中,存在著兩個故障安全點(即細胞分裂,以及DNA的複製),但是確保適當的細胞週期進程的機制,仍然是一個謎。

未來研究團隊必須做的就是,找出細胞分裂機制如何告訴DNA複製機器:「你的的東西有錯誤的」,以及DNA的複製機器如何傳達給細胞分裂機制「我這裡不對勁。」。

了解細菌的細胞週期調控機制,對於醫藥上可能可以產生重大貢獻。關閉細胞週期的藥物,可以用來對抗細菌感染。它們不僅能防止細菌繁殖,還可以阻止抗性基因的傳遞或細菌在藥物被代謝後又再度恢復。

目前研究團隊發現一種新藥PC190723,可以抑制金黃色葡萄球菌細胞分裂。它是加州大學戴維斯分校的Jared Shaw合成的,目前正在針對MRSA(耐甲氧西林金黃色葡萄球菌)菌株進行測試。

研究團隊發現,當他們將PC190723和甲氧西林等藥物合併使用時,甲氧西林似乎又再度能發揮效用。細胞分裂抑制劑透過某些機制,使得細菌再度對該藥物產生敏感性。

因此,研究人員認為,這些信息傳導途徑將是新的抗生素發展的目標。因為,能使細菌走上不歸路的藥物,不僅可以阻止他們的繁殖,停止感染的發展,還可以防止細菌​​分享抗生素耐藥突變給其他人。最重要的是,走上不歸路的細菌(僵屍細菌),即使藥物已經代謝掉了,還是無法復原。

所以,僵屍細菌可怕嗎?

原刊載於作者部落格Miscellaneous999 

參考資料:

2014/8/28. Zombie bacteria are nothing to be afraid of. Science Daily.

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葉綠舒
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做人一定要讀書(主動學習),將來才會有出息。

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用這劑補好新冠預防保護力!免疫功能低下病患防疫新解方—長效型單株抗體適用於「免疫低下族群預防」及「高風險族群輕症治療」
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2023/01/19 ・2882字 ・閱讀時間約 6 分鐘

本文由 台灣感染症醫學會 合作,泛科學企劃執行。

  • 審稿醫生/ 台灣感染症醫學會理事長 王復德

「好想飛出國~」這句話在長達近 3 年的「鎖國」後終於實現,然而隨著各國陸續解封、確診消息頻傳,讓民眾再度興起可能染疫的恐慌,特別是一群本身自體免疫力就比正常人差的病友。

全球約有 2% 的免疫功能低下病友,包括血癌、接受化放療、器官移植、接受免疫抑制劑治療、HIV 及先天性免疫不全的患者…等,由於自身免疫問題,即便施打新冠疫苗,所產生的抗體和保護力仍比一般人低。即使施打疫苗,這群病人一旦確診,因免疫力低難清除病毒,重症與死亡風險較高,加護病房 (ICU) 使用率是 1.5 倍,死亡率則是 2 倍。

進一步來看,部分免疫低下病患因服用免疫抑制劑,使得免疫功能與疫苗保護力下降,這些藥物包括高劑量類固醇、特定免疫抑制之生物製劑,或器官移植後預防免疫排斥的藥物。國外臨床研究顯示,部分病友打完疫苗後的抗體生成情況遠低於常人,以器官移植病患來說,僅有31%能產生抗體反應。

疫苗保護力較一般人低,靠「被動免疫」補充抗新冠保護力

為什麼免疫低下族群打疫苗無法產生足夠的抗體?主因為疫苗抗體產生的機轉,是仰賴身體正常免疫功能、自行激化主動產生抗體,這即為「主動免疫」,一般民眾接種新冠疫苗即屬於此。相比之下,免疫低下病患因自身免疫功能不足,難以經由疫苗主動激化免疫功能來保護自身,因此可採「被動免疫」方式,藉由外界輔助直接投以免疫低下病患抗體,給予保護力。

外力介入能達到「被動免疫」的有長效型單株抗體,可改善免疫低下病患因原有治療而無法接種疫苗,或接種疫苗後保護力較差的困境,有效降低確診後的重症風險,保護力可持續長達 6 個月。另須注意,單株抗體不可取代疫苗接種,完成單株抗體注射後仍需維持其他防疫措施。

長效型單株抗體緊急授權予免疫低下患者使用 有望降低感染與重症風險

2022 年美、法、英、澳及歐盟等多國緊急使用授權用於 COVID-19 免疫低下族群暴露前預防,台灣也在去年 9 月通過緊急授權,免疫低下患者專用的單株抗體,在接種疫苗以外多一層保護,能降低感染、重症與死亡風險。

從臨床數據來看,長效型單株抗體對免疫功能嚴重不足的族群,接種後六個月內可降低 83% 感染風險,效力與安全性已通過臨床試驗證實,證據也顯示該藥品針對 Omicron、BA.4、BA.5 等變異株具療效。

六大類人可公費施打 醫界呼籲民眾積極防禦

台灣提供對 COVID-19 疫苗接種反應不佳之免疫功能低下者以降低其染疫風險,根據 2022 年 11 月疾管署公布的最新領用方案,符合施打的條件包含:

一、成人或 ≥ 12 歲且體重 ≥ 40 公斤,且;
二、六個月內無感染 SARS-CoV-2,且;
三、一周內與 SARS-CoV-2 感染者無已知的接觸史,且;
四、且符合下列條件任一者:

(一)曾在一年內接受實體器官或血液幹細胞移植
(二)接受實體器官或血液幹細胞移植後任何時間有急性排斥現象
(三)曾在一年內接受 CAR-T 治療或 B 細胞清除治療 (B cell depletion therapy)
(四)具有效重大傷病卡之嚴重先天性免疫不全病患
(五)具有效重大傷病卡之血液腫瘤病患(淋巴肉瘤、何杰金氏、淋巴及組織其他惡性瘤、白血病)
(六)感染HIV且最近一次 CD4 < 200 cells/mm3 者 。

符合上述條件之病友,可主動諮詢醫師。多數病友施打後沒有特別的不適感,少數病友會有些微噁心或疲倦感,為即時處理發生率極低的過敏性休克或輸注反應,需於輸注時持續監測並於輸注後於醫療單位觀察至少 1 小時。

目前藥品存放醫療院所部分如下,完整名單請見公費COVID-19複合式單株抗體領用方案

  • 北部

台大醫院(含台大癌症醫院)、台北榮總、三軍總醫院、振興醫院、馬偕醫院、萬芳醫院、雙和醫院、和信治癌醫院、亞東醫院、台北慈濟醫院、耕莘醫院、陽明交通大學附設醫院、林口長庚醫院、新竹馬偕醫院

  • 中部

         大千醫院、中國醫藥大學附設醫院、台中榮總、彰化基督教醫療財團法人彰化基督教醫院

  • 南部/東部

台大雲林醫院、成功大學附設醫院、奇美醫院、高雄長庚醫院、高雄榮總、義大醫院、高雄醫學大學附設醫院、花蓮慈濟

除了預防 也可用於治療確診者

長效型單株抗體不但可以增加免疫低下者的保護力,還可以用來治療「具重症風險因子且不需用氧」的輕症病患。根據臨床數據顯示,只要在出現症狀後的 5 天內投藥,可有效降低近七成 (67%) 的住院或死亡風險;如果是3天內投藥,則可大幅減少到近九成 (88%) 的住院或死亡風險,所以把握黃金時間盡早治療是關鍵。

  • 新冠治療藥物比較表:
藥名Evusheld
長效型單株抗體
Molnupiravir
莫納皮拉韋
Paxlovid
帕克斯洛維德
Remdesivir
瑞德西韋
作用原理結合至病毒的棘蛋白受體結合區域,抑制病毒進入人體細胞干擾病毒的基因序列,導致複製錯亂突變蛋白酵素抑制劑,阻斷病毒繁殖抑制病毒複製所需之酵素的活性,從而抑制病毒增生
治療方式單次肌肉注射(施打後留觀1小時)口服5天口服5天靜脈注射3天
適用對象發病5天內、具有重症風險因子、未使用氧氣之成人與兒童(12歲以上且體重至少40公斤)的輕症病患。發病5天內、具有重症風險因子、未使用氧氣之成人與兒童(12歲以上且體重至少40公斤)的輕症病患。發病5天內、具有重症風險因子、未使用氧氣之成人(18歲以上)的輕症病患。發病7天內、具有重症風險因子、未使用氧氣之成人與孩童(年齡大於28天且體重3公斤以上)的輕症病患。
*Remdesivir用於重症之適用條件和使用天數有所不同
注意事項病毒變異株藥物交互作用孕婦哺乳禁用輸注反應

免疫低下病友需有更多重的防疫保護,除了戴口罩、保持社交距離、勤洗手、減少到公共場所等非藥物性防護措施外,按時接種COVID-19疫苗,仍是最具效益之傳染病預防介入措施。若有符合施打長效型單株抗體資格的病患,應主動諮詢醫師,經醫師評估用藥效益與施打必要性。

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細菌會說話嗎?來自生物世界最早的聲音!——《傾聽地球的聲音》
商周出版_96
・2022/12/12 ・2595字 ・閱讀時間約 5 分鐘

國民法官生存指南:用足夠的智識面對法庭裡的一切。

生物的聲音最早來自細菌,向周遭水域釋出幾不可聞的低語,或嘆息或愉悅。

如何聽見細菌的聲音

如今我們能分辨細菌的聲音,靠的是最靈敏的現代儀器。寧靜實驗室裡的麥克風能夠收到來自枯草桿菌(Bacillus subtilis)菌落的聲音,這是土壤和哺乳類動物腸道常見的細菌。這些聲音放大之後,聽起來像從緊閉的閥門逸出的嘶嘶蒸氣。當擴音器對長頸瓶裡的細菌播放類似的聲音,細胞會加速生長,這種現象背後的生化原理仍是個謎。

我們也能「聽見」細菌的聲音,方法是將細菌放在極微小的支柱頂端,當細菌被放置在這個微小支柱上,它的細胞表面的任何振動,都會牽動支柱。

科學家因此可以用雷射光鎖定支柱,記錄並測量這些動態。透過這種方法,我們發現細菌時時刻刻顫動著,製造出持續性的聲波。這些聲波的高峰與低谷,也就是細胞的振動幅度,大約只有五奈米,是細菌細胞寬度的千分之一,比我說話時聲帶振動的幅度小五十萬倍。

細胞會發出聲音,是因為它們持續在動。

它們仰賴數以千計的內在流動與韻律存活,而這些律動都經由化學物質的反應與連結塑造或調節。基於這樣的動態,也難怪它們的細胞表面會產生那麼多振動。我們對這些聲音的無視令人不解,尤其如今的科技已經允許人類的感官進入細菌的領域。

細菌時時刻刻都在震動,持續發生聲波。圖/pexels

細菌是在溝通嗎?

在學習過程中,從來沒有人要求我在實驗中用耳朵聆聽。細胞的聲音不只存在我們的感知邊緣,也存在我們的想像之中,被我們的習慣與先入為主的看法定型。

到目前為止,只有二十多份學術論文探討細菌的聲音。同樣的,我們雖然知道細菌表面的蛋白質可以偵測物理動作,比如切斷、延展與碰觸,但這些感應器如何與聲音產生作用,還需要進一步研究。也許這其中存在著文化偏誤。身為生物學家,我們太沉迷於視覺圖表。

細菌會說話嗎? 它們會藉由聲音跟彼此溝通,就像它們會透過化學物質在細胞之間傳遞訊息一樣嗎? 由於細胞之間的溝通是細菌的基本活動之一,乍看之下聲音似乎是可能的通訊手段。

細菌是群聚生物,它們以緊密交織的薄膜或團塊的形式生活在一起。某些化學或物理攻擊輕易就能殺死單一細胞,卻傷害不了它們。細菌的壯盛仰賴網絡內的團隊合作,而就基因與生化的層級而言,它們彼此始終不斷在交換分子。

只是,儘管它們接觸到與自己類似的聲音時會加速生長,代表它們可能「聽得見」,但到目前為止,還沒有人記錄到細菌間以聲音傳訊的實例。

聲音的通訊或許不適合細菌族群。它們生活的範圍極為狹窄,分子能在幾分之一秒內就從一個細胞抵達另一個細胞。細菌內部有數以萬計的分子,是規模龐大又複雜的現成語言。對細菌而言,化學物質通訊或許比較省力迅速,也比聲波更為精密。

細菌可能「聽得見」彼此的聲音。圖/envato.elements

寂靜的生命世界

大約有二十億年的時間,細菌和外形與它們類似的親族古細菌是地球上僅有的生物。阿米巴原蟲、纖毛蟲和它們的親族這類比較大型的細胞,大約在十五億年前演化出來。這些較大的細胞又稱真核生物,後來演化出植物、真菌和動物。單一的真核細胞就跟細菌一樣,會持續不斷的振動,好像也不靠聲音彼此溝通。酵母菌細胞不對伴侶歌唱;阿米巴原蟲也不會大聲警告近鄰。

最早的動物延續這份沉寂。這些海洋動物的身體像圓盤或褶絲帶,是由一縷縷蛋白質纖維連結而成的細胞所構成。如果我們現在能將牠們拿在手上,觸感會像片狀海帶,又薄又有彈性。牠們的化石殘骸藏身在有五億七千五百萬年歷史的岩石裡。這些海洋動物統稱為埃迪卡拉動物群(Ediacaran fauna),名稱取自這些化石出土的澳洲山區。

埃迪卡拉的動物軀體過於簡單,看不出牠們的來源,也沒有留下任何蛛絲馬跡,好讓我們將牠們歸類於如今已經發現的族群。沒有節肢動物的分段式盔甲;沒有魚類背部的硬質脊柱;沒有嘴、腸道和器官。還有,幾乎也能確定牠們沒有發聲結構。

這些動物的軀體沒有任何部分能製造出連貫性的刮擦聲、爆破聲、重擊聲,或撥弦聲。現今的一些動物外形與牠們類似,結構卻比較複雜,比如海綿、水母和海扇,同樣也不會發出聲音,顯示這些原始動物的聚落一片靜寂。除了細菌和其他單細胞生物的低語,演化只為地球添加了碟狀或扇形軟體動物周遭潑濺回旋的水聲。

生物世界第一道聲響:「纖毛的出現」

長達三十億年的時間裡,生命幾乎靜默無聲,唯一的例外是細胞壁的振動,和早期圍繞動物周遭的渦流。可是在那漫長、靜謐的歲月裡,演化創造出一個後來改變地球聲響的結構。這個創新產物是細胞膜上一根擺動的細毛,它能幫助細胞游泳、前進和搜集食物。

這根細毛又稱纖毛,能夠探入細胞周遭的液體。很多細胞擁有多根纖毛,靠一團團或一片片纖毛的擺動增加游泳能力。我們還不清楚纖毛是怎麼演化來的,不過它們最初可能是細胞內部蛋白質結構的延伸。水中的所有動態都被傳送到纖毛核心內的活蛋白質,再傳回細胞。

這種傳送作用後來變成生命體覺察聲波的基礎。纖毛會改變細胞膜和分子的電荷,藉此將細胞外部的動態轉譯成細胞內部的化學語言。到如今,所有動物都利用纖毛來感知周遭的聲音振動,使用的可能是專門的聽覺器官,或遍布在表皮與體內的纖毛。

如今地球上豐富多樣的動物聲音,包括我們自己的聲音,是源於十五億年前的纖毛的雙重傳承。首先,演化透過纖毛在細胞與動物軀體上的各種配置,創造多樣化的感官體驗:我們人類的耳朵只是聆聽的一種媒介。其次,某些動物第一次覺察到水中的振動後,又經過許久才找到利用聲音彼此溝通的方法。

這兩種傳承――聲音的感知與表達――的交互作用,增加了演化的創造力。當我們為春天的鳥鳴、嬰兒對語言的察覺,或夏季夜晚昆蟲與蛙類活力十足的大合唱驚奇讚嘆,就是沉浸在纖毛的奇妙傳承裡。

——本文摘自《傾聽地球之聲》,2022 年 11 月,商周出版,未經同意請勿轉載。

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商周出版_96
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一切都為了快快長大!斑馬魚的「無合成分裂」,「表面」到你難以察覺
研之有物│中央研究院_96
・2022/10/08 ・5419字 ・閱讀時間約 11 分鐘

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文/寒波
  • 責任編輯/簡克志
  • 美術設計/蔡宛潔

不用合成新 DNA 的細胞分裂——無合成分裂

細胞分裂,想來是再簡單不過的事情:一顆細胞先將遺傳物質複製為兩份,再一分為二,分配給兩顆細胞。然而,由中央研究院細胞與個體生物學研究所的陳振輝助研究員領軍,2022 年 4 月發表在《自然》(Nature)的論文,卻報告了過往未知的一種分裂方式:斑馬魚的皮膚細胞,可以直接一變二,再二變四,過程中不用合成新的 DNA!這項未來將改寫教科書的新知識,當初是如何發現、驗證,未來又有什麼衍生方向呢?中研院「研之有物」專訪陳振輝助研究員,請他和我們仔細分享斑馬魚的「表面功夫」。

陳振輝研究團隊發現斑馬魚表皮細胞有「無合成分裂」現象,研究成果於 2022 年 4 月發表在國際頂級期刊《自然》。圖為陳振輝(右)與第一作者陳潔盈(左)合影。圖/研之有物

將顏色植入斑馬魚的每一個細胞

陳振輝實驗室的研究大多著重於「再生生物學」,新研究算是「發育生物學」的領域。不過了解背後細胞行為調控的機制就會知道,這兩個領域其實是共通的。

陳振輝以斑馬魚作為實驗材料,基因改造後讓不同細胞被標記上不同顏色,使得不同細胞的動態行為,能夠被清晰地分辨和追蹤。這個研究方法可以用來探究逆境下複雜組織的再生,也能用來研究正常狀況下動物的發育進程,因為這些過程都涉及大量細胞的動態調控。

陳振輝以斑馬魚作為實驗材料,基因改造後讓不同細胞被標記上不同顏色,使得不同細胞的動態行為,能夠被清晰地分辨和追蹤。圖片這隻為斑馬魚的仔魚,年齡為受精之後第 8 天。(另開圖片可放大檢視)圖/陳潔盈、陳振輝

發育生物學是生物學研究的熱門領域,投入者眾,大部分的研究者都針對部分細胞或特定基因作探討,陳振輝團隊的技術讓他們能同時追蹤單一活體動物整個組織裡所有的細胞。這項技術除了用在皮膚組織(方法名為「palmskin」),陳振輝也用類似的方法探索肌肉、肝臟等各式器官的發育、再生過程。

創造色彩繽紛的細胞,原理其實很簡單,就是利用紅色、藍色、綠色的三原色不同比例的組合。具體作法是透過基因改造,將能製造紅、藍、綠色螢光蛋白質的基因組,植入斑馬魚的細胞,利用遺傳學的工具,讓表皮、肌肉、肝臟等目標組織的每一顆細胞,隨機表現出不同的顏色組合。

舉例來說,其中一個細胞可以表現「3 個紅色螢光蛋白 + 5 個藍色螢光蛋白 + 4 個綠色螢光蛋白」,隔壁細胞可能是「1 紅 + 2 藍 + 6 綠」,鄰近細胞間便能呈現不同顏色,讓長期追蹤所有不同細胞成為可能。

將能夠製造紅、藍、綠色螢光蛋白質的基因組,植入斑馬魚的細胞,利用遺傳學技術,讓表皮、肌肉、肝臟等目標組織的每一顆細胞,隨機表現出不同的顏色組合。圖/研之有物(資料來源/陳振輝

將調色盤植入細胞的原理看似簡單,做起來卻要耗費不少功夫,尋找適合的基因轉殖魚需要半年到一年的時間。陳振輝解釋用斑馬魚當實驗材料的優點:它們容易繁殖,生長的週期不用等太久,體積小,容易操作;更重要的是魚體扁平,容易拍攝大面積、高解析度的細胞影像,進行系統性的量化分析。搭配讓每一顆細胞,從誕生到凋逝都無所遁形的全面「監控」影像平台,才有機會觀察到前人視而不見的細胞分裂方式。

圖片為斑馬魚的仔魚(上圖)和成魚(下圖)的透視圖,仔魚年齡為受精之後第 3~21 天。斑馬魚當實驗材料的優點是:容易繁殖,生長週期不長,體積小,容易操作;更重要的是魚體扁平,容易拍攝大面積、高解析度的細胞影像。圖/研之有物(資料來源/J Clin Invest.

隱藏在「表面之中」的無合成分裂

斑馬魚的皮膚和人類的皮膚基本構造類似。唯一不同是人類的皮膚有角質層覆蓋,斑馬魚皮膚的外層是沒有角質化的活細胞,適合拍照觀察。斑馬魚的另一優點是在顯微鏡下活體觀察時不會傷害到魚體,麻醉後可以直接拍照,再放回水中喚醒;如此才能追蹤同一條魚從出生到長大,身上所有皮膚細胞的動態行為。

研究斑馬魚的學者很多,皮膚發育這回事可謂天天在人們的眼前發生,可是其它人為什麼都視而不見,沒有注意到陳振輝團隊發現的無合成分裂呢?事情其實沒有說起來那麼簡單。

斑馬魚皮膚剖面示意圖,從顯微鏡看到的斑馬魚細胞是最上層的表皮細胞。圖/研之有物(資料來源/陳振輝)

斑馬魚的皮膚分為上中下三層,下層的幹細胞,會分裂產生新的細胞,送到上層成為覆蓋身體最外側的皮膚細胞。其它研究人員如果見到表皮細胞的數目變多,直觀的想法會是下層的幹細胞又送上新的細胞,不會想到是上層既有已分化的細胞可以直接進行分裂。

陳振輝表示,一開始見到表皮細胞的數量增加時,直覺也認為是下層幹細胞產生的新細胞,可是連續追蹤後卻發現不是這麼回事。由於他的技術可以對斑馬魚身上 2,000 到 3,000 顆皮膚細胞進行同時監測,才意外察覺到上層已分化的細胞竟然會不用複製遺傳物質,就直接分裂成兩顆,甚至是四顆細胞!

陳振輝團隊觀察到斑馬魚表皮上層已分化的細胞可以不用複製遺傳物質,直接分裂成兩顆,甚至是四顆細胞。影/陳振輝

顛覆認知:不用合成 DNA 的細胞分裂

外行人聽起來好像沒什麼,上述發現其實開拓了細胞分裂研究的新領域。精子和卵子這類生殖細胞(germline cell),在複製遺傳物質以後會經過 2 次分裂,形成 4 顆細胞,也就是減數分裂(meiosis)。構成身體的體細胞(somatic cell)則會先複製內部的遺傳物質,再分裂 1 次成兩顆細胞,稱為有絲分裂(mitosis)。

還有較少見的狀況,如 DNA 複製後細胞不分裂,變成多套遺傳物質的 1 顆細胞(endoreplication);或是多個細胞融合在一起,成為 1 顆多核細胞(cell-cell fusion,例如骨骼肌細胞)。

然而不管怎麼分裂,過去研究沒有發現不用複製 DNA 就能分裂的細胞!正常細胞分裂的過程有許多監控機制,如果細胞的遺傳物質沒有完整複製,一般情況細胞應該會啟動相關的監控機制,阻止分裂過程的進行。癌症細胞不受控制的分裂,就是相關機制沒有正常運作。

斑馬魚表皮細胞竟然能在沒有複製遺傳物質的情況下,避免細胞凋亡的命運,持續分裂,是一個很特別的例外。

斑馬魚從仔魚到成魚的發育過程中,表皮細胞可以在沒有複製遺傳物質的情況下持續分裂。圖/研之有物

論文投稿到《自然》期刊後,四位同儕審查者一致給予正面評價,但是顛覆認知的新發現仍受到不少質疑,需要陳振輝團隊進行許多額外的實驗來回答。

有沒有觀察失誤的可能?

陳振輝團隊同時標記下層、上層的細胞,證實進行分裂的細胞確實位於上層。為了證明遺傳物質沒有複製,他們進一步測量細胞內 DNA 的量,包覆 DNA 的組蛋白(histone)的量,以及施加阻止 DNA 複製的藥劑。

結果顯示分裂後的細胞,遺傳物質的含量確實有等比下降,分裂過程不受阻止 DNA 複製藥劑的影響。顯然細胞沒有合成新的 DNA 就直接分開,陳振輝稱之為「無合成分裂」(asynthetic fission)。

所以,究竟是怎麼分裂的?

顯微鏡下看來似乎沒有一定的章法,有些表皮細胞會分裂 2 次成 4 顆細胞,有些分裂 1 次成 2 顆細胞,還有些不會分裂,維持 1 顆細胞;也發現有少數細胞可以逆轉分裂過程,形成雙核細胞。

陳振輝團隊現有的研究技術,尚無法辨明胞器的分配,以及每一條染色體的分配模式;團隊預計使用單細胞定序(single cell DNA sequencing),在無合成分裂後,分別定序每一顆細胞分配到的染色體組成,以釐清細胞的遺傳物質是否有特定的拆分方式。

斑馬魚表皮上的無合成分裂(影片箭頭處),還有很多細節尚待研究。陳振輝團隊預計要釐清在無合成分裂之後,細胞的遺傳物質是否有特定的拆分方式。影/陳振輝

一切都是為了節省資源!努力長大的表皮細胞

無合成分裂對斑馬魚有什麼意義呢?斑馬魚由受精卵孵化後,仔魚在前 8 天不用吃東西,成長速度緩慢;第 8 天起開始進食,體型也像吹氣球般迅速膨脹,第 14 天時成長速度達到最快。觀察發現從第 8 天 到 21 天,皮膚細胞會發生無合成分裂,團隊推測此一分裂現象與身體表面積的快速延展息息相關。

斑馬魚的仔魚從受精卵孵化之後的第 8 天到第 21 天,表皮細胞會發生無合成分裂,陳振輝團隊推測此一分裂現象與身體表面積的快速延展息息相關。
圖/研之有物(資料來源/Nature

僅管省略掉複製遺傳物質的階段,細胞進行無合成分裂所花費的時間,卻比一般細胞分裂稍慢,所以其優點並非單純的縮短時間,應該是節省資源。斑馬魚仔魚身體的表面積在特定時間迅速增加,體表需要皮膚細胞的完整覆蓋,團隊發現細胞進行 1 次無合成分裂,表面積能增加 26%,兩次能達到 59%,這些細胞能在斑馬魚體表存活 2 到 3 週的時間。

陳振輝團隊發現,斑馬魚表皮細胞進行 1 次無合成分裂,表面積能增加 26%,兩次則能增加到 59%,這些細胞能在斑馬魚體表存活 2 到 3 週的時間。
圖/研之有物(資料來源/陳振輝)

斑馬魚如何啟動無合成分裂呢?目前仍不太清楚,團隊發現其過程受到表面張力變化的影響。皮膚細胞有感應張力變化的特定離子通道,利用藥物影響這些離子通道的活性,無合成分裂也會受到影響,詳細作用機制仍有待更多的研究。

生活數量的密度也會影響斑馬魚長大

另一項十分有趣的發現是,無合成分裂和仔魚生活的密度有關。斑馬魚從仔魚長到成體,最終的體型都差不多,但是生長過程則有很大的差異,個體成長速度有快有慢。假如將許多仔魚養在一起,處於高密度的生活環境,個別仔魚的生長速度會較慢。

奇妙的是,一旦換到低密度的環境,仔魚的成長速度會瞬間暴增,體表面積快速增加又要維持皮膚細胞的完整覆蓋,會導致更多的無合成分裂。斑馬魚如何感知、在生理上反應周遭環境鄰居密度的變化,是另一個有趣的研究方向。

斑馬魚若處於高密度的生活環境,仔魚的生長速度會較慢。奇妙的是,一旦換到低密度的環境,仔魚的成長速度會瞬間暴增,體表面積快速增加,導致更多的無合成分裂。圖/研之有物(資料來源/陳振輝)

進行無合成分裂的細胞缺乏完整的遺傳物質,還能算是有生命的活細胞嗎?陳振輝提醒我們,多細胞生物的生理機能由各式各樣的細胞一起維持,某些特化的細胞還沒有細胞核。例如紅血球的成熟會經過脫核的過程,完全沒有細胞核的紅血球有重要的生理功能也可以存活超過 100 天。在斑馬魚體表進行無合成分裂的皮膚細胞,或許也有它們短暫卻不可或缺的使命。

有可能其它生物的細胞也會無合成分裂嗎?

無合成分裂目前只在斑馬魚表皮的發育過程中觀察到,其它細胞、其它生物、其它情境下是否也存在呢?事實上陳振輝自己也很好奇。

以人體來舉例,體表的皮膚,口腔內膜、消化道組織,時時刻刻都需要大量的表皮細胞覆蓋,而且耗損甚鉅,有不斷補充的需求。這些必須持續維持完整覆蓋表面的情境,或許無合成分裂也參與在其中。

然而,無合成分裂不容易在活體動物直接觀察。例如小鼠的模式,就算能引進三原色調色盤的細胞標誌技術,也不像斑馬魚仔魚那般透明容易拍照。話說回來,知道某個現象有可能發生,就是發現的第一步。假如其它細胞或是生物也存在無合成分裂,在陳振輝團隊邁出第一步以後,未來一定有人能克服相關的技術門檻來進行研究。

發現斑馬魚表皮細胞的無合成分裂,像是開啟一扇新的大門,可以通往過去想像不到的研究方向。會有醫學應用的可能嗎?像癌症是細胞的不正常分裂,任何細胞分裂機制的基礎研究,應該有機會對癌症的治療有所啟發。陳振輝同意這是潛在的研究方向之一,但是他也強調從基礎研究到醫學應用,是很漫長的一段路,科學家能做的就是一步一步踏實前進。

對沒預期的發現保持警覺,在探索過程中充分滿足自己的好奇心,將支持陳振輝持續前進,挑戰下一個研究課題。

對沒預期的發現保持警覺,在探索過程中充分滿足自己的好奇心,將支持陳振輝持續前進,挑戰下一個研究課題。圖/研之有物
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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook