前核小體發現將改寫普生教科書

本文與  益福生醫 合作，泛科學企劃執行

昨晚，你又在床上翻來覆去、無法入眠了嗎？這或許是現代社會最普遍的深夜共鳴。儘管換了昂貴的乳膠枕、拉上百分之百遮光的窗簾，甚至在腦海中數了幾百隻羊，大腦的那個「睡眠開關」卻彷彿生鏽般卡住。這種渴望休息卻睡不著的過程，讓失眠成了一場耗損身心的極限馬拉松 。

皮質醇：你體內那位「永不熄滅」的深夜警報器

要理解失眠，我們得先認識身體的一套精密防衛系統：下視丘-垂體-腎上腺軸（HPA axis） 。這套系統原本是演化給我們的禮物，讓我們在面對劍齒虎或突如其來的危險時，能迅速進入「戰鬥或快逃」的備戰狀態。當這套系統啟動，腎上腺就會分泌皮質醇 (壓力荷爾蒙)，這種荷爾蒙能調動能量、提高警覺性，讓我們在危機中保持清醒 。

然而，現代人的「劍齒虎」不再是野獸，而是無止盡的專案進度、電子郵件與職場競爭。對於長期處於高壓或高強度工作環境的人們來說，身體的警報系統可能處於一種「切換不掉」的狀態。

在理想的狀態下，人類的生理時鐘像是一場精確的接力賽。入夜後，身體會進入「修復模式」，此時壓力荷爾蒙「皮質醇」的濃度應該降至最低點，讓「睡眠荷爾蒙」褪黑激素（Melatonin）接棒主導。褪黑激素不僅負責傳遞「天黑了」的訊號，它還能抑制腦中負責維持清醒的食慾素（Orexin）神經元，幫助大腦順利關閉覺醒開關。

然而，當壓力介入時，這場接力賽就會變成跑不完的馬拉松賽。研究指出，長期的高壓環境會導致 HPA 軸過度活化，使得夜間皮質醇異常分泌。這不僅會抑制褪黑激素的分泌，更會讓食慾素在深夜裡持續活化，強迫大腦維持在「高覺醒狀態（Hyperarousal）」。 這種令人崩潰的狀態就是，明明你已經累到不行，但大腦卻像停不下來的發電機！

長期的睡眠不足會導致體內促發炎細胞激素上升，而發炎反應又會進一步活化 HPA 軸，分泌更多皮質醇來試圖消炎，高濃度的皮質醇會進一步干擾深層睡眠與快速動眼期（REM），導致睡眠品質變得低弱又破碎，最終形成「壓力－發炎－失眠」的惡行循環。也就是說，你不是在跟睡眠上的意志力作對，而是在跟失控的生理長期鬥爭。

從腸道重啟好眠開關：PS150 菌株如何調校你的生理時鐘

面對這種煞車失靈的失眠困局，科學家們將目光投向了人體內另一個繁榮的生態系：腸道。腸道與大腦之間存在著一條雙向通訊的高速公路，這就是「菌-腸-腦軸 (Microbiome-Gut-Brain Axis, MGBA)」，而某些特殊菌株不僅能幫助消化、排便，更能透過神經與內分泌途徑與大腦對話，直接參與調節我們的壓力調節與睡眠節律。這種菌株被科學家稱為「精神益生菌」（Psychobiotics）。

在眾多研究菌株中，發酵乳桿菌 Limosilactobacillus fermentum PS150 的表現格外引人注目。PS150菌株源於亞洲益生菌權威「蔡英傑教授」團隊的專業研發，累積多年功能性菌株研發經驗的科學成果。針對臨床常見的「初夜效應」（First Night Effect, FNE），也就是現代人因出差、換床或環境改變導致的入睡困難，俗稱認床。科學家在進行實驗時發現，補充 PS150 菌株能顯著恢復非快速動眼期（NREM）的睡眠長度，且入睡更快，起床後也更容易清醒。更重要的是，不同於常見的藥物助眠手段（如抗組織胺藥物 DIPH）容易造成快速動眼期（REM）剝奪或導致睡眠破碎化，PS150 菌株展現出一種更為「溫和且自然」的調節力，它能有效縮短入睡所需的時間，並恢復睡眠中代表深層修復的「Delta 波」能量。

科學家發現，即便將 PS150 菌株經過特殊的熱處理（Heat-treated），轉化為不具活性但保有關鍵成分的「後生元」（Postbiotics），其生物活性依然能與活菌媲美 。HT-PS150 技術解決了益生菌在儲存與攝取過程中容易失去活性的痛點，讓這些腸道通訊員能更穩定地發揮作用 。

在臨床實驗中，科學家觀察到一個耐人尋味的現象：當詢問受試者的主觀感受時，往往會遇到強大的「安慰劑效應」，無論是服用 HT-PS150 還是安慰劑的人，主觀上大多表示睡眠變好了。這種「體感上的進步」有時會掩蓋真相，讓人分不清是心理作用還是真實效益。

然而，客觀的生理數據（Biomarkers）卻揭開了關鍵的差異。在排除主觀偏誤後，實驗數據顯示 HT-PS150 組有更高比例的人（84.6%）出現了夜間褪黑激素分泌增加，且壓力荷爾蒙（皮質醇）顯著下降，這證明了菌株確實啟動了體內的睡眠調控系統，而不僅僅是心理安慰。

最值得關注的是，對於那些失眠指數較高（ISI ≧ 8）的族群，這種「生理修復」與「主觀體感」終於達成了一致。這群人在補充 HT-PS150 後，不僅生理標記改善，連原本嚴重困擾的主觀睡眠效率、持續時間，以及焦慮感也出現了顯著的進步。

了解更多PS150助眠益生菌：https://lihi3.me/KQ4zi

重新定義深層睡眠：構建全方位的深夜修復計畫

睡眠從來就不只是單純的休息，而是一場生理功能的全面重整。想要重獲高品質的睡眠，關鍵在於為自己建立一個全方位的修復生態系。

這套系統的基石，始於良好的生活習慣。從減少睡前數位螢幕的干擾、優化室內環境，到作息調整。當我們透過規律作息來穩定神經系統，並輔以現代科學對於 PS150 菌株的調節力發現，身體便能更順暢地啟動睡眠開關，回歸自然的運作節律。

與其將失眠視為意志力的抗爭，不如將其看作是生理機能與腸道微生態的深度溝通。透過生活作息的調整與科學實證的支持，每個人都能擁有掌控睡眠的主動權。現在就從優化生活型態開始，為自己按下那個久違的、如嬰兒般香甜的關機鍵吧。

本文由 肺纖維化(菜瓜布肺)社團衛教 合作，泛科學撰文

在現代醫學的警示清單裡，乳癌、大腸癌這些疾病大家都不陌生；但有一個「隱蔽且致命」的威脅卻常被忽視，那就是「肺纖維化」。其中最常見的類型「特發性肺纖維化」（IPF），其預後往往不太樂觀，確診後的五年存活率甚至比許多常見的癌症還低。

首先，我們得先破解一個迷思：肺纖維化並不是單一疾病，而是許多種間質性肺病的共同表現。當我們聽到「肺纖維化」，腦中常浮現「菜瓜布肺」的形象，患者的肺部外觀充滿一個個空洞與疤痕，像極了乾燥的絲瓜。這精準描繪了肺部組織逐漸硬化、失去彈性的過程。

更重要的是，IPF 這類肺纖維化的威脅在於「不可逆」的特性，一旦形成就很難逆轉。這跟部分 COVID-19 康復者身上、仍有機會復原的肺纖維化，是兩種完全不同的概念。

肺部為何會變成「菜瓜布」？

為什麼好端端的肺會變成菜瓜布？這其實是一場身體修復機制失控的結果。

「纖維化」的組織，就是肺部間質組織（interstitium）的疤痕化。間質是圍繞在肺泡周圍，包含血管與支持肺部結構的結締組織。在正常情況下，肺部損傷後會啟動修復機制，並再生健康組織。但在肺纖維化的患者體內，這套修復機制卻「當機」了。

身體會不斷地發出訊號，導致負責修復工作的「纖維母細胞」（fibroblasts）被過度活化，進而失控地沉積膠原蛋白疤痕組織，最終在肺部形成永久性的纖維化。

科學家發現，這個過程之所以棘手，在於它是一個「惡性循環」，肺部同時存在著「發炎反應」與「纖維化」這兩條路徑 ，它們相互加乘，演變成難以阻斷的強大破壞力。

雖然特發性肺纖維化 (IPF) 的具體成因不明 ，但已知某些特定族群的風險更高。例如抽菸，特定年齡與性別(50歲以上男性)、長期暴露於粉塵環境的工作者(農業、畜牧業、採礦業…)、胃食道逆流者。此外，患有自體免疫疾病（如類風濕性關節炎、乾燥症、硬皮症、皮肌炎/多發性肌炎，）的患者，他們併發肺纖維化的機率遠高於一般人，必須特別警覺。

打斷惡性循環的挑戰，為何只對抗「纖維化」還不夠？

面對這個不可逆的疾病，醫學界長年束手無策，直到 2014 年才迎來一道曙光。美國 FDA 批准了兩種機制不同的新藥：Nintedanib 和 Pirfenidone。這兩種藥物的出現是治療史上的分水嶺，首度被證實能夠「延緩」IPF 患者肺功能的惡化速度。

然而，這場戰役尚未結束。現有的治療雖然帶來了希望，卻也凸顯了「未被滿足的醫療需求」。從機制上來看，這些藥物主要抑制的是「纖維化路徑」。

這讓科學界開始思考這個未被滿足的棘手問題：既然疾病的本質是「發炎」與「纖維化」的雙重打擊，那麼，我們是否能找到「同時抑制」這兩條路徑的全新策略，從而更有效地打斷這個惡性循環？

找到同時調控「發炎」與「纖維化」的新靶點

為了解決難題，科學家將目光鎖定在一個細胞內的酵素：磷酸二酯酶 4B（PDE4B）。

為什麼鎖定它？讓我們看看它的「雙重作用」機制：

1. 關鍵位置： PDE4B 同時存在於免疫細胞（與發炎有關）與纖維母細胞（與纖維化有關）當中。
2. 作用機制： PDE4B 的主要工作是降解細胞內一種叫 cAMP（環磷酸腺苷） 的訊號分子。cAMP 可以被視為細胞內的「穩定信號」。
3. 雙重抑制： 當我們使用藥物抑制了 PDE4B 的活性，細胞內的 cAMP 就不會被分解，濃度會隨之升高。高濃度的 cAMP 能穩定免疫細胞和纖維母細胞，同時產生抗發炎與抗纖維化的雙重效應。

簡單來說，鎖定並抑制 PDE4B，就像是同時抑制了免疫風暴與纖維化的工程，有望從雙從抑制打擊這個惡性循環。

全球臨床試驗帶來的新希望

近十年來，全球在肺纖維化領域投入了大量的臨床試驗，我們相信，在科學家逐步破解肺纖維化惡性循環的複雜難題後，期盼未來能為無數患者爭取到更安全、健康的生活與未來。

最後，我們必須再次提醒，特發性肺纖維化（IPF）與漸進性肺纖維化（PPF）是極具破壞性、且不可逆的疾病。面對這個比癌症更致命的對手，雖然現有的治療手段能延緩惡化，但無法逆轉已經形成的肺部疤痕組織，因此「早期診斷、早期治療」仍是對抗肺纖維化最重要的黃金時刻。

為了理解染色體異常細胞對鑲嵌型胚胎的影響，我們必須要創造出數百個小鼠胚胎，並研究數千個胚胎不同部位的細胞。這麼龐大的工作量需要有一位專職的科學家，也需要資金。

在匯整如何測試這個假設的思緒時，我在絨毛膜採樣檢查後又進行了另一個羊膜穿刺檢查，這個檢查一樣在超音波影像的引導下，將針插入包圍發育胎兒的羊膜囊中，以取得少量的透明羊水樣本來進行分析。保護胎兒的羊水會帶有胎兒細胞，可以用來確認是否具有染色體問題。這次的檢查結果是沒有問題的，我們都鬆了一口氣。不過，得要到我把孩子抱在手上那時，我才能百分之百地放心。

還有其他的好消息是，我有了資源可以進行了解我檢查結果的研究。我在發現懷孕那天所進行的面試，讓我獲得惠康基金會的資深研究補助金。這筆補助金原本打算用在另一個計畫上，不過他們給我足夠的自由度，可以直接挪用其中部分資金來為鑲嵌型胚胎建立模型。

如何製造染色體異常的細胞？

我們有一大堆事情要做。首先，我們得要找到一種可信的方式（最好不只一種）來製造染色體異常的細胞。然後我們還要找到一種方式來標記這些細胞，好讓它們在正常細胞旁發育時，我們可以追蹤到它們。製造異常細胞比我們原先所想得更加困難。海倫測試許多種不同的方法來干擾染色體分離的過程，我們最後用到一種名為逆轉素（reversine）的藥物，這是我們實驗室中另一個研究計畫使用過的藥物。

逆轉素是種小分子抑制劑。我們想要使用逆轉素來抑制染色體分離中的一個關鍵過程。那是一個分子檢查點，在正常情況下會暫停細胞分裂（有絲分裂），直到有正確數目的染色體（帶有 DNA）被拉開，並分離到兩個不同的子細胞間為止。逆轉素會阻斷名為單極紡錘體蛋白激酶（monopolar spindle 1 kinase）的酵素，而這種酵素會在細胞分裂時確保染色體公平分配。

為了確認逆轉素確實會造成染色體異常，我們經由標記隨機選出的三個染色體來分析有用藥及無用藥的胚胎。我們所使用的標記方法名為螢光原位雜合技術（fluorescence in situ hybridization, FISH），這種技術會外加一個探針（短 DNA 序列）及一個螢光標記。當探針在樣本中碰到類似的 DNA 片段時，就會在螢光顯微鏡下發光。經由螢光原位雜合技術的追蹤，確認了海倫使用逆轉素後，確實會增加染色體異常胚胎的數量。

逆轉素的效用是暫時性的，海倫一把藥劑洗掉，檢查點就恢復正常功能。這很重要，因為這表示我們可以將胚胎染色體異常的發生限制在特定的發育期間內。

染色體異常的胚胎能正常發育嗎？

確信可以製造出染色體異常的胚胎後，我們需要確定這些施用過逆轉素的胚胎是否會完全發育。海倫對四細胞胚胎施用逆轉素，並觀察到在發育 4 天後，它們的細胞數量比未施藥的胚胎要來得少。不過雖然細胞數量較少，還是可以形成三組基本的細胞世系。

為了找出施用內逆轉素的胚胎是否可以長成小鼠，我們將這些胚胎植入母體中。這個時間點是在我們創造出體外培養胚胎的技術之前。每 10 個正常胚胎有 7 個會著床，而這個比例在施藥後的胚胎上則降了一半。最重要的是，施用逆轉素的胚胎沒有一個能夠成長為活生生的老鼠。這個實驗顯示，當胚胎中大多數的細胞都出現染色體異常時，它們的發育最終會以失敗收場，即使它們著床了、也發育了一陣子。

製造同時有異常與正常細胞的胚胎

現在我們可以進一步來探討那個重要的問題：若是只有部分胚胎細胞帶有染色體異常，發育又會受到何種程度的影響？為了找出答案，我們必須製造出鑲嵌型胚胎，也就是混合了染色體異常細胞與染色體正常細胞的胚胎。因此我們決定經由製造嵌合體來達到這個目的。

因為我們無法在對同個胚胎施用逆轉素時只讓其中一些細胞出現染色體異常，所以無法經由這個方式製造出鑲嵌型胚胎，因此我們想到了運用嵌合體的作法，將來自不同胚胎的細胞結合建構成嵌合體（鑲嵌型胚胎是由單顆受精卵生長發育而成的）。創造嵌合體而非鑲嵌型胚胎的好處是，我們可以系統性地去研究要具有多少異常細胞才會干擾到發育。很幸運地，這個作法成功了。

海倫在小鼠胚胎從兩細胞階段分裂到四細胞階段時，經由口吸管的方式施用逆轉素，並在八細胞階段將細胞一個個地分開。然後她將來自正常胚胎的四個細胞與來自施藥胚胎的四個細胞結合創造出八細胞嵌合體胚胎。

我們要追蹤細胞的命運就需要標記。我朋友凱特．哈迪安東納基斯（Kat Hadjantonakis）與金妮．帕帕約安努在紐約對小鼠進行基因改良，讓牠們的細胞核具有綠色螢光蛋白，所以我們就採用了具有這種特性的小鼠。我們將這類小鼠胚胎施予逆轉素，施過藥的細胞會與未施過藥的細胞有不同的顏色，這樣我們就可以做出區別。具有綠色螢光蛋白的細胞讓我們可以明確看到新細胞是在何時與何處誕生以及新細胞的後續分裂，還有，若是細胞死亡了，我們也可以看到是在何時與何處死亡的。我們可用此種方式為個別細胞建立「譜系圖」。

染色體異常細胞在胚胎發育過程中會被清除嗎？

我們為這些鑲嵌型胚胎拍攝了影片，以精準追蹤每個細胞的命運。海倫在螢幕上看見，異常細胞數量的下降主要發生在產生新個體組織的那一部分胚胎，也就是上胚層。這些異常細胞會在凋亡的過程中死去，也就是經歷程序性的細胞死亡。在注定成為胚胎本體的那一部分胚胎中，施用過逆轉素的細胞經歷凋亡的頻率是未施藥細胞的兩倍以上。

這個結果表示，在注定成為胎兒的那一部分胚胎中，異常細胞有被清除的傾向。這支持了我的假設，也就是在這一部分的胚胎中，異常細胞競爭不過正常細胞，不過實際運用的機制跟我原來所想的不一樣。

我簡直不敢相信。這是我們真的會研究出重要成果的第一個徵兆，發育中的胚胎不僅可以自我建構，也同樣可以自我修復。幾年前當我懷著賽門那時，絨毛膜採樣檢查所檢測到的染色體異常細胞的後代，有沒有可能在成長為賽門的那部分胚胎中自我毀滅了呢？

——本文摘自《生命之舞》，2023 年 9 月，商周出版，未經同意請勿轉載。

普通生物學教科書將要進行小部分的改寫，原因是來自加州大學聖地牙哥分校的生物學家發現了遺傳物質中基本單位的新成員。

根據普生教科書的描述，染色質是DNA存在細胞中的自然狀態。核小體(nucleosome)是組成染色質的基本單元，一連串的核小體構成染色質。

當我們用高倍率的顯微鏡觀察染色體，我們可以看到核小體像是一串珠子相連。但是發表在8月19日的《分子細胞》期刊上的文章，加州大學聖地牙哥分校的生物學家發現了一個新的染色質組成粒子，介於裸露的DNA與核小體中間。他們說：「乍看之下像是核小體，但是實際上是核小體的分身。」

領導該研究團隊的聖地牙哥分校生物學家James Kadonaga教授，他提到這個新穎粒子是核小體未包裝完成的樣子，因此將他們命名為前核小體(pre-nucleosome)。 他還說這個新發現開啟我們重新認識染色質的序幕。前核小體被認為可能在遺傳物質被複製和使用時，扮演著關鍵的角色。

生物學家們認為儘管這種前核小體在顯微鏡下看起來與核小體類似，但是經過生物化學的檢驗顯示，它們其實是DNA和核小體的中間過渡物質。研究人員提到：「透過動力酵素蛋白(motor enzyme)使用能量分子腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)能夠將這些前核小體變成了核小體」。

Kadonaga教授說：「前核小體的發現提出我們先前認為染色質只由核小體構成的看法可能是錯誤的簡化，因為它很可能是核小體與前核小體的混合。因此，這項發現可能開啟我們重新理解染色質的序章。」

該研究由美國國家衛生研究院(NIH)資助。NIH國立綜合醫學研究所負責監管染色質研究的 Anthony Carter 表示：「核小體是DNA分子纏繞在組蛋白上所組成，有助穩定染色質狀態，以及對於基因表現與DNA複製的控制起關鍵的調控作用。找到這個新穎的DNA-組蛋白中間型複合物是提供了染色質組成的新見解，將有助於我們了解其如何影響這個動態過程。」

翻譯自：asnowtech: DNA and a nucleosome

相關報導: UCSanDiego NewsCenter

原始論文：Molecular Cell: Identification of a Rapidly Formed Nonnucleosomal Histone-DNA Intermediate that Is Converted into Chromatin by ACF

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這篇論文研究的重點是在於DNA分子纏繞在組蛋白上組裝成核小體(wiki)的初期過程，目的是為了解開染色質形成的中間步驟。在實驗的過程中證實了只要有組蛋白H3與H4就能夠快速地和DNA分子結合形成前核小體(短於15秒)，接著藉由動力蛋白(motor protein)將前核小體再轉換成核小體，而這個步驟需要的時間較長，大約是10到20分鐘。

一般在進行染色體複製的過程，DNA上的組蛋白會被移除，當複製出新的一條DNA分子後，組蛋白才會重新組裝上去。這個研究暗示著前核小體將可能出現在DNA複製叉上類似核小體的結構，讓組蛋白能夠快速地被組裝到剛完成複製的DNA上。