前核小體發現將改寫普生教科書

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在數學和科學中，男人和女人的智力沒有差異。男性和女性之間基因的差異只是Y 染色體，與智力無關。

Christiane Nusslein-Volhard（1995年諾貝爾醫學獎）

當過父母親的讀者大概都注意到，男、女孩在非常早期，就已經顯示出非常不同的特質：例如將玩偶女娃與玩具汽車擺在他們之前，大部分的女孩都會選擇前者，而大部分的男孩則會選擇後者。這到底是後天受影響還是天生的「演化」結果，大概將永遠爭論不休。但男女身體構造不同（最明顯的當然是生殖器官），則是一個無所否認的事實！

現在科學家已毫無疑問地確定男女間的生理差別是因為「遺傳因子」不同造成的，這些遺傳因子就存在細胞核的染色體內。檢視比較男女的染色體，可以清楚地看出，在 23 對染色體中，男女之間有一對明顯地非常不同的「性染色體」：女性那對外表相似的性染色體為 X；而男性除了一條 X 外，另一條則被一位身材矮小、被稱 Y 的染色體取代！顯然造物者是有點不公平，但是對誰不公平呢？

本文擬探討，性染色體 XX 與 XY 的發現與運作機制，男女之間多（少）一條 X 染色體，是怎樣的機制使其正常運作的呢？

遺傳物質藏身處：染色體的發現

德國生物學家弗萊明（Walther Flemming, 1843-1905）為研究細胞的遺傳物質及染色體之「細胞遺傳學」（cytogenetics）的創始人：他首先觀察並系統地描述正常細胞分裂期間之細胞核中染色體行為的人。1879 年時，弗萊明發現在細胞分裂過程中，細胞核中呈顆粒狀的結構能大量吸收紅色合成苯胺染料，並從希臘語「顏色」一詞中將這些結構命名為「染色質」（chromatin）。

四年後德國解剖學家瓦爾德耶爾（Heinrich Waldeyer）改稱為「染色體」（chromosome）。染色技術使弗萊明能夠詳細地觀察到在細胞分裂的過程中，這些染色體呈線狀縱向分裂產生兩個相同的兩半，因之將此過程稱為「有絲分裂」（mitosis）^[註一]。

儘管弗萊明有敏銳的觀察力，但他並未意識到細胞分裂可能與遺傳有關。1865 年，被稱為「遺傳學之父」之孟德爾（Gregor Mendel）的豌豆實驗顯示遺傳應以離散單位傳輸，每個單位有上代父母親之半個單位組成。1902 年，美國遺傳學家和醫師薩頓（Walter Sutton）謂孟德爾遺傳定律可以應用於生物體細胞內的染色體（現稱為 Boveri-Sutton 染色體理論）。他描述了現代遺傳學的細胞基礎：細胞含有父母雙方每個染色體中的一個；後代從每個父母那裡透過卵子受精各獲得一條染色體，從而形成一對染色體。當然，我們現在知道孟德爾的遺傳單位就是 DNA 裡面的基因，而 DNA 就是「躲藏」在染色體內。

男女有別，差在染色體

人類細胞內有多少對染色體呢？1923 年，美國動物學家潘特耳（Theophilus Painter）由他所謂的「最佳細胞」或人體睾丸的最佳部分「證明」了人類具有 48 條染色體。這錯誤一直持續到 1956 年，才由瑞典隆德（Lund）遺傳研究所的齊歐（Joe H. Tijo）和雷面（ Albert Levan）確定實際數目是 23 對（46條）染色體。

這 23 對染色體當中，有一對非常突出不同於其它的：那就是男性具有稱為 X 及 Y 的不同染色體，而女性則具有一對相似的 X 染色體！

當然，因為男女有別，這一發現應該不會讓令人驚奇。X 染色體相當大，約含 1300 個基因；這些基因在大腦功能上佔了不成比例的重要性，在卵巢或睾丸形成的各個階段、以及雄性和雌性的其他生育能力上也扮演了許多必要的角色。而 Y 染色體則特別小，只含 40 – 50 個基因而已：當然其中許多是雄性生殖所必需的。 

就性別決定而言，Y 染色體中最重要的是一個稱為 SRY 的基因；SRY 蛋白激活胚胎中決定睾丸的途徑，促使產生最重要之「男性」睾丸激素，使胚胎男性化。萬一 Y 染色體內缺​​少了SRY 基因或 SRY 基因受損，則該男性的外表將出現女性化。而如果父親的精子在形成過程中，Y 染色體中的 SRY 基因的一小部分「不小心」地轉移到 X 染色體上，則性染色體為 XX 染色體的孩子，也會出現男性的特徵。

前面提到，X 染色體中的基因在大腦功能上佔在有相當重要的地位。因此亞當可能會反對為什麼上​​帝只賜給他一個 X 染色體，但卻給夏娃兩個！還好生物學家發現染色體多並不是好現象！事實上除了編號為 21 的染色體外，任何其它多一條染色體的胚胎都沒辦法正常發展，只有胎死腹中一途！而多了一條 21 號染色體的胚胎呢？那正是出生後患有「唐氏病」（Down’s syndrome）的原因！

由此看來，細胞的基因表現上，一對染色體中多 50% 顯然不是什麼好事，那麼女性的 X 染色體比男性的 X 染色體整整地多了一倍，那上帝不是在故意給夏娃找麻煩嗎？

過猶不及—— X 染色體的去活化

沒有 X 染色體當然是不行，但顯然太多也不是福。在 1960 年代初期，英國遺傳學家瑪莉‧里昂（Mary Lyon）提出了 X 染色體「劑量補償」（dosage compensation）的假設。 她預測：

1. 正常雌性的細胞僅含一條活性（active）X 染色體；
2. 另一條 X 染色體在早期胚胎發展過程中就被「去活化」（inactivation）了；
3. 被去活化的 X 染色體可能是父親或母親的版本，在每個細胞內個別隨機發生；
4. 發生在「體細胞」^[註一]內的去活化是不可逆的，隨細胞分裂一代一代地傳下去。

經過半個世紀多的研究，這些預測現在被證明是完全正確的，因此有些教科書稱此一「去 X 染色體活性」為「里昂化」（Lyonization）⎯⎯不少生物學家、細胞學家、遺傳學家認為里昂有資格獲得諾貝爾獎。看來上帝還是公平的：夏娃雖然有兩條 X 染色體，但只有一條具有活性，另外一條看來只是裝飾用的。

由於 X 染色體與其他染色體有所不同，我們的身體顯然有特別辨識及計數的機制，如前面所介紹的，除了 21 號染色體外（唐氏症），多出任何其它染色體的胚胎都沒辦法正常發展。因為這個辨識、計數、及去活化的機制，多條 X 染色體的胚胎常常可以生存下來，只是生理機能上會出現某些缺陷！

突變的性染色體的遺傳疾病

在筆者在蘇俄最後沙皇與血友病 （科學月刊 2020 年 6 月號） 一文中，提到血友病通常是一種因 X 染色體中單個基因突變造成的遺傳性出血疾病。男性因為只有一個 X 染色體，所以只要它不正常，就足以引起血友病。女性因有兩個 X 染色體，加上血友病基因為「隱性 」（recessive），故兩個拷貝都必須發生突變才能引起這種疾病（非常罕見）。

女性每個細胞內確實是有兩個 X 染色體，但是只有一個具活性！還好去活化的過程是隨機的，因此對帶有一個拷貝血友病基因的女性來說，機率上應該有半數的基因表現正常！但就幫助受傷後之血液凝結卻已經足夠了！

但在雷特綜合症（Rett syndrome）這方面，就是另一個故事了。雷特綜合症是一種罕見的神經系統疾病^[註二]，主要發生在女孩中，常造成語言和協調障礙，以及重複性動作，影響了孩子各方面的生活。

雷特綜合症的起因與血友病相似：X 染色體上的一個名為 MECP2 的基因突變引起的。但與血友病不同的是：具有類似突變的男孩通常會在出生後不久就死亡，因此很少看到患有此症的男孩。只有一條正常 X 染色體的女性就不像血友病那麼幸運：經 X 染色體去活化後，只有一半正常 MECP2 基因來製造蛋白質已不能阻止雷特綜合症了！可想而知，正在研發中治療此病的一個方法是設法活化被去活化的正常 X染色體。

與諾貝爾獎失之交臂的瑪麗·里昂

「里昂化」，即 X 染色體去活化，彌補了 XX 雌性和 XY 雄性之間基因劑量的差異。提名里昂為 1984 年英國皇家勳章得主之推薦信謂：「它（X 染色體去活化）為雌性哺乳動物長期存在的 X 劑量補償問題提供了解決方案，揭示了細胞中存在異常數量的性染色體的本質，改變了人類某些腫瘤和慢性粒細胞白血病起源的觀念，並為思考關閉基因的基本機制提供了參考。正如科學家很快將其稱為里昂化一樣，它也許比任何最近之生物學概念開闢了更多的研究領域，及激發了更多的工作。」

儘管做出了重大的貢獻，卻不知道為什麼里昂與諾貝爾獎無緣？如果是因帶兩個 X 染色體的關係，那顯然諾貝爾獎委員不了解她的 X 染色體去活化理論。里昂於 1984 年獲得英國皇家勳章獎，1997 年獲得被稱為是貝爾獎重要預測指標的沃爾夫醫學獎（Wolf prize）^[註三]。

本稿完成於「淡淡的三月天，杜鵑花開在山坡上，… 」^[註四]之際：適逢 3 月 8 日為全世界婦女節，三月為美國、英國、及澳洲的婦女歷史月，僅以此文獻給被諾貝爾獎委員會遺忘的瑪麗·里昂。

注解

• 註一：有絲分裂即是一般執行普通身體功能之體細胞（somatic cell」的分裂方法。多細胞生物體內尚含有負責傳遞遺傳信息的生殖細胞（germ cell）；它們可以分裂產生精子和卵子。1883 年，比利時細胞學家 Eduoard van Beneden 發現精子和卵子只含半數染色體。為了說明性細胞中染色體的減半，德國生物學家魏斯曼（August Weismann）在 1887 年提出必須有另一種不同類型的細胞分裂；到1900年，生物學家終於了解了此一減數分裂（meiosis）的細胞分裂過程。
• 註二：大部分是因為突變造成的，不到 1% 是遺傳的。
• 註三：沃爾夫基金會成立於 1978 年，設立每年頒發一次的醫學、農業、化學、數學、物理、和藝術六項沃爾夫獎。 該獎項被認為是科學界第二負盛名的獎項，為諾貝爾獎的重要預測指標。但因諾貝爾獎不發給死人，因此即使諾貝爾會員現在想發給里昂（1925-2014），也是「樹欲靜而風不止，子欲養而親不待」了！
• 註四：《杜鵑花》是1950 年代台灣孩子耳熟能詳的一首歌，其實它卻是原籍廣東省的作曲家黃友棣創作於 1941 年，中國「對日抗戰」中期，描述烽火時代兒女情長的歌曲，在四川、雲南等大後方受到青年學子的喜愛而流行一時、廣為傳唱，是一首「抗戰時代歌曲」（取自 2015-03-25民報 ）。是筆者小時候非常喜歡的一首歌。

延伸閱讀

• Nessa Carey, 「The Epigenetics Revolution」，Columbia University Press, New York, 2013。

約有 0.5% 的患者，不需要服藥、體內病毒絕少發作，猶似永遠被冷凍著。那些人，被稱為「菁英控制者 (elite controllers) 」

上世紀末發明的抗反轉錄病毒療法 (antiretroviral therapy / ART)，扭轉了人類和愛滋病毒之間的關係^註1、有效地控制了病毒在人體內的肆虐。但科學界驚奇地發現，有些患者不需要吃藥，體內的病毒也幾乎不會爆發，這是怎麼回事呢？

好奇怪啊，「菁英控制者」患者，為什麼不用吃藥？

愛滋病毒將自己基因鑲入宿主細胞的 DNA 中，數年後再大肆複製、產生巨量後代。而約有 0.5% 的患者，不需要服藥、體內的病毒似乎絕少發作，猶似永遠地被冷凍在細胞中。那些天生就能壓制病毒的患者，被稱為「菁英控制者 (elite controllers) 」。

《自然 (Nature) 》期刊近日發了兩篇文章 ^{[1, 2]}，闡述了菁英控制者體內的病毒，很可能是住到染色體的冷門地段，無法從基因被轉錄成病毒蛋白質，變成一段永無功能的病毒基因。

哈佛–麻省理工和波士頓布萊根婦女醫院 (Brigham and Women’s Hospital) 團隊研究了「菁英控制者」和服用藥物的一般患者，她們體內的被感染細胞 DNA 。想了解菁英控制者裡的病毒基因，發生了什麼事？以及「住到」了宿主 DNA 的那些位置？

「菁英控制者」體內的病毒，沒有壞掉啊。那為什麼不發作？

團隊發現，在「菁英控制者」細胞裡，病毒基因的拷貝數較少。換言之，鑲入宿主染色體裡的病毒量較低（如下圖 1a ）。此觀察合乎常理（「菁英控制者」絕少發病），然而，接下來的發現就耐人尋味了。

和一般服藥的患者相比，「菁英控制者」細胞裡的病毒基因們，完整、不帶缺陷的比例反而比較高（如下圖 1c ）！顯示了「菁英控制者」細胞裡的病毒基因，具備複製、被轉錄能力；然而，這群不吃藥的「菁英控制者」鮮少發病，血中的病毒量長年維持在低點。體內的病毒基因雖然完整，但它們彷彿被冷凍了一樣，似乎從來不發病（或鮮少）（如圖 2 ）。為什麼？

「菁英控制者」體內的病毒基因，住到不能被轉錄的沙漠裡了

進一步觀察，「菁英控制者」體內的病毒基因多樣性，發現極低的多樣性。彷彿病毒鑲入宿主 DNA 後，從此不再複製、被轉錄；僅能透過受感染 T 細胞的有絲分裂增加病毒基因，無法透過產生大量子代病毒、感染更多新細胞。因此只能以最原始的狀態保留病毒基因。

而基於上述觀察，團隊假設這些病毒基因，可能鑲入到染色體裡某些不轉錄的區域。檢視病毒基因在「菁英控制者」染色體的位置，團隊證實了她們的假設。病毒的基因集中在不轉錄的區域（作者暱稱：基因沙漠／gene deserts）（如圖3），如：

• DNA 的非蛋白質編碼區域 (non-protein-coding regions ) ^註3。DNA 序列裡，擁有龐大的區域，並不會轉錄成蛋白質。部分人類已知其功能（如：端粒區域的 DNA ），部分仍未知。
• DNA 的著絲點 (centromere)。該區域負責在有絲分裂時，和紡錘絲 (spindle fiber) 連結的位置。此區域的 DNA 和染色體蛋白質緊密包裹，難以被轉錄
• 鋅指蛋白質家族 (zinc-finger protein family) ^註4

微觀上，「菁英控制者」體內的病毒基因也被抑制

而「菁英控制者」裡的病毒基因，除了住到不轉錄的 DNA沙 漠外；在微觀上，也發現到被甲基化、沉默的特徵。如下圖 4，和一般服藥者相比，「菁英控制者」裡的病毒基因，大幅度被甲基化（超過 90% ）的比例更高。

「菁英控制者」體內的病毒住到爛套房，是因，還是果？

最後，團隊討論了「菁英控制者」體內病毒基因的差異，以及她們長期不發病的關係，是因（因為病毒基因住到爛套房，使「菁英控制者」不發病），還是果（其他因素抑制了病毒，而基因住到爛套房現象，是結果）呢？

團隊討論裡，偏向「是原因，同時也是結果」。她們認為「菁英控制者」最初被感染時，部分被感染的細胞，病毒基因可以被轉錄，因此被辨認而清除；而其他被感染的細胞，牠們體內病毒基因被蛋白質緊密包裹、不被活化、轉錄；因為沒有表現出病毒的蛋白質，反倒沒有被認出來，因此沒有被殺害。隨著時間流逝，牠們殘活下來，並帶著病毒基因持續地活下去。

註解

1. 嚴格來說，引發愛滋病的病毒的名稱是人類免疫缺陷病毒 (HIV) ，感染此病毒的人類稱為 HIV 帶原者，而如果此病毒在人體內肆虐，使疾病惡化後才會被稱為愛滋病，又稱後天免疫缺乏症候群 (AIDS) 。因此嚴格來說愛滋病是患者病況惡化後的名稱，而非病毒的稱呼。但在中文的使用者習慣中，似乎會將兩者混用。為符合多數中文讀者的閱讀習慣，本文暫不區分。
2. 愛滋病病發時，CD4 T 細胞會巨幅下降，低於200 Cells / mm³時被認為發病，必須服藥；血中病毒濃度會快速上升。
3. DNA 序列裡，擁有龐大的區域，並不會轉錄成蛋白質，如：端粒等。
4. 為何鑲入鋅指蛋白質家族，為何會降低病毒基因被轉錄的機會？此部分我並沒有讀懂，期許有高手能解讀和分享。

參考文獻

1. Nicolas Chomont (2020) HIV enters deep sleep in people who naturally control the virus. Nature. DOI: 10.1038/d41586-020-02438-7

2. Chenyang Jiang, Xiaodong Lian, Ce Gao, Xiaoming Sun, Kevin B. Einkauf, Joshua M. Chevalier, Samantha M. Y. Chen, Stephane Hua, Ben Rhee, Kaylee Chang, Jane E. Blackmer, Matthew Osborn, Michael J. Peluso, Rebecca Hoh, Ma Somsouk, Jeffrey Milush, Lynn N. Bertagnolli, Sarah E. Sweet, Joseph A. Varriale, Peter D. Burbelo, Tae-Wook Chun, Gregory M. Laird, Erik Serrao, Alan N. Engelman, Mary Carrington, Robert F. Siliciano, Janet M. Siliciano, Steven G. Deeks, Bruce D. Walker, Mathias Lichterfeld & Xu G. Yu -Show (2020) Distinct viral reservoirs in individuals with spontaneous control of HIV-1. Nature. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2651-8