長毛象死於近親繁殖所帶來的害處？

本文與  益福生醫 合作，泛科學企劃執行

昨晚，你又在床上翻來覆去、無法入眠了嗎？這或許是現代社會最普遍的深夜共鳴。儘管換了昂貴的乳膠枕、拉上百分之百遮光的窗簾，甚至在腦海中數了幾百隻羊，大腦的那個「睡眠開關」卻彷彿生鏽般卡住。這種渴望休息卻睡不著的過程，讓失眠成了一場耗損身心的極限馬拉松 。

皮質醇：你體內那位「永不熄滅」的深夜警報器

要理解失眠，我們得先認識身體的一套精密防衛系統：下視丘-垂體-腎上腺軸（HPA axis） 。這套系統原本是演化給我們的禮物，讓我們在面對劍齒虎或突如其來的危險時，能迅速進入「戰鬥或快逃」的備戰狀態。當這套系統啟動，腎上腺就會分泌皮質醇 (壓力荷爾蒙)，這種荷爾蒙能調動能量、提高警覺性，讓我們在危機中保持清醒 。

然而，現代人的「劍齒虎」不再是野獸，而是無止盡的專案進度、電子郵件與職場競爭。對於長期處於高壓或高強度工作環境的人們來說，身體的警報系統可能處於一種「切換不掉」的狀態。

在理想的狀態下，人類的生理時鐘像是一場精確的接力賽。入夜後，身體會進入「修復模式」，此時壓力荷爾蒙「皮質醇」的濃度應該降至最低點，讓「睡眠荷爾蒙」褪黑激素（Melatonin）接棒主導。褪黑激素不僅負責傳遞「天黑了」的訊號，它還能抑制腦中負責維持清醒的食慾素（Orexin）神經元，幫助大腦順利關閉覺醒開關。

然而，當壓力介入時，這場接力賽就會變成跑不完的馬拉松賽。研究指出，長期的高壓環境會導致 HPA 軸過度活化，使得夜間皮質醇異常分泌。這不僅會抑制褪黑激素的分泌，更會讓食慾素在深夜裡持續活化，強迫大腦維持在「高覺醒狀態（Hyperarousal）」。 這種令人崩潰的狀態就是，明明你已經累到不行，但大腦卻像停不下來的發電機！

長期的睡眠不足會導致體內促發炎細胞激素上升，而發炎反應又會進一步活化 HPA 軸，分泌更多皮質醇來試圖消炎，高濃度的皮質醇會進一步干擾深層睡眠與快速動眼期（REM），導致睡眠品質變得低弱又破碎，最終形成「壓力－發炎－失眠」的惡行循環。也就是說，你不是在跟睡眠上的意志力作對，而是在跟失控的生理長期鬥爭。

從腸道重啟好眠開關：PS150 菌株如何調校你的生理時鐘

面對這種煞車失靈的失眠困局，科學家們將目光投向了人體內另一個繁榮的生態系：腸道。腸道與大腦之間存在著一條雙向通訊的高速公路，這就是「菌-腸-腦軸 (Microbiome-Gut-Brain Axis, MGBA)」，而某些特殊菌株不僅能幫助消化、排便，更能透過神經與內分泌途徑與大腦對話，直接參與調節我們的壓力調節與睡眠節律。這種菌株被科學家稱為「精神益生菌」（Psychobiotics）。

在眾多研究菌株中，發酵乳桿菌 Limosilactobacillus fermentum PS150 的表現格外引人注目。PS150菌株源於亞洲益生菌權威「蔡英傑教授」團隊的專業研發，累積多年功能性菌株研發經驗的科學成果。針對臨床常見的「初夜效應」（First Night Effect, FNE），也就是現代人因出差、換床或環境改變導致的入睡困難，俗稱認床。科學家在進行實驗時發現，補充 PS150 菌株能顯著恢復非快速動眼期（NREM）的睡眠長度，且入睡更快，起床後也更容易清醒。更重要的是，不同於常見的藥物助眠手段（如抗組織胺藥物 DIPH）容易造成快速動眼期（REM）剝奪或導致睡眠破碎化，PS150 菌株展現出一種更為「溫和且自然」的調節力，它能有效縮短入睡所需的時間，並恢復睡眠中代表深層修復的「Delta 波」能量。

科學家發現，即便將 PS150 菌株經過特殊的熱處理（Heat-treated），轉化為不具活性但保有關鍵成分的「後生元」（Postbiotics），其生物活性依然能與活菌媲美 。HT-PS150 技術解決了益生菌在儲存與攝取過程中容易失去活性的痛點，讓這些腸道通訊員能更穩定地發揮作用 。

在臨床實驗中，科學家觀察到一個耐人尋味的現象：當詢問受試者的主觀感受時，往往會遇到強大的「安慰劑效應」，無論是服用 HT-PS150 還是安慰劑的人，主觀上大多表示睡眠變好了。這種「體感上的進步」有時會掩蓋真相，讓人分不清是心理作用還是真實效益。

然而，客觀的生理數據（Biomarkers）卻揭開了關鍵的差異。在排除主觀偏誤後，實驗數據顯示 HT-PS150 組有更高比例的人（84.6%）出現了夜間褪黑激素分泌增加，且壓力荷爾蒙（皮質醇）顯著下降，這證明了菌株確實啟動了體內的睡眠調控系統，而不僅僅是心理安慰。

最值得關注的是，對於那些失眠指數較高（ISI ≧ 8）的族群，這種「生理修復」與「主觀體感」終於達成了一致。這群人在補充 HT-PS150 後，不僅生理標記改善，連原本嚴重困擾的主觀睡眠效率、持續時間，以及焦慮感也出現了顯著的進步。

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重新定義深層睡眠：構建全方位的深夜修復計畫

睡眠從來就不只是單純的休息，而是一場生理功能的全面重整。想要重獲高品質的睡眠，關鍵在於為自己建立一個全方位的修復生態系。

這套系統的基石，始於良好的生活習慣。從減少睡前數位螢幕的干擾、優化室內環境，到作息調整。當我們透過規律作息來穩定神經系統，並輔以現代科學對於 PS150 菌株的調節力發現，身體便能更順暢地啟動睡眠開關，回歸自然的運作節律。

與其將失眠視為意志力的抗爭，不如將其看作是生理機能與腸道微生態的深度溝通。透過生活作息的調整與科學實證的支持，每個人都能擁有掌控睡眠的主動權。現在就從優化生活型態開始，為自己按下那個久違的、如嬰兒般香甜的關機鍵吧。

本文由 肺纖維化(菜瓜布肺)社團衛教 合作，泛科學撰文

在現代醫學的警示清單裡，乳癌、大腸癌這些疾病大家都不陌生；但有一個「隱蔽且致命」的威脅卻常被忽視，那就是「肺纖維化」。其中最常見的類型「特發性肺纖維化」（IPF），其預後往往不太樂觀，確診後的五年存活率甚至比許多常見的癌症還低。

首先，我們得先破解一個迷思：肺纖維化並不是單一疾病，而是許多種間質性肺病的共同表現。當我們聽到「肺纖維化」，腦中常浮現「菜瓜布肺」的形象，患者的肺部外觀充滿一個個空洞與疤痕，像極了乾燥的絲瓜。這精準描繪了肺部組織逐漸硬化、失去彈性的過程。

更重要的是，IPF 這類肺纖維化的威脅在於「不可逆」的特性，一旦形成就很難逆轉。這跟部分 COVID-19 康復者身上、仍有機會復原的肺纖維化，是兩種完全不同的概念。

肺部為何會變成「菜瓜布」？

為什麼好端端的肺會變成菜瓜布？這其實是一場身體修復機制失控的結果。

「纖維化」的組織，就是肺部間質組織（interstitium）的疤痕化。間質是圍繞在肺泡周圍，包含血管與支持肺部結構的結締組織。在正常情況下，肺部損傷後會啟動修復機制，並再生健康組織。但在肺纖維化的患者體內，這套修復機制卻「當機」了。

身體會不斷地發出訊號，導致負責修復工作的「纖維母細胞」（fibroblasts）被過度活化，進而失控地沉積膠原蛋白疤痕組織，最終在肺部形成永久性的纖維化。

科學家發現，這個過程之所以棘手，在於它是一個「惡性循環」，肺部同時存在著「發炎反應」與「纖維化」這兩條路徑 ，它們相互加乘，演變成難以阻斷的強大破壞力。

雖然特發性肺纖維化 (IPF) 的具體成因不明 ，但已知某些特定族群的風險更高。例如抽菸，特定年齡與性別(50歲以上男性)、長期暴露於粉塵環境的工作者(農業、畜牧業、採礦業…)、胃食道逆流者。此外，患有自體免疫疾病（如類風濕性關節炎、乾燥症、硬皮症、皮肌炎/多發性肌炎，）的患者，他們併發肺纖維化的機率遠高於一般人，必須特別警覺。

打斷惡性循環的挑戰，為何只對抗「纖維化」還不夠？

面對這個不可逆的疾病，醫學界長年束手無策，直到 2014 年才迎來一道曙光。美國 FDA 批准了兩種機制不同的新藥：Nintedanib 和 Pirfenidone。這兩種藥物的出現是治療史上的分水嶺，首度被證實能夠「延緩」IPF 患者肺功能的惡化速度。

然而，這場戰役尚未結束。現有的治療雖然帶來了希望，卻也凸顯了「未被滿足的醫療需求」。從機制上來看，這些藥物主要抑制的是「纖維化路徑」。

這讓科學界開始思考這個未被滿足的棘手問題：既然疾病的本質是「發炎」與「纖維化」的雙重打擊，那麼，我們是否能找到「同時抑制」這兩條路徑的全新策略，從而更有效地打斷這個惡性循環？

找到同時調控「發炎」與「纖維化」的新靶點

為了解決難題，科學家將目光鎖定在一個細胞內的酵素：磷酸二酯酶 4B（PDE4B）。

為什麼鎖定它？讓我們看看它的「雙重作用」機制：

1. 關鍵位置： PDE4B 同時存在於免疫細胞（與發炎有關）與纖維母細胞（與纖維化有關）當中。
2. 作用機制： PDE4B 的主要工作是降解細胞內一種叫 cAMP（環磷酸腺苷） 的訊號分子。cAMP 可以被視為細胞內的「穩定信號」。
3. 雙重抑制： 當我們使用藥物抑制了 PDE4B 的活性，細胞內的 cAMP 就不會被分解，濃度會隨之升高。高濃度的 cAMP 能穩定免疫細胞和纖維母細胞，同時產生抗發炎與抗纖維化的雙重效應。

簡單來說，鎖定並抑制 PDE4B，就像是同時抑制了免疫風暴與纖維化的工程，有望從雙從抑制打擊這個惡性循環。

全球臨床試驗帶來的新希望

近十年來，全球在肺纖維化領域投入了大量的臨床試驗，我們相信，在科學家逐步破解肺纖維化惡性循環的複雜難題後，期盼未來能為無數患者爭取到更安全、健康的生活與未來。

最後，我們必須再次提醒，特發性肺纖維化（IPF）與漸進性肺纖維化（PPF）是極具破壞性、且不可逆的疾病。面對這個比癌症更致命的對手，雖然現有的治療手段能延緩惡化，但無法逆轉已經形成的肺部疤痕組織，因此「早期診斷、早期治療」仍是對抗肺纖維化最重要的黃金時刻。

猝睡症

在研究路上，丘奇認識了哈佛分子生物學者吳昭婷（Chao-ting Wu）博士。吳十分欣賞他不受拘束的工作態度與創意，也支持他瘋狂的想法，兩人墜入愛河，在一九九○年結婚。他們在數年後生了個女兒，女兒的睡眠模式和父親同樣不尋常。吳提議父女都去做檢查，結果丘奇和女兒都被診斷出猝睡症（narcolepsy）。丘奇意識到自己若接受標準治療就會失去清醒夢狀態，於是他決定接受嗜睡症狀，繼續照常生活。他不再開車，但也學了一些保持清醒的方法，例如站立或在雙腳之間轉移重心。

儘管與眾不同，丘奇仍在家人幫助下活出精采的人生，他深受家人啟發，開始大力支持其他人的想法。到了二○○○年代初期，他門下已有背景各異的學生，發表論文數也多達數百，其中許多篇奠定了現今合成生物學的基礎。二○○四年一篇論文提出平價 DNA 合成方法，並示範了將一條條 DNA 印在微型晶片上的技巧。二○○九年一篇重大的研究論文中，丘奇提出能同時分析數百萬份基因體序列的新科技。那之後，丘奇想到了加速基因建造與拼組過程的方法：他想將生物演化應用在實驗室裡。還記得先前介紹的青蒿素嗎？在研究青蒿素合成方法的過程中，研究團隊費了約二千五百萬美元與約一百五十人一年份的辛勞——而當時的任務僅是稍微調整數十段基因，和合成一整隻生物相比差得太遠了。丘奇認為不必從零編寫一份完美的 DNA 密碼，而是能讓機器從設計草圖開始自動發展出多種變化，之後再挑選出最成功的幾個版本。

合成生物學

他和實驗室一小群人還真製造出這麼一臺機器，它是機械手臂、燒瓶、管線與偵測器組成的四不像，全都由電腦操作。他們的第一場實驗是稍微改變一株大腸桿菌，讓它生產更多茄紅素（lycopene）——讓番茄呈紅色的類胡蘿蔔素。機器做出了一百五十億個新菌株，每一株的遺傳密碼都經過調整，有些菌株能生產比原菌株多達四倍的茄紅素。丘奇將這種方法稱為「多路自動化基因體工程」（multiplex automated genome engineering，MAGE），這可以算是生物演化，只不過是加強版演化。他還想到幾種實際應用方法，例如創造各不相同的人類細胞株做研究使用——有了這種方法，科學家就能瞭解突變造成疾病的機制等等，有機會大幅改變我們醫學與醫療發展。我們或許可以設計出對病毒有抗性的幹細胞，將它們用於細胞療法，或者也可以設計並培養對疾病有抗性的新器官。我們理論上還能調整基因體之後用體外受精技術讓受精卵在母體子宮著床，最後生下對病毒有抵抗力的嬰兒。

但是說到底，丘奇最重大的貢獻可能是在二○一二年發現輕易改變 DNA 序列、修改基因功能的方法，進而奠定 CRISPR 技術的基礎。CRISPR 是基因編輯的科技基石，全稱為「常間回文重複序列叢集」（clustered regularly interspaced short palindromic repeats，CRISPR），這是基因體當中特定一種重複的 DNA 序列，序列無論是正讀或反讀都一樣。廣泛而言，這是一種有廣泛用途的技術，可用以改正基因缺陷，還可用以創造生命力較頑強的植物或消滅病原體。

丘奇和從前的博士後學生——哈佛博德研究所（Broad Institute）的張鋒（Feng Zhang）——合力在《科學》期刊發表數篇論文，提出了用 CRISPR 技術引導細菌酶 Cas9 精準剪切人類細胞 DNA 的方法。他們以微生物學者伊紐曼．夏彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）與生物化學學者珍妮佛．道納（Jennifer Doudna）早先的發現為基礎；夏彭蒂耶、道納兩人當時分別在瑞典優密歐微生物研究中心（Umeå Centre for Microbial Research）與加州大學柏克萊分校做研究，她們發明了用 CRISPR 關聯蛋白質（CRISPR associated proteins）這種酶有效剪貼 DNA 的方法。她們的 CRISPR 系統在二○一○年代引起了一波淘金狂潮，致使兩人在二○二○年獲得諾貝爾化學獎，成為有史以來第一個贏得諾貝爾科學獎項的全女性團隊。丘奇雖也有貢獻卻未得獎，但他不以為忤，反而對記者表示「我覺得這個選擇非常棒……那是關鍵的新發現」，並接著誇讚夏彭蒂耶與道納優秀的工作成果。

過去二十年來，丘奇平均每年合作成立一家新公司，主要是為了幫助自己門下最有潛力的博士後研究員離開實驗室、正式出社會。他另外申請了六十份專利、輔導了新一代基因工程師，協助新世代研究者塑造明日世界。到了二○○○年代中期，他萌生了重新發明塑膠杯的想法，只不過這次不用石化材料。簡單而言，丘奇團隊將微生物的遺傳訊息再程序化，讓微生物吃下糖之後生產聚羥基丁酸酯（polyhydroxybutyrate），這種強韌且可生物分解的材料能用以短時間容納液體，對攤販而言再適合不過。團隊在二○○九年甘迺迪表演藝術中心（Kennedy Center）一場演出的中場休息時間首次推出新產品，杯子上貼著得意洋洋的宣言：「百分之百植物製成的塑膠。」

丘奇另外和一小支科學家團隊提出了腦科學計畫（BRAIN Initiative），結合國家科學基金會、國防高等研究計畫署等公私部門的力量，試圖解析大腦的運作原理。他在二○○五年推出個人基因體計畫（Personal Genome Project），用以交流基因體、健康與遺傳特徵等公眾數據。為了推動計畫，丘奇與科學界許多著名人物公開了自己的基因體數據，希望能促使人們自由分享數據，以便讓科學家研究人類的基因與遺傳特徵，並且開啟關於個人遺傳密碼透明度與隱私的討論。公開自身基因體數據的人包括受過太空人訓練的投資者與慈善家艾絲特．戴森（Esther Dyson）、哈佛醫學院的科技主任約翰．哈拉姆卡（John Halamka）、客製化醫療保健公司賽歐納（Sciona）的創辦人羅莎琳．吉爾（Rosalynn Gill）、知名心理學者與作家史迪芬．平克（Steven Pinker），而丘奇本人當然也參與其中。十組基因體並不算太多，而數據本身雖然沒有署名，這十位著名人物的身分還是對大眾公開了，所以不可能完全保證他們的隱私。他們願意提供資料，完全是多虧了丘奇的請託。

復活

讀到此處，你想必看得出丘奇是聰慧且願意挑戰自己與他人的思想家、啟發人心的導師，也許還有一口氣接下太多計畫的毛病。換言之，他就是那種會去研究如何讓絕種動物復活的研究者——而他特別想復活的動物，正是四千年前在更新世（Pleistocene）絕跡的長毛象。

四千年以前，長毛象已經在地球極北存活數千年。你可以將牠們想像為大象的近親，只不過身上長著粗糙的毛髮與多層脂肪以便抵抗冰河時期的嚴寒，還有可用以覓食的長象牙。（過了很久很久以後，創作者從牠們身上得到靈感，創造了《星際大戰》〔Star Wars〕中的虛構生物「班薩」〔bantha〕。）我們不清楚長毛象滅絕的確切原因，不過研究者認為是人類狩獵與氣溫變化減少了長毛象族群數目與食物來源。

長毛象算是「關鍵物種」（keystone species），生態系統裡其他物種在許多方面都仰賴牠們的存在，才得以穩定生存。長毛象成群行動、找尋可食用的枯草時會將樹木撞倒，也會將雪層壓實，保持永凍土層的穩定。一旦長毛象與其他大型草食動物不再吃枯草也不再將雪地壓實，生態系統就發生了變化：表面的雪層融得快了些，以致永凍土遭受陽光直射，開始以驚人的速率融化並將溫室氣體釋放到大氣中，造就了惡性循環。氣溫升高導致冰雪加速消融，釋放出更多溫室氣體，使得氣溫繼續提升，就這麼不斷循環下去。若能使長毛象起死回生，野放到加拿大與俄羅斯，那或許有機會修復失衡的生態系統，而且——老實說吧——如果能用這種方式抵抗氣候變遷造成的生存危機，那不是超級新奇、超級酷嗎？

丘奇花了不少心思考慮去滅絕（de-extinction）的執行方法，不過第一個做這種嘗試的人並不是他。全世界第一隻哺乳類複製動物——桃莉羊（Dolly the sheep）——誕生於一九九六年，牠之所以能被複製出來是多虧了一種稱為「核轉置」（nuclear transfer）的技術，而這種技術開啟了讓滅絕生物起死回生的大門。核轉置的主旨在於將一顆完整細胞的細胞核小心翼翼地抽取出來，置入同物種或近親物種的卵子，餘下步驟則近似製作試管嬰兒的方法：雜交卵子置入動物子宮後著床，若一切順利，孕母將會在孕期結束時產下健康的雜交動物。在二○○○年，世上最後一頭庇里牛斯山羊（一種野生的山羊）死了，不過人們用液態氮將那最後一頭山羊的細胞保存下來，後來到了二○○三年，研究者成功用核轉置方法複製出一頭小羊——可惜牠出生後只活了短短幾分鐘。核轉置技術雖能用以複製動物，但也有其限制，只有保有完整且具功能性之基因體的動物才有機會被複製出來——舉例而言，研究者必須要有冷凍保存得異常完好的動物屍體，而北極圈內恰巧有好幾隻保存完好的長毛象屍體。然而即使在屍體存在且保存完好的情況下，讓滅絕物種起死回生的研究也不一定能成功，複製出來的動物也許無法存活。這種動物早已在數千年前絕跡，牠的基因體想必無法適應今日的地球環境。

因此，丘奇想到了另一種解決辦法：他想反其道而行，以近親物種完整、健康的細胞為起點，再加入滅絕物種留存下來的基因片段，一步步倒推回去。我們以旅鴿（passenger pigeon）為例，這種鴿子一度遍布全美，數以百萬計的鴿群從天上飛過時，甚至能遮蔽白晝陽光，但牠們卻在一九一四年絕跡了。我們能使用目前仍存活的近親物種——野鴿（rock pigeon）——的幹細胞，讓旅鴿重回地球。我們可以將旅鴿的部分基因置入野鴿幹細胞，接著轉形（transform）到精子細胞，再注入卵子細胞後發育成受精卵，最後生出帶有旅鴿特徵的野鴿。

這類想法深深吸引了創辦《全球概覽》（Whole Earth Catalog）期刊與尖端線上服務「The WELL」的科技界傳說級人物史都華．布蘭特（Stewart Brand），以及生技業經理（也是布蘭特之妻）萊恩．菲蘭（Ryan Phelan）。布蘭特、菲蘭與丘奇聯手推出了去滅絕關鍵物種的新計畫，其中包括旅鴿與長毛象——確切而言，是有點長毛的長毛象，畢竟他們製作出的不會是真正的長毛象，而是和長毛象現存親緣關係最近的物種——亞洲象——幹細胞基因剪接（splicing）後誕生的生物。

——本文摘自《未來的造物者》，2023 年 11 月，臉譜出版，未經同意請勿轉載。